Jak zlepšit adherenci při léčbě metforminem?
Metformin je příkladem molekuly, která sice vstoupila na trh už před více než půlstoletím, přesto si mezi perorálními antidiabetiky (PAD) nadále udržuje pozici „zlatého standardu“. I u takto osvědčeného léku je však prostor pro inovaci, zejména ve farmakokinetickém smyslu. Pacienti před několika lety uvítali jeho originální formu v tabletách s prodlouženým uvolňováním Glucophage XR, která má díky nižší maximální koncentraci za současného delšího působení méně gastrointestinálních nežádoucích účinků. Právě tento přípravek může být příkladem výhodnosti originální formy léčiva, která je pacienty lépe tolerována a vykazuje proto výrazně lepší adherenci k léčbě, a tím i prokazatelně vyšší účinnost. O problematice generické substituce hovořil v této souvislosti na nedávné odborné konferenci PHARMACY JARO 2015 doc. PharmDr. Mgr. David Vetchý, Ph.D., přednosta Ústavu technologie léků Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně.
Generická substituce znamená možnost zaměnit předepsaný léčivý přípravek za jiný, který je shodný z hlediska účinnosti a bezpečnosti, obsahuje stejnou léčivou látku se stejnou cestou podání a stejnou lékovou formou. Za stejnou léčivou látku se považují i soli, izomery, estery, ethery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty s podmínkou stejné účinnosti a bezpečnosti. Dokonce je možné vydat například místo balení předepsaných 30mg tablet dvě jiná balení, jedno s 10 mg a druhé s 20 mg účinné látky. „Zatímco originální přípravek má v požadavcích pro registraci neklinickou i klinickou dokumentaci, generický přípravek se v této části pouze odkazuje na data originálního přípravku na základě bioekvivalenčních studií (BES). Mezi BES patří srovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky, srovnávací klinické testy a in vitro studie, jako například disoluční testy,“ vypočítává v úvodu D. Vetchý.
Generikum vs. originál očima farmaceuta
BES však obsahuje převážně data farmakokinetického charakteru. Zúčastnit se jí musí alespoň dvanáct zdravých dobrovolníků, americká FDA požaduje 24–36 dobrovolníků. Lék je podáván většinou nalačno, bez užívání jakékoli jiné medikace, podává se obvykle jedna dávka nejvyšší koncentrace zamýšlené pro trh, a to navíc zdravým dobrovolníkům. Jak testovaný, tak referenční přípravek by se měly podávat s 250 ml vody. Zjišťován je kinetický profil, nabírá se 12–18 vzorků, měří se plochy pod křivkou kumulativní renální exkrece nebo plazmatické koncentrace, dále pak maximální dosažená plazmatická koncentrace. „Jako bioekvivalentní lze označit takové přípravky, které vykazují při stejných podmínkách natolik shodnou biodostupnost, že výsledný terapeutický efekt lze považovat za totožný. Za průkaz bioekvivalence se považuje 90% záruka, že celkové vstřebané množství léčiva z generického přípravku, jeho maximální koncentrace a případně další sledované parametry dosahují 80–125 procent hodnot originálního přípravku. Pouze za takových podmínek jsou přípravky terapeuticky zaměnitelné,“ podotýká D. Vetchý a dále se také zamýšlí nad tím, čím jsou způsobeny rozdíly mezi originálním a generickým přípravkem.
Důvodů je řada, od rozdílných fyzikálních vlastností léčivých i pomocných látek přes různé kvalitativní a kvantitativní složení, zejména látek pomocných. Jak bylo řečeno, generikum může mít vlastnosti v rozptylu 80–125 procent vlastností originálu, včetně například maximální plazmatické koncentrace. Významnými rozdíly se projevuje například velikost částic. Menší částice často vykazují vyšší pevnost tablety, metody mletí tak mohou významně ovlivnit rychlost disoluce. Rozdílný může být také obsah vody, který nadále významně ovlivňuje další charakteristiky tablet, jako jejich stabilitu a mechanickou odolnost. Mezi dodavateli se objevují odlišnosti v krystalické formě (například u kofeinu, fenobarbitalu či mebendazolu). Dochází k nestejné přeměně krystalických forem během rozmělňování nebo listování, stejná látka nemusí mít shodné fyzikální vlastnosti krystalů. Také tento fakt má vliv na disoluční profil a tím i biodostupnost, dále pak na lisovatelnost nebo mechanickou odolnost.
Kdy je třeba opatrnosti při generické substituci?
D. Vetchý doporučuje opatrnost při generické substituci zejména v následujících případech: „Z hlediska typu léčivé látky jsou to ty, které mají úzký terapeutický index, nízkou rozpustnost nebo nelineární kinetiku (warfarin, fenytoin), dále pak silná psychofarmaka a antiarytmika. Z hlediska lékové formy jsou to roztoky či prášky pro dávkovací inhalátory, topické formy s vysoce účinnými léčivy a přípravky s řízeným uvolňováním, včetně transdermálních systémů. Mezi pacienty, u kterých by měla být substituce zásadně zvažována, patří epileptici, starší nemocní, polymorbidní pacienti, diabetici, astmatici či alergici.“
Glucophage XR vykazuje lepší efekt léčby
D. Vetchý zdůrazňuje, že klinická úspěšnost léčivých přípravků nezávisí jen na použité účinné látce, ale že zásadní vliv má také léková forma a celkové vlastnosti léku. Tento fakt ilustruje na příkladu perorálního antidiabetika metforminu. Metformin je lék, který je na trhu k dispozici více než půlstoletí. Přesto i zde je prostor pro nové trendy – pokrok pro tento přípravek znamenalo zavedení tablet s prodlouženým uvolňováním, které poskytují delší dobu účinku. Léková forma metforminu v originálním přípravku Glucophage XR je založena na bifázickém systému s řízeným uvolňováním léčiva (GelShield Diffusion System). Originální tableta je tvořena vnějším pláštěm hydrofilního polymeru a vnitřní pevnou fází s metforminem, vázaným na jiný hydrofilní polymer. „Vnější polymer se při podání s jídlem hydratuje a vytvoří gelovou masu, která pro přílišnou velikost neprochází pylorem. Dochází tak k výraznému prodloužení setrvání tablety v žaludku. Po uvolnění z vnitřní fáze se metformin uvolňuje difuzí přes vnější fázi. Maximální plazmatická koncentrace u tohoto přípravku tak dosahuje nižších, ale vyrovnanějších hodnot a prodloužená absorpce umožňuje dávkování jednou denně. Tím se snižuje míra a počet nežádoucích gastrointestinálních účinků, jako jsou průjem či plynatost. Tablety s prodlouženým uvolňováním jsou k dispozici ve třech různých silách, a to 500, 750 a 1 000 mg. To umožňuje optimálně titrovat terapii na míru konkrétnímu pacientovi,“ podotýká D. Vetchý.
Tomuto tématu se věnovala například retrospektivní observační studie, uveřejněná v roce 2009 v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism. Zabývala se pacienty, kteří přecházeli z klasického metforminu na metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR). Hypotézou studie bylo, že lék Glucophage XR je lépe tolerován než standardní přípravek (immediate release – IR), což vede k lepší adherenci k léčbě. „Práce potvrdila, že 137 pacientů, kteří užívali XR formu, vykazovalo signifikantně vyšší adherenci (80 procent). U 40 jedinců, kteří byli převedeni z metforminu IR na metformin XR, se adherence dokonce zvýšila (!), a to z 62 na 81 procent. To, že adherence má vliv na efektivitu léčby, bylo vyjádřeno následným snížením glykovaného hemoglobinu u pacientů s XR formou – o 0,5 procentního bodu více než ve větvi s IR formou, čímž se potvrdil lepší efekt léčby přípravkem s prodlouženým uvolňováním,“ argumentuje D. Vetchý s tím, že podobná data přinesl i článek z časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004, která sledovala toleranci metforminu v XR formě ve srovnání s běžnou IR (Immediate Release) formou. V práci bylo u formy s prodlouženým uvolňováním prokázáno 50% snížení gastrointestinálních obtíží ze všech příčin a průjmů až o 75 procent oproti metforminu s okamžitým uvolňováním. Výsledky byly navíc korelovány k délce léčby, protože tyto nežádoucí efekty mohou s časem užívání ustupovat.
Generika nejsou a nemohou být stejná
Na webových stránkách amerického FDA jsou dostupné přesné postupy pro disoluční testy všech registrovaných léčivých látek a ve všech lékových formách. Tým odborníků z Ústavu technologie léků Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně pod vedením D. Vetchého tento postup ve druhé polovině loňského roku zopakoval v rámci studie na speciální disoluční lince (viz obrázek) při pH 6,8. V disoluční porovnávající studii komparoval prodloužené uvolňování metforminu z originálního přípravku Glucophage XR 500 mg s generikem Metformin Teva XR. Účinná látka se z originálního léku in vitro v rámci tohoto testu uvolňovala asi čtrnáct hodin, zatímco z generika osm hodin. Disoluční křivky prodlouženého uvolňování byly nicméně porovnávány pomocí statistického parametru – faktoru podobnosti (f2). Pokud tato hodnota přesáhne 50, pak jsou disoluční křivky brány jako podobné, v tomto případě to bylo 66,97.
Trendem posledních let je nekorelovat porovnávané hodnoty in vitro k pH, ale přiblížit je co nejblíže k reálné fyziologické situaci v gastrointestinálním traktu (GIT). „Proto je stále častěji využívána tzv. kontinuální disoluce, která alespoň reflektuje změny pH v trávicím ústrojí. To znamená, že nejprve se disoluce zkoumané látky hodnotí v nízkém pH, připomínajícím kyselé prostředí žaludku, později pH pozvolna stoupá, což by mělo simulovat průchod do nižších etáží GIT. Tento test jednoznačně prokázal pomalejší uvolňování metforminu z originálního léčiva (Glucophage XR 500 mg 1× denně) vůči jeho generické variantě (Metformin Teva XR 500 mg 1× denně). Hodnota f2 zde činila 47,94, z toho vyplývá, že kontinuální disoluční křivky originálu a generika v tomto případě nejsou podobné (viz graf),“ hodnotí v závěru D. Vetchý s tím, že generické léčivo by mělo být co nejvěrnější kopií originálního přípravku – registrované generické přípravky mají podle něj sice zaručenou podobnost v uvedených mezích, avšak nejsou a nemohou být stejné.
Zdroj: Medical Tribune