Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Úterý 18. květen 2021 | Svátek má Nataša
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Nová možnost prevence a léčby komplikací kostních metastáz

Nová možnost prevence a léčby komplikací kostních metastáz

Medical Tribune 21/2015
27.10.2015 11:21
Autor: jší

Jedno z bohatě navštívených sympozií konaných v rámci letošního kongresu ECC 2015 se zabývalo problematikou minimalizace dopadu kostních příhod (Skeletal‑Related Events, SRE) u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů v pokročilém stadiu, a to jak na kvalitu života, tak na celkové přežití.

Metastatické postižení kosti s vysokou prevalencí provází solidní zhoubná nádorová onemocnění. Kostní postižení významným způsobem ovlivňuje soběstačnost pacienta a tím i kvalitu jeho života, ale navíc i zásadně koreluje s jeho přežitím. Klinicky dominuje kostnímu postižení algický syndrom. Kostní metastázy jsou u nemocných s nádory v pokročilém stadiu nejčastější příčinou bolesti v důsledku uvolnění chemických mediátorů, zvýšeného tlaku uvnitř kosti a mikrofraktur, ale též napínání periostu, reaktivních svalových spasmů, infiltrace nervových kořenů a komprese nervu. S tím u těchto nemocných souvisí významně častější užívání silných opioidů.

U velkého počtu postižených dochází též ke kostním komplikacím (SRE, skeletal‑related events), tedy především k patologickým frakturám a při postižení obratlů i k míšním lézím; často je nutno přistoupit k chirurgickému řešení nebo ozařování metastáz kvůli bolesti. Karcinomatóza kostní dřeně vede k myelosupresi, v souvislosti s osteolýzou se pak může vyskytnout život ohrožující hyperkalcémie. Kostní příhody (SRE) jsou u pacientů se solidními tumory a kostními metastázami poměrně časté (postihují např. 64 procent nemocných s karcinomem prsu, 49 procent osob s karcinomem prostaty a kolem 46 procent nemocných s karcinomy plic a dalšími solidními tumory). Bylo opakovaně prokázáno, že představují velmi významnou zátěž jak pro pacienty samotné, tak i pro zdravotní systém. Na straně pacienta jsou to kromě výše zmíněných přímých důsledků v podobě patologických fraktur, míšních kompresí, stavů vyžadujících radiační léčbu kostí či kostní operaci i důsledky nepřímé – zhoršení fyzického, funkčního i emočního stavu nemocného a významné snížení kvality jeho života. Zdravotní systém je pak zatížen zvýšenými výdaji v důsledku častějšího vyšetření a ošetření pacienta a především hospitalizace. Za velmi důležitý je však třeba považovat především fakt, že nemocní s kostními metastázami a výskytem kostních příhod mají horší prognózu než nemocní bez těchto příhod. V současnosti se při výskytu kostních příhod u různých onkologických indikací užívají bisfosfonáty, především zoledronát, a v poslední době stále častěji denosumab. Proto také právě denosumab byl v popředí pozornosti i tohoto sympozia.

Regulační úřady v USA a Evropě schválily v roce 2011 novou molekulu – denosumab. Je k dispozici jednak jako přípravek Prolia určený k léčbě osteoporózy postmenopauzálních žen či mužů nebo úbytku kostní hmoty v důsledku hormonální léčby u pacientů s karcinomem prostaty. V onkologické indikaci se vyskytuje jako přípravek XGEVA a je určen k prevenci kostních příhod u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů či k léčbě velkobuněčného kostního nádoru.

Mechanismus účinku denosumabu

Denosumab je novou molekulou z armamentária léčiv s antiresorpčním účinkem. Zatímco v léčbě osteoporózy či v prevenci kostních příhod při metastatickém kostním postižení rozšiřuje již existující paletu léčiv (k léčbě osteolýzy, k oddálení výskytu kostních komplikací a v léčbě hyperkalcémie jsou používány bisfosfonáty), v léčbě obrovskobuněčného kostního nádoru a v prevenci kostního úbytku navozeného hormonální léčbou představuje zcela novou možnost. I když je v praxi úbytek kostní hmoty léčen bisfosfonáty, jedná se o off‑label indikaci. V terapii obrovskobuněčného kostního nádoru je často používána exkochleace (intralezionální resekce) nebo vzhledem k relativně vysokému riziku recidivy marginální resekce. Podání denosumabu umožňuje zmenšit rozsah chirurgického výkonu nebo se mu zcela vyhnout.

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která se vyrábí rekombinantní DNA technologií. Od bisfosfonátů se liší mechanismem účinku, bezpečnostním profilem i způsobem podání. Lze ho podat i nemocným, u kterých pro kontraindikace nebylo možné zahájit léčbu bisfosfonáty anebo bylo nutné jejich dávkování redukovat. Jako zatím jediný lék působí denosumab na signální kaskádu zahrnující několik proteinů – RANKL, RANK a OPG (osteoprotegerin), jež spolu navzájem reagují a regulují tak produkci a aktivitu osteoklastů – buněk odbourávajících kostní tkáň. Denosumab tedy dokáže napodobit funkci endogenního osteoprotegerinu – vyvazuje nadměrně produkovaný RANK ligand v mezibuněčném prostoru a zabraňuje aktivaci osteoklastů, čímž snižuje resorpci kosti. Oproti osteoprotegerinu má však delší poločas účinku, výrazněji inhibuje kostní resorpci a zvyšuje denzitu kostního minerálu i mechanickou odolnost kosti. Na rozdíl od bisfosfonátů tak působí nejen snížením aktivace osteoklastů a stimulací jejich apoptózy, ale inhibuje již dozrávání jejich prekursorů. Proto také ve studiích opakovaně prokázal, že ve srovnání se zoledronátem účinněji snižuje kostní resorpci, čímž se u onkologických pacientů redukuje počet kostních příhod. Farmakokinetický a farmakodynamický profil denosumabu umožňuje u přípravku XGEVA dávkování v jedné subkutánní injekci v intervalu čtyř týdnů, což zlepšuje compliance s léčbou. Použít ho lze také u pacientů s poškozením ledvin, včetně dialyzovaných, i u starších 65 let, a to v obou případech bez úpravy dávkování.

Doporučení ESMO pro cílenou léčbu pacientů s kostními metastázami

První dvě sdělení sympozia se zaměřila na klinický význam kostních příhod (SRE) u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů v pokročilém stadiu – na dostupné léčebné postupy a platná doporučení, na jejich užití v klinické praxi a konečně i na preference pacientů a cíle léčby kostních metastáz. Jejich autory byli prof. Luis Costa z Univerzity v Lisabonu, který se zabývá problematikou onkobiologie, genomiky, molekulární medicíny a translační onkologie, konkrétně pak kostními metastázami u karcinomu prsu, prostaty a dalších solidních nádorů, a Lesley Fallowfieldová, profesorka psychoonkologie Univerzity v Sussexu, která se věnuje hodnocení kvality života při protinádorové léčbě a tréninku komunikačních dovedností lékařů a zdravotníků pečujících o onkologické pacienty. Novým perspektivám léčby kostních metastáz onkologických pacientů v pokročilém stadiu onemocnění se věnoval docent Thomas Brodowicz, ředitel Central European Cooperative Oncology Group (CECOG) a vedoucí programu zaměřeného na výzkum kostí a měkkých tkání Lékařské fakulty Univerzity ve Vídni. Ve svém klinickém výzkumu se zaměřuje především na karcinom prsu, kolorekta, žaludku a prostaty, problematiku nemalobuněčného karcinomu plic a gastrointestinálního stromálního nádoru.

Prof. Costa připomněl, že podle doporučení ESMO pro cílenou léčbu kostních příhod u onkologických nemocných s kostními metastázami (symptomatickými i nesymptomatickými) by se léčba měla zahájit v době diagnózy metastatického kostního procesu u všech nemocných s karcinomem prsu nebo karcinomem prostaty rezistentním na kastraci a u vybraných pacientů s pokročilým karcinomem plic, ledvin a dalšími solidními tumory. V léčbě by se mělo pokračovat po celou dobu trvání onemocnění, zejména to platí pro nemocné s progresí základního metastatického postižení kosti, recentní kostní příhodou a/nebo zvýšenými markery kostní resorpce.

Srovnání denosumabu s kyselinou zoledronovou

Prof. Costa dále uvedl, že v integrované analýze tří registračních studií s 5 723 pacienty, publikované v časopisu Cancer v roce 2012, která srovnávala denosumab s kyselinou zoledronovou ze skupiny bisfosfonátů, bylo prokázáno, že u pacientů léčených denosumabem došlo k oddálení výskytu první SRE oproti pacientům léčeným zoledronátem o 8,2 měsíce s mediánem doby do první komplikace kostní metastázy dosahujícím 27,6 měsíce. Ve srovnání s kyselinou zoledronovou vykázal denosumab osmnáctiprocentní redukci rizika vzniku první SRE. Po celou dobu studie navíc měli pacienti léčení denosumabem vyšší kvalitu života než pacienti léčení kyselinou zoledronovou. Denosumab měl lepší vliv na prevenci bolesti a vedl k nižší spotřebě opiátů. Doba do zhoršení bolesti u pacientů s mírnou bolestí nebo bez ní při vstupu do studie byla v rameni s denosumabem prodloužena o téměř dva měsíce. Nežádoucí účinky obou léčiv byly srovnatelné, denosumab ale vykazoval ve srovnání se zoledronátem o 57 procent méně reakcí akutní fáze, zahrnujících horečku, zimnici, flush a bolesti kostí, svalů a kloubů. Naopak hypokalcémie se vzhledem k silnějšímu antiresorpčnímu účinku vyskytovala častěji u denosumabu, ale u obou léků byla ojedinělá a většinou asymptomatická. Většina případů spontánně odezněla po perorální suplementaci kalcia, jen minimum nemocných vyžadovalo suplementaci intravenózní. V malém procentu případů se vyskytla také osteonekróza čelisti. Právě kvůli riziku jejího vzniku se doporučuje dobře sanovat chrup před léčbou, čímž se pravděpodobnost jejího rozvinutí ještě snižuje.

Z pohledu možného vzniku hypokalcémie se udává, že ve zvýšeném riziku jsou pacienti, kteří neužívají doporučenou denní dávku 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D, a dále pacienti se závažnou renální insuficiencí (se vstupní clearance kreatininu pod 30 ml/min) nebo pacienti dialyzovaní. Hypokalcémie se může vyskytnout kdykoli během léčby denosumabem a nejčastěji se vyskytuje v průběhu prvních šesti měsíců. Všichni pacienti by tak měli doporučené denní dávky kalcia a vitaminu D užívat, i když hypokalcémii aktuálně nemají. Případnou preexistující hypokalcémii je třeba upravit před zahájením léčby. Monitorovat koncentrace kalcia je rozhodně doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u nemocných na dialýze. Pro kombinaci denosumabu s bisfosfonáty zatím nejsou klinická data, ale obecně k tomu není důvod; potenciálně se lze obávat aditivní toxicity.

Pro pacienty je důležitá jak délka života, tak jeho kvalita

A jak to vypadalo a vypadá v klinické praxi? Podle výsledků prospektivního observačního auditu provedeného s daty 14 871 pacientů ve Francii, Německu, Itálii, Španělsku a Velké Británii v roce 2010 (kdy ještě nebyl k dispozici denosumab) se o podávání léků cílených na kostní příhody vůbec neuvažovalo až u 17 procent pacientů, třebaže středně vysoké až vysoké riziko těchto kostních příhod mělo až 72 procent nemocných s kostními metastázami. Důvodem nepodání antiresorpční léčby bylo nejčastěji renální postižení, zubní defekty, odmítnutí ze strany pacienta, špatný poměr rizika a potenciálního benefitu, krátká doba očekávaného dalšího života atd.

Jak vnímají problematiku komplikací kostních metastáz sami pacienti? Bylo zjištěno, že z hlediska naprosté většiny (55 procent) pacientů je stejně důležitá jak kvalita, tak délka života; 27 procent preferuje kvalitu života, 18 procent jeho délku. Zajímavé je, že přibližně 80 procent pacientů uvádí teoretickou ochotu směnit tři či více měsíců života za možnost vyhnout se komplikacím spojeným s kostními metastázami.

Souhrnně první dvě sdělení dospěla k závěru, že kostní metastázy jsou u nemocných v pokročilých stadiích nádorových onemocnění vůbec nejčastější příčinou bolesti a že kostní příhody, jež jsou s kostními metastázami asociovány, velmi významně negativně ovlivňují kvalitu života těchto pacientů. Terapie cílená na kostní tkáň by proto měla být včas zahajována u všech pacientů se solidními nádory v pokročilém stadiu a současně přítomnými kostními metastázami bez ohledu na to, zda jsou, či dosud nejsou přítomny symptomy. Rozhodování o zahájení léčby je ovlivňováno řadou faktorů na straně lékaře i pacienta; rozhodovací proces může ovlivnit zejména pacientova preference buď kvality života, nebo délky přežívání, přičemž z hlediska naprosté většiny pacientů je stejně důležitá jak kvalita, tak délka života. Zásadní význam v rozhodovacím procesu ve vztahu k zahájení této léčby u nemocných se solidními tumory v pokročilém stadiu má dobrá komunikace mezi ošetřujícím lékařem a pacientem.

Další terapeutické využití denosumabu

Poslední sdělení patřilo denosumabu ve vztahu k úbytku kostní hmoty navozenému hormonální léčbou (CTIBL – cancer treatment‑induced bone loss), velkobuněčnému kostnímu nádoru (GCTB – Giant cell tumor of bone), plicnímu karcinomu a hyperkalcémii v souvislosti s malignitou (HCM – Hypercalcemia of Malignancy).

Úbytek kostní hmoty navozený hormonální léčbou

Randomizované, placebem kontrolované studie u téměř 8 000 pacientů s rizikem osteoporotických fraktur prokázaly, že denosumab významně zvýšil kostní denzitu a snížil výskyt fraktur. Podávání denosumabu vedlo ve srovnání s placebem u postmenopauzálních žen s nemetastazujícím karcinomem prsu léčených inhibitory aromatáz ke statisticky významnému snížení incidence klinických fraktur a oddálení jejich vzniku, a to bez ohledu na výchozí minerální denzitu kosti. Z provedené metaanalýzy vyplynulo, že adjuvantní podání bisfosfonátů u postmenopauzálních žen s karcinomem mammy v časném stadiu významně snižuje jak počet recidiv fraktur, tak mortalitu na karcinom prsu. Analogické výsledky byly zjištěny i u mužů s karcinomem prostaty.

Velkobuněčný kostní nádor

Denosumab byl schválen k léčbě velkobuněčného kostního nádoru, který je neresekovatelný nebo u něhož by byl chirurgický výkon spojen se závažnou morbiditou, a to u dospělých a dospívajících s již vyvinutým skeletem. V těchto indikacích byl denosumab velmi dobře tolerován (výskyt nežádoucích účinků byl konzistentní se známým bezpečnostním profilem), vedl k dobré odpovědi nádoru a nižší potřebě chirurgických výkonů.

Plicní karcinom a nemalobuněčný karcinom plic

Exploratorní analýza provedená u podskupiny nemocných s plicním karcinomem prokázala, že při cílené léčbě metastatického postižení kostí denosumabem bylo dosaženo významného prodloužení celkového přežívání ve srovnání s léčbou zoledronátem. V současnosti se hodnotí celkové přežívání pacientů s karcinomem plic a kostními metastázami ve třech klinických studiích (v jedné studii fáze III s 1 000 účastníky a ve dvou studiích fáze II s 216, resp. 100 účastníky); jejich cílem je zhodnotit vliv denosumabu a zoledronátu na délku přežívání.

Hyperkalcémie v souvislosti s malignitou (HCM – Hypercalcemia of Malignancy)

V oddálení či prevenci HCM u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů či mnohočetného myelomu je denosumab účinnější než zoledronát. Podíl pacientů, u nichž byla zaznamenána odpověď na léčbu (CSC 11,5 mg/dl) kdykoli v průběhu studie, činil 70 procent, kompletní odpovědi (CSC 10,8 mg/dl) pak dosáhlo 64 procent léčených. Odhadovaná doba do odpovědi (medián) byla devět dnů, medián trvání odpovědi 104 dnů. U pacientů s hyperkalcémií v souvislosti s malignitou, kteří byli refrakterní na bisfosfonáty, snížil denosumab sérovou koncentraci kalcia na stupeň ≤ 1 v 64 procentech případů. Výskyt nežádoucích účinků je nízký. Denosumab tak představuje u těchto pacientů další, účinnější terapeutickou možnost.

Závěr

Závěrem lze říci, že denosumab rozšiřuje možnosti léčby pacientů jak s osteoporotickými změnami na podkladě fyziologických hormonálních změn i změn navozených hormonální manipulací při léčbě hormonálně dependentních nádorů prsu a prostaty, tak i v prevenci a léčbě kostního postižení na podkladě metastatického šíření. Ve srovnání se současnou léčbou je přínosný především pro svoji nízkou nefrotoxicitu a podstatně nižší výskyt reakcí akutní fáze, ale i jednoduchou aplikační formu v podobě subkutánní injekce do horní části paže, ev. břicha či stehna. Především však jednoznačně prodlužuje dobu do výskytu první i další kostní komplikace u pacientů s metastatickým postižením. Ovlivněním bolesti vede ke zlepšení kvality života. Odlišný mechanismus účinku umožňuje i léčbu pacientů, které nebylo možno léčit pro kontraindikace podání bisfosfonátů.



Copyright © 2000-2021 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky