Zcela nový krok v kontinuu péče o diabetika

To, že půjde spojit do jednoho aplikačního systému bazální inzulinový analog a agonistu GLP‑1, se ještě nedávno zdálo nedostižným cílem. Společnosti Novo Nordisk se to ale podařilo. S novou fixní kombinací liraglutidu a ultradlouze působícího inzulinu degludek českou odbornou veřejnost seznámila na jednom ze sympozií, která proběhla v rámci letošních Diabetologických dní v Luhačovicích.

Přivítat na českém trhu první fixní kombinaci pro intenzifikovaný režim léčby diabetu druhého typu bylo cílem sympozia, které během tradičního setkání českých diabetologů podpořila společnost Novo Nordisk. Toto setkání přilákalo více než tři stovky účastníků. Programem je prováděli přední čeští diabetologové, hlavním průvodcem, i když jen virtuálním, byl ale pan František – ten zastupoval pacienty s diabetem a byl zvolen tak, aby přítomní odborníci měli pocit, že s někým takovým se ve své ordinaci běžně potkávají. A typické byly nejen jeho kolísavé hodnoty glykovaného hemoglobinu, ale i stejně tak kolísavá vůle při dodržování režimových opatření. Pana Františka představil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole. „Tento pacient je léčen kombinací metforminu a bazálního inzulinu, podle všeho je ale u něj namístě další intenzifikace léčby. Z našeho pohledu je další postup logický – v takovém případě nemocného edukujeme, jak si aplikovat inzulin několikrát denně, poučíme jej o selfmonitoringu, případně jej zahrneme brožurami. Často si neuvědomíme, že co je pro nás jednoduché, může pro pacienta znamenat významný limit jeho dosavadního života. Podceňujeme, že o výsledku léčby nerozhoduje ani tak technologie, kterou máme k dispozici, ale to, jakým způsobem pacient tuto technologii přijímá,“ uvedl prof. Kvapil. Právě otázka, jak pomoci diabetikům, aby převzali za léčbu svůj díl zodpovědnosti, bylo jednotící tematickou linkou celého sympozia.

Každé zjednodušení režimu se počítá

Jako první o tom hovořil prof. MUDr. Martin Haluzík, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN. V úvodu připomněl, s kolika omezeními by se měl pacient s diabetem ve svém běžném životě vyrovnat. Složitost léčebného režimu přitom v čase roste, což samozřejmě dále snižuje schopnost pacienta dostát všem doporučením. Snížená adherence k léčbě je pak ne‑li nevyhnutelná, tak alespoň pochopitelná, ústí ve zvýšení počtu komplikací a hospitalizací, snížení kvality života i předčasná úmrtí. Špatné dávky léku, nesprávné načasování nebo úplné vynechání aplikace jsou přitom častější, než si klinici obvykle připouštějí. Prof. Haluzík v této souvislosti zmínil mezinárodní průřezovou studii GAPP2, která tento problém popisovala na datech od 3 042 pacientů (z toho 100 českých). Plných 32 procent nemocných hlásilo, že v 90 dnech předcházejících průzkumu vynechalo dávku bazálního inzulinu, 35 dávku užilo v nesprávný čas (s odchylkou větší než dvě hodiny) a 23 procent si samo dávku snížilo. Data od stovky českých pacientů byla o něco lepší – 13 procent připustilo vynechání dávky, 21 procent její časový posun a 14 procent snížení. Skutečná situace však bude ještě horší, velká část pacientů si své špatné adherence k léčbě vůbec nemusí být vědoma. „Platí ale úměra, že čím jednodušší režim, tím lepší adherence. Každé zjednodušení terapie proto má význam pro zlepšení celkových výsledků léčby. I když použijeme dražší léky ve fixní kombinaci, ve výsledku to bude levnější, přestože krátkodobě budou náklady na medikaci vyšší. Použití fixních kombinací je jedním z elegantních způsobů, jak můžeme našim pacientům život usnadnit,“ uvedl prof. Haluzík.

Konečný výsledek léčby podle prof. Haluzíka silně determinuje i mentální bariéra na straně pacienta, respektive jeho obavy z nežádoucích účinků, především zvýšení hmotnosti. „Pacienti mají z intenzifikace léčby strach a snaží se ji oddálit. Nejčastěji jako hrozbu vnímají nárůst hmotnosti. V tom mají do značné míry pravdu, i když díky moderním možnostem léčby už není hmotnostní přírůstek tak nevyhnutelný jako dříve,“ propsal prof. Haluzík s tím, že v asi nejcitovanější diabetologické studii – UKPDS – nárůst hmotnosti koreloval se stoupající intenzitou léčby. S tím jsou v souladu i další „velké“ studie jako ACCORD (po sedmi letech sledování bylo u 28 procent pacientů doloženo zvýšení hmotnosti o více než 10 kg) a VADT (průměrný nárůst hmotnosti o 8,2 kg za osm let). Další významnou a dosud často oprávněnou bariéru inzulinové léčby představují obavy z hypoglykémie. S tvrzením, že inzulin zvyšuje riziko hypoglykémie, se ztotožňuje čtyřicet procent pacientů léčených inzulinem a dvacet procent udává, že má z hypoglykémie často strach. „Je dobře, že pacienti vědí, že hypoglykémie je nežádoucím účinkem inzulinové léčby, všichni ale víme, jak je někdy těžké je přesvědčit, že inzulin opravdu potřebují,“ řekl prof. Haluzík.

Platná doporučení s fixní kombinací počítají

Fixní kombinace se zprvu setkávaly s nedůvěrou a prof. Kvapil je doslova nazval „otloukánkem v diabetologii“. Aktualizované české standardy pro léčbu diabetu však pozici fixních kombinací potvrzují, a to na základě recentních dat. Zdůraznil to prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN. „Vždy si musíme připomínat, že to není diabetes, kdo je léčen, ale konkrétní pacient, a takovému se musejí stanovovat individuální cíle,“ uvedl s tím, že terapie diabetu integrálně zahrnuje nejen léčbu komplikací, ale i komorbidit, jako je hypertenze a hyperlipidémie. „Zjednodušení terapie pomůže pacienta získat pro naše společné cíle. Fixní kombinace potřebujeme už jen proto, že naši nemocní mají stále více a více léků – tento nárůst je skutečně rychlý a nezpochybnitelný. Víme, že potřebujeme diabetika kompenzovat z hlediska hypertenze a dyslipidémie, abychom snížili jeho celkové riziko. Není však výjimkou, že je hypertonik léčen kombinací čtyř účinných látek, běžně kombinujeme i hypolipidemika,“ uvedl prof. Škrha s tím, že kombinační terapie diabetu se začíná objevovat i ve fázi intenzifikované léčby a i tady je žádoucí, aby šlo o kombinaci fixní. „Fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek tak zapadá do našich doporučení v rámci třetí úrovně léčebného postupu – intenzifikovaného režimu,“ podotkl prof. Škrha.

Když se dva doplňují

Již zcela konkrétně o uváděném přípravku Xultophy mluvila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z Diabetologického centra III. interní gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. „Jde o vůbec první fixní kombinaci pro intenzifikovaný režim,“ zahájila své sdělení. Tato kombinace se skládá z ultradlouze působícího inzulinového analoga degludek a analoga GLP‑1 liraglutidu. „Spojení těchto dvou látek dává smysl, jejich vlastnosti se doplňují,“ zdůraznila doc. Šmahelová.

Degludek ve srovnání s jinými inzulinovými analogy prokázal větší vliv na snížení hypoglykémií, především nočních. Jeho unikátní struktura včetně zapojené mastné kyseliny vede k mimořádně stabilní koncentraci v cirkulaci, což souvisí s ultradlouhou dobou působení – až 42 hodin. Sice se stále podává jednou denně jako stávající dlouhodobě působící inzulinová analoga, ale jeho farmakokinetické vlastnosti umožňují značnou flexibilitu dávkování, například není nutné jej aplikovat pokaždé ve stejnou denní dobu – stačí, když je mezi jednotlivými aplikacemi rozestup alespoň osm hodin. To znamená velký přínos pro adherenci pacientů k léčbě.

Liraglutid je strukturálně velmi podobný endogennímu GLP‑1, sdílí s ním 97 procent aminokyselinové sekvence. Stejně jako tělu přirozený GLP‑1 stimuluje beta‑buňky pankreatu k sekreci inzulinu a naopak snižuje uvolňování glukagonu, disproporčně především během vysoké koncentrace glukózy v krvi.

Tyto dvě složky podle doc. Šmahelové mohou dohromady působit synergicky a komplexně. Degludek má vyšší potenciál ovlivnit glykémii nalačno, liraglutid glykémii postprandiální. Liraglutid vede k redukci hmotnosti a může tak kompenzovat hmotnostní přírůstek, ke kterému dochází u většiny nemocných léčených inzulinem. Lze tedy potencovat velmi pozitivní vlastnosti obou léků a zároveň redukovat negativa. Navíc fixní kombinace dovoluje, aby byl pacient léčen jednou injekcí jednou denně za použití jednoho aplikačního systému.

„Nová fixní kombinace umožňuje pozvolnou titraci, což má vliv na bezpečnost léčby včetně minimálního rizika hypoglykémie,“ uvedla doc. Šmahelová. Na jednu jednotku inzulinu degludek v kombinaci připadá 0,036 mg liraglutidu. Maximální denní dávka je 50 jednotek inzulinu, která odpovídá právě 1,8 mg liraglutidu. Určitou námitkou proti konceptu fixní kombinace GLP‑1 analoga a inzulinu může být, že v praxi se dávka inzulinu častěji titruje, kdežto dávka GLP‑1 analoga zůstává relativně stálá. I proto byla mimořádná pozornost věnována poměru, ve kterém jsou obě látky kombinovány. Zdá se, že zvolený poměr vyhovuje většině pacientů.

Fixní kombinace liraglutidu a inzulinu degludek prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení DUAL. Doc. Šmahelová se blíže zastavila například u studie DUAL V. Ta představuje první srovnání fixní kombinace degludek/ liraglutid s bazálním inzulinem glargin u nemocných, u nichž bazální inzulin již selhal. Odpovídá tedy na relevantní klinickou otázku, která se týká rozsáhlé populace nemocných s nedostatečně kontrolovaným diabetem.

Do studie vstupovali diabetici druhého typu s hodnotou glykovaného hemoglobinu 7–9 mmol/mol a BMI nepřesahujícím 40 kg/m². Byli randomizováni do dvou ramen. V prvním (n = 278) byli léčeni fixní kombinací degludek/ liraglutid a metforminem, jako komparátor v tomto případě sloužil inzulin glargin s metforminem (n = 279 pacientů). „Titrační cíle zde byly poměrně přísné, glykémie nalačno mezi 4 a 5 mmol/l,“ komentovala doc. Šmahelová. Počáteční dávka fixní kombinace byla stanovena na 16 dávkovacích jednotek a dávka maximální na 50 dávkovacích jednotek, u glarginu nebyla maximální dávka stanovena. Studie probíhala 26 týdnů. Prokázala, že k dosažení cílové hladiny FPG bylo potřeba o 25 jednotek více inzulinu glargin než inzulinu degludek. Léčba fixní kombinací liraglutidu a inzulinu degludek byla zároveň se signifikantní významností superiorní v ovlivnění klíčových klinických parametrů. Nemocní léčení fixní kombinací degludek/liraglutid zaznamenali výraznější snížení glykovaného hemoglobinu (1,8 mmol/mol vs. 1,1 mmol/mol), na rozdíl od pacientů léčených glarginem redukovali hmotnost (–1,4 kg vs. +1,8 kg) a rovněž incidence potvrzených hypoglykemických epizod byla ve větvi léčené fixní kombinací nižší, a to o 57 procent.

V rámci jiné, tzv. sdružené analýzy (pooled analysis) byla porovnána fixní kombinace degludek/liraglutid s ostatní léčbou u diabetiků 2. typu selhávajících na bazálním inzulinu (kombinace GLP‑1 agonisty s bazálním inzulinem a inzulinový režim bazál‑bolus). Tato práce prokázala, že cílových hodnot (tj. glykovaný hemoglobin pod 7 mmol/mol bez hypoglykémie a hmotnostního přírůstku) dosahuje více pacientů s fixní kombinací (39 pacientů) v porovnání s volnou kombinací (33 pacientů) nebo intenzifikovaným režimem bazál‑bolus (0 pacientů).

Nová fixní kombinace byla vyvíjena se záměrem akcentovat co nejjednodušší aplikaci. „Při režimu bazál‑bolus pacient potřebuje minimálně dvě pera a glykémii by měl monitorovat několikrát denně. Fixní kombinace se aplikuje z jednoho pera jednou denně a pouze jednou denně si pacient kontroluje i glykémii,“ shrnula doc. Šmahelová.

Sympozium zakončil prof. Kvapil. „S léčbou diabetu druhého typu jsou mezi pacienty a někdy i lékaři spojeny některé negativní představy,“ řekl a pokračoval: „V podvědomí máme zakořeněno ‚Dostaneš inzulin, budeš mít hypoglykémii a přibereš na váze, budeš si několikrát denně píchat lék, bude to nepříjemné a komplikované‘. Jsme nyní na začátku změny paradigmatu, které se v našich představách fixovalo po léta. Vidíme, že když pacient dostane inzulin ve fixní kombinaci s analogem GLP‑1, nemusí zaznamenat váhový přírůstek, nemusí mít hypoglykémie a naopak bude mít jednodušší život a lepší kompenzaci. To je něco převratného a možná tento posun zatím nedoceňujeme. Máme v ruce něco, co prolamuje nedostatečnou adherenci našich pacientů. Data, která nyní máme k dispozici, jsou přesvědčivá. Je to začátek nové cesty,“ uvedl prof. Kvapil.

Zdroj: Medical Tribune