S Fabryho nemocí se každý lékař může setkat několikrát za život

Fabryho nemoc je vzácné geneticky vázané onemocnění, které patří mezi lysosomální střádavé choroby. Jeho podkladem je defekt v genu pro α‑galaktosidázu A – následkem toho se pak v lysosomech hromadí substráty tohoto enzymu, především globotriaosylceramid. To vede k progredujícímu multiorgánovému poškození. Toto onemocnění sice není vyléčitelné, v poslední době je ale poměrně výrazně terapeuticky ovlivnitelné enzymatickou substituční léčbou a do budoucna i dalšími terapeutickými postupy, např. tzv. chaperony a substrát‑redukční léčbou. Je tedy mimořádně důležité tyto pacienty včas identifikovat a dispenzarizovat. V rozhovoru pro Medical Tribune o tom hovoří prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN. Na tomto pracovišti je jediné české centrum specializované na péči o tyto nemocné.

Gen pro α‑galaktosidázu A je vázán na chromosom X, jako třeba u hemofilie, jak to, že v tomto případě jsou i ženy nemocné, a ne jen přenašečky?

Onemocnění mívá skutečně těžší průběh u mužů než u žen, které jsou de facto heterozygotní. Avšak ani ony nejsou ušetřeny, neboť vzhledem k fenoménu lyonizace je v části ženských buněk deaktivován zdravý gen a v buňkách pak dochází ke střádání. Orgánové projevy se mohou podle množství postižených buněk blížit těm, které vídáme u mužů. Jinak ale platí, že v důsledku dědičnosti vázané na chromosom X jsou všechny dcery postiženého mužského probanda nemocné (dříve označované za přenašečky) a všichni synové zdraví. V případě postižení ženy je poloviční pravděpodobnost přenosu onemocnění na další generaci bez ohledu na pohlaví.

Co nejčastěji upozorní na Fabryho nemoc?

Tato choroba se může skrývat za mnohými poměrně málo specifickými projevy. Častým prvním signálem jsou změny na kůži, tzv. angiokeratomy. To jsou drobná papulózní červená až fialová ložiska, která nacházíme nejčastěji v oblasti od pupku po stehna, mohou se však objevit i na kůži paží, na rtech či sliznicích. Ty samy o sobě pacienta neohrožují, až na výjimky jde spíše o kosmetický problém. V mladším věku se mohou objevit febrilní krize a úporné neuropatické bolesti – pacienti je popisují jako pálení rukou a nohou. Relativně časté jsou gastrointestinální potíže, především průjmy. Pozornost může vzbudit hypohydróza – tito pacienti se nedostatečně potí, případně se nepotí vůbec, což umocňuje sklon k přehřátí a zhoršuje bolestivé projevy onemocnění. Kardiální a cerebrovaskulární důsledky střádání substrátu, které už pro pacienta mohou být fatální, nastupují relativně později, až kolem třetí dekády. U velké části pacientů se mezi třicátým a padesátým rokem věku postupně rozvíjí postižení ledvin, to začíná zpravidla mikroalbuminurií. Řada nemocných mužů však nakonec dospěje do fáze renální nedostatečnosti vyžadující náhradu funkce ledvin. U žen renální funkce obvykle zůstávají zachovány.

Pro jiné střádavé choroby je charakteristický různě závažný mentální deficit. Je v tomto směru Fabryho nemoc výjimkou?

Zde kognitivní schopnosti zůstávají zachovány, pokud tedy nejsou sníženy v důsledku iktu. Jinak se ale u mladých pacientů setkáváme s tím, že ve škole nepropívají, není to ale kvůli poruše intelektu, ale vinou všech dalších potíží, kvůli kterým se nemohou soustředit nebo přímo zameškávají výuku. Bolest a další projevy choroby však mohou vést ke sklonu k depresi a dalším psychosociálním důsledkům.

Jak probíhá definitivní stanovení této diagnózy?

Podezření na diagnózu lze vyslovit i na základě klinického vyšetření. Nemocní s anamnézou bolestí v akrech, s projevy renálního postižení, s nálezem angiokreatomat a průkazem hypertrofie myokardu by měli být vždy laboratorně vyšetřeni k vyloučení choroby. Je však nutno poznamenat, že existují i jedinci s tzv. pozdními variantami choroby, mezi něž patří i tzv. kardiální varianta, kdy nemocný přichází pouze s obrazem hypertrofie myokardu.

Hypertrofie myokardu se projevuje zpravidla zbytněním všech stěn, které mnohdy neodlišitelně připomíná hypertrofickou kardiomyopatii. K diagnóze obvykle stačí ECHO, přesnější je magnetická rezonance s podáním kontrastní látky s gadoliniem – tak se dají zobrazit jizvy v typické lokalizaci. Ostatně leccos napoví už EKG, na kterém vidíme například vysokou voltáž QRS komplexu. Tato choroba se velmi často projevuje arytmiemi – především fibrilací síní.

Z laboratorních metod stojí v první linii stanovení aktivity α‑galaktosidázy – to může selhávat u žen, u kterých mohou být hodnoty jen mírně sníženy. K diagnóze může přispívat i stanovení globotriaosylceramidu v moči. Dnes se však uchylujeme zpravidla přímo ke genetickému průkazu mutace v genu pro α‑galaktosidázu. Takové vyšetření má význam vždy, i když u nemocného již ke komplikacím došlo, neboť jde o onemocnění familiární, a týká se tedy potenciálně i dalších rodinných příslušníků.

U Fabryho nemoci se obvykle uvádí prevalence 1 : 40 000. Odpovídá tomuto číslu vaše zkušenost?

Prevalence pro klasickou mutaci se podle mého názoru opravdu pohybuje někde mezi 1 : 30 000 až 1 : 40 000, to ale je jen vrcholek ledovce. Poslední výzkumy založené na novorozeneckém screeningu ukázaly, že nemoc je až násobně častější, než se předpokládalo. Výskyt se blíží jednomu postiženému na 2 500 mužů (na Tchaj‑wanu dokonce 1 : 1 200) – tyto screeningové studie nalezly takové mutace genu, které se projevují jako choroba neúplně vyjádřená a s pozdním nástupem, ve většině případů spojená jen s onemocněním myokardu.

Neměl by u Fabryho nemoci smysl novorozenecký screening, podobně jako u jiných dědičných metabolických poruch?

Zvláště u chlapců by to možné bylo relativně snadno, šla by k tomu použít kapka suché krve, která se stejně novorozencům odebírá. U dívek by to bylo složitější. Problém je ale odlišit, u koho skutečně má pozitivní nález zásadní význam – to zatím zcela spolehlivě nedokážeme, a tak bychom mnoho rodin zbytečně zatěžovali a stigmatizovali. Jsou však země, kde rozsáhlý novorozenecký screening probíhá. Jeho význam je ale stále předmětem sporů.

A co screening u některých populací pacientů, kde se již určité riziko projevilo?

Určitě ano, ale je obtížné takovou populaci vymezit. U pacientů na dialýze četnost není vysoká – touto otázkou se zabýval tým prof. Vladimíra Tesaře a nalezl pouze pět jedinců s Fabryho nemocí v kohortě 3 370 nemocných. Screeningové studie z našeho pracoviště se zaměřila na nemocné s kardiomyopatií, v tomto případě měli Fabryho nemoc čtyři pacienti ze sta. Studie SIFAP byla zacílena na vyhledávání Fabryho nemoci mezi pacienty ve věku od 18 do 65 let po cévní mozkové příhodě. Definitivní diagnóza Fabryho nemoci byla stanovena u půl procenta, u dalšího necelého půl procenta byla tato diagnóza pravděpodobná.

Pokud se ale podaří správnou diagnózu stanovit, jak velký význam to pro pacienta může mít? Jaké jsou současné terapeutické možnosti u této choroby?

U nemocných je využíváno všech dostupných léčebných prostředků k omezení klinických projevů choroby. Bolesti jsou tlumeny analgetiky, osvědčil se i gabapentin. Renální poškození se snažíme omezit inhibitory ACE nebo sartany, jistá role je připisována i antagonistům aldosteronu – spironolaktonu či eplerenonu. U nemocných je indikována antiagregační terapie jako prevence rekurence mozkových příhod nebo antikoagulační léčba jako prevence systémových embolizací při fibrilaci síní. Pacienti, kteří to vyžadují, mají implantován trvalý kardiostimulátor nebo defibrilátor. V České republice je od roku 2006 pro vážně postižené nebo vysoce rizikové jedince k dispozici enzymatická substituční rekombinantní léčba. Ta se podává jednou za čtrnáct dní v krátké infuzi. Dokáže pacientům ulevit od celé řady symptomů, zpomaluje progresi renálního postižení a vidíme i efekt na regresi hypertrofie levé komory. I tady je znát zřetelný posun pozornosti k časnějším fázím nemoci – tam, kde je jizva, respektive těžká myokardiální fibróza, už mnoho nezmůžeme. V současné době takto léčíme 45 nemocných, což nás v evropském srovnání dostává do pozice, za kterou se nemusíme stydět. Fabryho choroba pacientům život zkracuje – není‑li léčena, průměrný věk dožití postižených mužů dosahuje jen lehce přes padesát let. Data z registrů naznačují, že pacienti léčení substituční terapií přežívají déle. V poměrně pokročilé fázi vývoje jsou už i další léky. Co je ale podle mě důležité, výzkum Fabryho choroby má neuvěřitelný dopad do chápání všech lysosomálních chorob.

Co by pomohlo k tomu, aby se k této léčbě dostalo co nejvíce pacientů?

Abychom mohli pacienta léčit, musíme o něm nejprve vědět. U Fabryho choroby by pomohlo totéž, co obecně u každé vzácné nemoci – aby na ni kolegové mysleli. Je sice vzácná, ale ne natolik, aby se s ní každý lékař nemohl ve své praxi párkrát za život setkat. Pokud není nemocný diagnostikován na základě rodinné anamnézy, pak se průměrný věk stanovení diagnózy blíží ke třiceti rokům věku. To bohužel už pro mnohé bývá doba počínajících vážných orgánových komplikací, kterým by včasná infuzní terapie mohla zabránit.

Jaký máte názor na profylaktickou substituční léčbu u nemocných, u nichž se ví o genetickém postižení, ale jsou zatím bez potíží nebo jen mírně symptomatičtí?

To je předmětem debaty. U nemocných s klasickou mutací tato nejistota nebývá, tam je situace jasná mnohdy už od dětství. Jinde můžeme být na pochybách, určitě tato terapie není indikována u všech. I pro pacienta představuje zátěž a nepopírám, že svou roli hrají i ekonomické aspekty – jde o velmi nákladné léky.

Je u Fabryho nemoci kontraindikována transplantace ledvin?

Není a dokonce u těchto nemocných má lepší výsledky než u transplantovaných diabetiků. Je zajímavé, že po transplantaci nedochází ke střádání substrátu v nové ledvině.

Platí stejný jev i pro transplantaci srdce?

Na to je velmi těžké odpovědět, v celosvětovém kontextu proběhlo jen několik transplantací srdce z této indikace.

Zdroj: Medical Tribune