Vzácná dědičná KVO dospělých

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) řadíme mezi civilizační choroby s multifaktoriální etiologií. Nový náhled do genetické podstaty kardiovaskulárních onemocnění však postupně odhaluje existenci jasně definovaných klinických jednotek, na jejichž vzniku se podílí mendelovská dědičnost.

Mezi dědičná vzácná kardiovaskulární onemocnění (dále KVO) dospělých patří především familiární formy kardiomyopatií, vzácné arytmické syndromy a dědičné formy onemocnění velkých arterií, tedy arteriopatií.

Familiární kardiomyopatie

Dědičné formy kardiomyopatií jsou definovány jako patologické změny srdečního svalu, jejichž příčinou není ischemická choroba srdeční, arteriální hypertenze, chlopenní vada nebo vrozená vývojová vada. Jsou klasifikovány dle morfologického a funkčního fenotypu na hypertrofickou kardiomyopatii (HKMP), dilatační kardiomyopatii (DKMP), restriktivní kardiomyopatii (RKMP), arytmogenní kardiomyopatii pravé komory (ARVD) a levokomorovou non‑kompaktní kardiomyopatii (LVNC).

HKMP je charakterizována přítomností hypertrofie levé komory srdeční. Ačkoli svou prevalencí 1 : 500 mezi vzácná onemocnění nepatří, přesto může být jediným klinickým projevem vzácných, zejména střádavých onemocnění.

DKMP se projevuje naopak ztenčením srdečního svalu a kulovitou remodelací zejména levé komory spojenou s její významně omezenou systolickou funkcí.

Pro RKMP je charakteristická významná porucha relaxace srdečního svalu. Systolická funkce levé komory a tloušťka jejích stěn jsou přitom normální, dochází k zvětšení síní a s tím spojené fibrilaci síní komplikované tromboembolickými příhodami.

ARVD je charakterizována progresivní fibrózně‑tukovou degenerací a dilatací převážně pravé komory, specifickým obrazem na EKG a rizikem vzniku maligních arytmií.

Pro LVNC je typické lokalizované ztluštění stěny levé komory srdeční s tenkou kompaktní vrstvou epikardiálně a tlustou vrstvou spongiózního myokardu na endokardiální straně.

Vzácné arytmogenní syndromy

Mezi vzácné dědičné arytmogenní syndromy se řadí především syndrom dlouhého intervalu QT (LQTS – long‑QT syndrome), který je charakterizován prodloužením intervalu QTc na EKG a rizikem vzniku život ohrožujících komorových arytmií. Dosud bylo dle EKG morfologie a genetického defektu popsáno třináct typů syndromu (LQT 1–13). Dalším zástupcem arytmogenních syndromů je katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (CPVT). Jedná se o specifickou formu většinou bidirekcionální komorové tachykardie, která se objevuje při fyzickém či psychickém stresu. Dalšími vzácnými zástupci arytmogenních syndromů jsou např. syndrom Brugadových, syndrom krátkého QT intervalu, idiopatická fibrilace komor či progresivní srdeční porucha s rozvojem netypické blokády AV uzlu.

Dědičné formy onemocnění velkých arterií

U tzv. arteriopatií se jedná o onemocnění pojiva, jejichž nejznámějšími zástupci jsou Marfanův syndrom a Loeysův‑Dietzův syndrom. Z kardiologického hlediska je významná tvorba aneurysmat velkých arterií a jejich časná disekce. U postižených se dále projevují významné poruchy skeletu (skolióza, deformity hrudníku, arachnodaktylie, kraniosynostóza), onemocnění očí (myopie, ectopia lentis), rozštěpové vady, poruchy funkce zažívacího systému s tvorbou hernií, spontánní pneumothorax aj. U syndromu familiárního aneurysmatu a disekce thorakální aorty (fTAAD) se arteriální aneurysmata tvoří bez dalších průvodních orgánových postižení či dysmorfologických znaků. V poslední době se k onemocněním pojiva řadí také bikuspidální aortální chlopeň či familiární formy prolapsu mitrální chlopně a dalších několik desítek vzácných entit se společným jmenovatelem dilatace a disekce velkých arterií.

Zmíněná vzácná dědičná KVO se mohou projevit srdečním selháním či náhlou srdeční smrtí z důvodu významných poruch srdečního rytmu nebo disekce aorty v mladém věku, představují tak závažný zdravotní problém u postižených i jejich rodin.

