Farmakovigilance léčivých přípravků v léčbě RS

Pokroky v léčbě roztroušené sklerózy (RS) učinily v posledních několika málo letech ohromný skok. Daří se nacházet terapeutické možnosti i pro ty nemocné, kteří nereagují na již osvědčené přípravky první linie. Ty jsou velmi bezpečné, ale „nefungují“ u všech, zejména si neporadí s primárně progresivní RS. U dalších pacientů s remitentní‑relabující formou RS mohou interferony po určité době léčby vyvolat tvorbu neutralizujících protilátek, čímž léčba ztrácí účinnost. Pak je možná eskalace léčby do druhé léčebné linie. Jak je obecně známo i z jiných oborů, vyšší účinnost může být zatížena vyšším výskytem nežádoucích účinků.

Protože nemocní s RS jsou lidé všech věkových kategorií a první příznaky choroby se objeví nejčastěji u mladých dospělých do 40 let, užívají léky zpravidla po mnoho let. V optimálním případě stále. Podávají se totiž až do doby, kdy ztratí účinnost. Pacienti s RS nenavštěvují jen svého ošetřujícího neurologa, ale také praktického lékaře, stomatologa, gynekologa, mohou se ocitnout na chirurgickém oddělení, proto by odborná veřejnost měla znát účinky a nežádoucí účinky nových léků na RS. Vzhledem k tomu, že v ČR je léčeno téměř 10 000 nemocných, je pravděpodobnost setkání s pacientem léčeným pro RS léky jak první, tak vyšší linie poměrně vysoká.

Neurologové se snaží nalézt algoritmus, jak vybrat správný lék pro správného pacienta. Toto téma zaznělo opakovaně v roce 2015 nejen na mezinárodních kongresech, probíralo se i v Česku. To, co by měli všichni lékaři vědět, jsou bezpečnostní rizika jednotlivých léčivých přípravků.

Na Jedličkových dnech 2015 prof. MUDr. Eva Havrdová z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN Praha řekla: „Pro kliniky je velice důležitá znalost nežádoucích účinků léků, a to v kontextu s mechanismem jejich působení.“ Nové přípravky nejsou na trhu dlouho, takže za sebou nemají dlouhodobé sledování a je nutné být bdělý i k nežádoucím účinkům, které ještě nebyly popsány. Všechny patologické stavy, které se u pacienta objeví, nemusejí s léčbou souviset, ale při podezření na souvislost by měl být účinek hlášen regulatorním úřadům (v ČR SÚKL).

Známé injekční léky první linie

U glatiramer acetátu (Copaxone) jsou pozorovány známé kožní reakce (nejvážnější lipodystrofie a vzácné kožní nekrózy), jejichž zmírnění přináší Copaxone 40 mg/ml, který se aplikuje jen třikrát týdně místo každodenní injekce u Copaxone 20 mg/ml. Při zachované účinnosti (studie GALA) si nemocný aplikuje o 60 % injekcí méně. Glatiramer acetát 20 mg/ml je v ČR dostupný od roku 2001, glatiramer acetát 40 mg/ml od roku 2015.

Interferon beta se používá již zhruba dvacet let a je známo, že tento lék může přispět k trombotické mikroangiopatii, avšak pozornost k tomuto účinku se obrátila teprve nedávno. Léčba interferonem beta může být provázena trombocytopenickou purpurou a dokonce vzácným hemolyticko‑uremickým syndromem (HUS). K varovným příznakům HUS patří trombocytopenie, nově nastupující hypertenze, horečka, symptomy týkající se centrální nervové soustavy (například zmatenost, parézy), zhoršená funkce ledvin, zvýšená koncentrace laktát dehydrogenázy v důsledku hemolýzy a nález fragmentovaných erytrocytů (schistocytů) v krevním nátěru.

Tableta první linie

Do léčby první linie se dostala také tabletka teriflunomid (Aubagio), což je metabolit leflunomidu, který patří mezi tzv. DMARDs (disease modyfying antirevmatic drugs) používané v revmatologii. V EU je dostupný od roku 2013. K nežádoucím účinkům patří vyšší počet infekcí, neutropenie, trombocytopenie a zvýšení jaterních testů. Nepříjemným průvodním jevem je vypadávání vlasů až alopecie asi u patnácti procent pacientů, která se však v 90 procentech případů spontánně upraví v průběhu léčby. Při terapii teriflunomidem se může objevit nauzea a zvracení, může dojít ke zvýšení krevního tlaku.

Ženy, které užívají teriflunomid, by se měly velmi dobře chránit před graviditou. Lépe je podávat teriflunomid pacientkám, které těhotenství neplánují.

