Potřebujeme nástroje pro hodnocení efektu léčby RS v delším horizontu

S přibývajícími poznatky o patofyziologii vzniku RS i jejím přirozeném průběhu a také s narůstajícími léčebnými možnostmi se postupně mění terapeutické cíle. S tím také narůstá potřeba nástrojů, které by v duchu těchto nových cílů dokázaly vyhodnotit účinek léčby u konkrétního pacienta a predikovat jeho další osud.

Jak se v průběhu let měnily cíle léčby u pacientů s RS a kterým směrem by se snažení lékařů mělo ubírat dnes? Počáteční zaměření na snižování počtu relapsů se ukázalo jako nedostatečné. „Pacienta samozřejmě zajímá, zda bude mít relaps, jak bude dlouhý a jak ho omezí v běžných aktivitách, přirozeně jej ale ještě více zajímá, jak se bude onemocnění vyvíjet a jakým tempem se bude rozvíjet jeho disabilita. Tento postoj se také odráží v nejnovějších amerických doporučených postupech, podle kterých by cílem léčby mělo být především oddálení invalidity,“ připomíná E. Havrdová s tím, že tyto guidelines korespondují s tzv. koncepty Disease Activity Free (DAF) či No Evidence of Disease Activity (NEDA), podle kterých by mělo být snahou, podobně jako v revmatologii, přivést pacienta do stavu dlouhodobé remise bez detekovatelných známek onemocnění.

Otázkou je, jak predikovat tíži a další průběh choroby. Dnes se při rozhodování o nasazení léčby, popř. v dalším průběhu při její změně, lékaři rozhodují zejména podle toho, zda má nemocný nízké, či vysoké riziko rychlé progrese, ev. maligního průběhu. U pacientů s nízkým rizikem se doporučuje klást důraz hlavně na bezpečnost léčby, a proto se u nich začíná s léky první linie, zatímco u nemocných s rizikem maligního průběhu naopak upřednostňujeme vyšší účinnost terapie i přes vysoké riziko. „Naše predikce dalšího průběhu je ovšem relativně nejistá. Příliš mnoho markerů, na které bychom se mohli v predikci spolehnout, bohužel nemáme. Samotný klinický nález bývá spíše pomocným vodítkem,“ vysvětluje E. Havrdová. Upozorňuje také na to, že rozdělení léků do první a druhé linie je v různých zemích v závislosti na způsobu registrace a úhradových pravidlech odlišné. Fingolimod a fumarát mohou být v zahraničí užívány jako léky první volby, u nás jsou ovšem kvůli odlišným úhradovým pravidlům zařazeny až do druhé linie léčby.

Jak spolehlivě predikovat další průběh choroby

S odhadem dlouhodobého vývoje choroby souvisí i otázka hodnocení odpovědi na podávanou léčbu. Jaká kritéria mají optimální výpovědní hodnotu? Ve studiích se většinou sleduje počet relapsů za rok či doba do prvního relapsu. Podle E. Havrdové je však z pohledu výpovědní hodnoty lepší sledovat spíše druhý ze jmenovaných parametrů, protože až 25 procent pacientů studie nedokončí, což ovlivní posuzování počtu relapsů za jeden rok i u zbylých nemocných. Navíc, nemocní s těžkou formou RS dnes většinou do studií kontrolovaných placebem ani zařazováni nejsou, spíše se jich účastní jedinci s nižším počtem relapsů, z čehož vyplývá, že do budoucna bude pro větší statistickou průkaznost studovaného léku třeba zvýšit počet zařazených pacientů ve studii anebo najít spolehlivější a citlivější hodnoticí parametry. Nižší počet relapsů, se kterými pacienti vstupují do studií, má také za následek, že absolutní benefit z léčby, čili klinický efekt, není u nemocných příliš velký v porovnání se studiemi z 90. let.

Pro srovnání – v roce 1988 měli pacienti zařazení do pilotní studie s interferonem β‑1b roční tzv. relaps rate 1,27, ve studii FREEDOMS v roce 2006 již jen 0,4 a ve studii CLARITY v roce 2005 dokonce jen 0,33. Tím, že v posledních letech vstupují do studií pacienti s nižším stupněm aktivity v porovnání se situací před deseti a více lety, je stále obtížnější určit účinnost sledované intervence jen na základě posuzování počtu relapsů. Je třeba používat přísnější a citlivější kritéria pro měření výsledků dnešních studií.

Zařazování pacientů do studií v dnešní době také nepřímo ovlivňuje změna v McDonaldových diagnostických kritériích. Díky nim dnes klinická hodnocení zařazují do sledování pacientskou populaci s menším postižením, které je definováno převážně na základě nálezu na magnetické rezonanci (MR). Fakt, že na MR nacházíme třikrát až desetkrát více lézí, než měl pacient akutních atak, nelze úplně ignorovat. Podle E. Havrdové už se naštěstí původní mínění, které říkalo, že neléčíme nález na MR, ale pacienta podle klinického nálezu, posunulo do podoby, kdy bereme nálezy na MR vážněji. Přibývá důkazů, které říkají, že MR léze, které jsou korelátem zánětu mozku, s počtem relapsů a progresí disability úzce souvisejí.

Novější nástroje pro hodnocení

Jestliže se v současnosti terapeutický cíl posouvá od snah o snížení počtu relapsů k dosažení dlouhodobé remise a současně tradičně používané ukazatele účinnosti léčby nejsou dostatečně vypovídající, je třeba hledat nové nástroje, které umožní zhodnotit, jak dokáže podávaná terapie ovlivnit rozvoj dlouhodobé invalidity pacienta.

Jedním z nich je tzv. RIO skóre, které původně stratifikovalo nemocné podle přítomnosti nových MR lézí, relapsů a progrese invalidity během šesti měsíců v průběhu prvního roku léčby interferonem. Přítomnost nejméně dvou ze tří parametrů v prvním roce léčby interferonem významně zvyšovala pravděpodobnost klinického zhoršení po třech letech terapie, na rozdíl od nemocných s přítomností jednoho či žádného parametru, kteří se za stejnou dobu nezhoršili vůbec. Modifikované RIO skóre pak zvažuje pouze počet relapsů a rezonanční kritéria bez hodnocení EDSS, protože se ukázalo, že zachytit během jednoho roku změny v progresi onemocnění u pacientů v počátečních stadiích choroby je obtížné.

I nové nástroje mají své limitace

Ani tyto novější hodnoticí nástroje však nejsou přijímány zcela bez výhrad. Jednou z nich je, že velký význam přisuzují MR aktivitě, ale na druhou stranu neposuzují např. ovlivnění kognice či rozvoj mozkové atrofie, popř. kvalitu života pacienta. Výsledky jsou ovlivněny i četností měření a pravidelných kontrol.

„Je třeba si uvědomit, že současné chorobu modifikující léky jsou u pacientů efektivní pouze částečně, až polovina nemocných ve studiích AFFIRM, FREEDOMS a DEFINE má nějaký průkaz aktivity choroby, i když mezi klinickou a radiologickou aktivitou existují rozdíly. V naší vlastní práci, jež se týkala pacientů, kteří ve studii ASA dostávali interferon beta v remitentním‑relabujícím stadiu choroby, jsme se snažili zhodnotit, zda se aktivita v klinice a MR nálezech během prvního roku léčby odráží po šesti letech v ovlivnění invalidity těchto nemocných. Zjistili jsme, že pacient, který měl dva lehké relapsy nebo jeden středně těžký a k tomu jednu novou lézi na MR, měl velké riziko, že po šesti letech dospěje do invalidity. Mnohem nižší riziko rozvoje invalidity měl naopak nemocný, který neměl žádnou novou T2 lézi,“ říká E. Havrdová.

Hodnocené parametry lze kombinovat, ale s rozmyslem

Tzv. NEDA koncept hodnotí klinické i rezonanční známky aktivity onemocnění. Znamená, že pacient nemá po určité době léčby relapsy, progresi onemocnění (disability) ani detekovatelnou MR aktivitu (přítomnost nových nebo zvětšujících se gadolinium enhancujících lézí nebo T2 vážených lézí).

Otázkou zůstává, zda lze NEDA koncept použít u všech nemocných ve všech stadiích RS. Zdá se, že nikoli, pravděpodobně to nebude nástroj univerzální. V této souvislosti E. Havrdová upozorňuje, že není k dispozici dostatek MR dat pro chronickou progresi RS a také korelace MR nálezů je v terénu mozkové atrofie obtížnější. Na druhou stranu např. studie CLIMB přináší důkaz o tom, že u pacientů v počátečních stadiích choroby NEDA status po jednom roce léčby dobře koreluje s nízkým rizikem rozvoje invalidity po sedmi letech. Vypovídající hodnota tohoto nového nástroje je výrazně vyšší než samotné posuzování progrese či hodnocení testu chůze nebo počtu relapsů.

Přesto se už objevují snahy původní koncept NEDA zpřesnit a vylepšit přidáním dalších parametrů. Příkladem je tzv. NEDA‑4 koncept, který vedle původních parametrů posuzuje také stupeň mozkové atrofie. Problém je, že v běžné klinické praxi není zatím přesnější měření objemu mozkové tkáně příliš dostupné. „Je možné uvažovat o doplnění NEDA konceptu i o další zpřesňující parametry, např. měření kognice, poruch chůze nebo posuzování funkce dominantní ruky. Na druhou stranu je nutné zajistit, aby takové testování bylo z časového a personálního pohledu v běžné praxi schůdné. Myslím, že hodnocení kognice by bylo velmi vhodné, protože existuje jasná korelace mezi jejím zhoršením a nezaměstnaností pacientů s RS,“ upozorňuje na závěr svého vystoupení E. Havrdová s tím, že u pacientů s RS je kognitivní selhávání pravděpodobnějším důvodem ztráty zaměstnání než porucha chůze.

Zdroj: Medical Tribune