Vzácná dědičná KVO se nejčastěji dědí autosomálně dominantně, což znamená, že je vysoká, padesátiprocentní pravděpodobnost zdědění genetické vlohy nezávisle na pohlaví. V rámci vzácných dědičných KVO dospělého věku se ale často setkáváme s tzv. variabilní penetrancí (ne u všech nosičů mutace se onemocnění projeví) a variabilní expresivitou (u nosičů stejné mutace se onemocnění projeví s různou intenzitou nebo jiným orgánovým postižením). Tyto vlastnosti představují významné úskalí v posuzování dědičnosti onemocnění, neboť onemocnění často „přeskočí“ generaci(e).

Molekulárněgenetická diagnostika dědičných KVO

Ke komplexní péči o pacienty se vzácnými dědičnými KVO neodlučitelně patří péče kardiogenetická. Ta zajistí přesnou charakteristiku onemocnění u pacienta (fenotypizaci) a pro příbuzné v riziku kaskádový rodinný screening spolu s klinicko‑genetickým poradenstvím. Na základě nových metod molekulární diagnostiky, zejména sekvenování nové generace (NGS), je možné v indikovaných případech provést molekulárněgenetickou diagnostiku (genotypizaci). Hovoří se o tzv. „genetické stratifikaci“, která onemocnění rozčlení do skupin dle jejich molekulárněgenetického mechanismu a vede k lepšímu odhadu rizika onemocnění u příbuzných či v mnoha případech k individualizaci terapie postižených a nosičů genetické vlohy.

Genetická stratifikace je v případě ženského pohlaví jedinou možnou diagnostickou metodou pro Fabryho nemoc, která se, podobně jako další střádavá onemocnění typu Gaucherova nemoc, Pompeho nemoc nebo transthyretinová amyloidóza (TTR amyloidóza), může projevit jako HKMP. Pro zmíněná onemocnění je dnes k dispozici individualizovaná terapie v podobě enzymové substituční terapie.

U familiárních forem dilatační kardiomyopatie se genetická stratifikace uplatňuje hlavně v případě specifických genových defektů v genu pro Lamin A/C, kde se pro významné riziko maligních arytmií i u asymptomatických nosičů mutace doporučuje primárněpreventivní implantace defibrilátorů.

Molekulárněgenetická diagnostika významně přispívá k odhadu rizika náhlé srdeční smrti v případě syndromu LQT. V případě arytmických syndromů a náhlé srdeční smrti bez průkazu strukturálního onemocnění srdce post mortem je nutné zdůraznit i mezinárodní doporučení tzv. molekulární pitvy, kdy je třeba zajistit materiál ze zemřelého, který je vhodný k molekulárněgenetické diagnostice.

U dědičných arteriopatií prokázaly molekulárněgenetické studie v mnoha rodinách souvislost s komplexním metabolismem transformujícího růstového faktoru beta (TGFβ) ve stěně arterií. Antihypertenzivum losartan do tohoto procesu zasahuje a jeho pozitivní efekt na pozastavení progrese dilatace aorty u MFS byl skutečně v prospektivní randomizované studii prokázán. U pacientů s arteriopatiemi je často nutná kardiochirurgická terapie výdutí aorty. Tu zajišťuje Kardiocentrum IKEM a prosazuje se zde snaha o inovativní operační metody, které představují menší perioperační riziko pro pacienty a mohou je zbavit nutnosti celoživotní orální antikoagulační terapie antagonisty vitaminu K.

Genetika a molekulárněgenetická diagnostika stále více pronikají do kardiologie dospělých. Genetická stratifikace onemocnění může vést k individualizované terapii a k přesnějšímu odhadu rizika onemocnění u příbuzných.

Na klinice IKEM integrujeme od roku 2013 klinickou a molekulární genetiku do komplexní kardiologické péče o pacienty a jejich rodiny se vzácnými dědičnými KVO. Naše ambulance klinické a molekulárněgenetické diagnostiky dědičných kardiovaskulárních onemocnění je součástí připravovaného národního centra pro vzácná kardiovaskulární onemocnění a úzce spolupracuje s molekulárněgenetickými pracovišti 2. LF UK a FN Motol (Ústav biologie a lékařské genetiky – http://www.fnmotol.cz/kliniky‑a‑oddeleni/ spolecne‑vysetrovaci‑a‑lecebne‑slozky/ ustav‑biologie‑a‑lekarske‑ ‑genetiky‑uk‑2‑lf‑a‑fn‑mo/) a 1. LF UK a VFN (Ústav dědičných metabolických vad – http://udmp.lf1.cuni.cz/). Rozvíjíme i mezinárodní spolupráci. Informace a kontakty jsou k nalezení na www stránkách Kliniky kardiologie IKEM.

V případě podezření na dědičné onemocnění rádi poskytneme i jednorázové kardiogenetické vyšetření a nabídneme kaskádový screening příbuzných.

Zdroj: Medical Tribune