Vhodným pacientem pro teriflunomid je nemocný, který již není schopen tolerovat injekční léčbu. Dostane‑li teriflunomid žena, která se náhle rozhodla pro těhotenství, pak je nutné rychle snížit koncentraci léku v séru pod 0,02 mg/l, čehož lze dosáhnout podáváním aktivního uhlí (50 g po 12 hodinách po 11 dnů) nebo cholestyraminu (3× denně 8 g po 11 dnů). Zbytkové koncentrace léku přetrvávají v organismu po osm měsíců až dva roky. V žádném případě to není lék, který lze vysadit až po pozitivitě těhotenského testu.

Nutný monitoring u teriflunomidu (podle SPC):

Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:

| krevní tlak

| alaninaminotransferázu (ALT/SGPT)

| úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček

V průběhu léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:

| krevní tlak

| alaninaminotransferázu (ALT/SGPT)

| úplný krevní obraz podle známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu léčby

Ve světě první linie, u nás eskalační léčba

Dimetyl fumarát (DMF; obchodní název Tecfidera) náleží v mnoha zemích EU do první linie léčby, u nás patři k léčbě eskalační. Tento lék se používá ve světě zhruba pět let, takže jeho nežádoucí účinky jsou poměrně známé. Patří k nim zrudnutí v návaznosti na užití tablety (za patnáct minut až tři hodiny), bolesti břicha, průjmy, nauzea a zvracení (ve vystupňovaných případech může vést k ukončení užívání). Tyto nežádoucí účinky lze minimalizovat tím, že první týden podáváme poloviční dávku, tedy 2× 120 mg DMF, čímž se zmírní především gastrointestinální nežádoucí účinky. Lék je možné podávat s jídlem. Rudnutí můžeme omezit podáváním antihistaminik.

Mohou se však objevit i změny v bílé krevní řadě: lymfopenie (pokles o 30 procent, výjimečně pod 500 lymfocytů/ mm³), vzácně zvýšení jaterních testů (většinou pod trojnásobek normálních hodnot) a v minimu případů změny ledvinných funkcí.

Koncem roku 2015 přidala EMA i FDA varování, že ve vzácných případech se může při užívání dimetyl fumarátu objevit progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Riziko naznačuje prolongovaná lymfopenie (pod 500 lymfocytů/mm³ déle než 6 měsíců).

SÚKL o dimetyl fumarátu

Zcela nedávno (2016) vydal SÚKL doporučení týkající se užití dimetyl fumarátu:

Před zahájením léčby dimetyl fumarátem je nutné vyšetření krevního obrazu (včetně lymfocytů). Je třeba mít k dispozici výchozí MR (obvykle ne starší než tři měsíce).

Pacienti musejí být poučeni o možném riziku rozvoje PML, klinických příznacích PML a o tom, jak se mají zachovat v případě výskytu těchto příznaků.

Po zahájení léčby dimetyl fumarátem je nutné každé tři měsíce provádět vyšetření krevního obrazu včetně lymfocytů. Z důvodu možného zvýšeného rizika rozvoje PML je nutné zvážit přerušení léčby dimetyl fumarátem u pacientů, kteří mají méně než 500 lymfocytů/ mm³ po dobu delší než šest měsíců (tj. závažná dlouhotrvající lymfopenie).

Jestliže u pacienta vznikne podezření na PML, je nutné okamžitě přerušit léčbu DMF a provést příslušná vyšetření.

Analytik farmaceutického trhu Joshua Schimmer (Piper Jaffray, investiční bankovní poradenství, New York) uvádí, že podle vyjádření předních specialistů na diagnostiku a léčbu RS dává stále mnoho pacientů přednost léčbě injekčními přípravky. Experti nepředpokládají, že se většina pacientů nechá převést na perorální terapii, a to včetně dimetyl fumarátu, zejména pro snášenlivost a bezpečnostní rizika. Populace pacientů s RS stárne (velmi zajímavý vývoj, který zatím čeká na vysvětlení) a experti udávají, že u starších pacientů se u DMF častěji objevuje lymfopenie, proto se vracejí k původním injekčním přípravkům se známou a ověřenou účinností a bezpečností (interferony, glatiramer acetát), případně k teriflunomidu.

Tableta druhé linie

Perorální fingolimod (Gilenya, v ČR dostupná od září 2011) se užívá v léčbě RS dostatečně dlouho, aby byly známy jeho nežádoucí účinky. Jde o zvýšení jaterních testů, redukce v bílém krevním obraze (předpokládaný farmakodynamický efekt), na začátku léčby se může objevit bradykardie, byl pozorován i atrioventrikulární blok 1. a 2. stupně a hypertenze. Po zahájení terapie je nutné monitorovat EKG po dobu prvních šesti hodin.

Makulární edém se vyskytuje vzácně, po třech až čtyřech měsících léčby, u pacientů se může objevit i dušnost. Doporučuje se očkování proti herpetickým virům před zahájením léčby, je‑li zjištěn nízký nebo nulový titr protilátek proti viru herpes zoster (byla publikována dvě úmrtí na herpetické infekce). Pro teratogenitu je nutné s koncepcí počkat minimálně dva měsíce po ukončení terapie fingolimodem.

SÚKL nedávno doplnil varování a informaci o nežádoucích účincích u pacientů léčených fingolimodem: zvýšené riziko bazocelulárního karcinomu (nutná kontrola kůže při zahájení léčby a v jejím průběhu – minimálně v ročních intervalech). Fingolimodem nemohou být léčeni pacienti se zjištěnými malignitami. U pacientů léčených fingolimodem se vyskytl i lymfom.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML): Ošetřující lékař si musí být vědom rizika PML. Musí informovat pacienty a jejich opatrovníky o časných symptomech svědčících o výskytu PML a poučit je, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se takové symptomy objeví. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici výsledky vyšetření magnetickou rezonancí (ne starší než tři měsíce). Při podezření na výskyt PML musí být bezodkladně provedena MR a léčba fingolimodem přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Jiné infekce oportunními patogeny, včetně infekcí centrálního nervového systému: Zahájení léčby u pacientů se závažnou aktivní infekcí je třeba odložit až do jejího vyřešení. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby a před jejím opětovným zahájením důkladně zvážit přínos a riziko další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků infekce by tedy mělo pokračovat i v tomto období.

Po celou dobu léčby (před zahájením léčby, tři měsíce po zahájení a dále minimálně jednou ročně) a dva měsíce po jejím ukončení je nutné sledovat kompletní krevní obraz (včetně diferenciálu).

Proti aktivní RS ve druhé linii

Natalizumab (Tysabri) se používá v léčbě také poměrně dlouho (v ČR od dubna 2007), jeho rizika jsou tedy známá. Před zahájením terapie a dále každých šest měsíců je nutné vždy vyšetřit protilátky proti John Cunninghamově viru (JCV) a současně pátrat po předchozí imunosupresivní terapii. U natalizumabu existuje i vzácné riziko alergické reakce (většinou se potvrdí přítomnost protilátek proti natalizumabu).

Pokud si pacient přeje pokračovat v terapii natalizumabem i při pozitivitě JCV protilátek, pak se po osmnácti měsících terapie provádí zkrácené vyšetření MRI (FLAIR protokol) a dále každé tři měsíce.

Pacient musí být pečlivě sledován a objeví‑li se příznaky, které nejsou pro RS typické, musí se léčba ukončit, provést MRI a vyšetření likvoru. V současnosti se doporučuje, aby každá ataka, jichž je na natalizumabu extrémně málo, byla považována za suspektní začátek PML.

Novinka druhé linie

Alemtuzumab je nejnovějším lékem v terapii RS. Jde však o známý přípravek, který je přes deset let užíván v hematoonkologii.

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, které se váže na CD52, což je povrchový antigen T (CD3+) a B (CD19+) lymfocytů a v menším množství je exprimován též na NK buňkách, monocytech a makrofázích. Alemtuzumab účinkuje prostřednictvím buněčné cytolýzy závislé na protilátkách a komplementem zprostředkované lýzy po navázání na buněčný povrch T a B lymfocytů. Výzkumy poukazují na imunomodulační účinky, které jsou důsledkem deplece a repopulace lymfocytů. Konkrétní změny po léčbě charakterizuje zvýšené zastoupení Treg lymfocytů a paměťových T a B lymfocytů. Jsou též pozorovány přechodné účinky na složky vrozené imunity (tj. neutrofily, makrofágy, NK buňky).

Léčba může vést k vytvoření autoprotilátek a zvýšení rizika autoimunitně podmíněných stavů, včetně imunitní trombocytopenické purpury, poruch štítné žlázy nebo ojediněle také nefropatií, včetně onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů, které se naštěstí u léčby alemtuzumabem vyskytuje velmi vzácně. Jsou popsány dva případy, které díky včasné diagnostice a léčbě měly dobrý konec.

K nežádoucím účinkům patří zvýšený počet infekcí zejména v počátcích léčby a očekávané vymizení leukocytů z krevního oběhu po podání alemtuzumabu.

Alemtuzumab lze podávat ambulantně při vyloučení cesty pacienta hromadnou dopravou či jiného styku s možnou infekcí. V prevenci reakcí na infuzi podáváme vždy premedikaci kortikoidy, případně antihistaminika a antiflogistika. První měsíc je nutná cílená profylaxe herpetických infekcí (400 mg acykloviru). V průběhu léčby alemtuzumabem je nutné dodržovat i dietní opatření, aby nebyl pacient ohrožen infekcí z potravy. Musí se vyhýbat plísňovým sýrům, syrové zelenině, syrovému masu, ořechům, nepasterizovaným mléčným výrobkům v prevenci zejména listeriové sepse. V průběhu léčby nelze očkovat živými vakcínami.

V blízké budoucnosti očekáváme schválení ocrelizumabu pro primárně progresivní RS, o jehož nežádoucích účincích a rizikách budeme odbornou veřejnost informovat.

Zdroj: