Opomíjený význam netradičních antihypertenziv
Česká společnost pro hypertenzi uspořádala v rámci XXIV. výročního sjezdu České kardiologické společnosti diskusní panel věnující se netradičním antihypertenzivům, a to spironolaktonu, eplerenonu a amiloridu. Ta jsou předmětem kombinační léčby, v rámci níž dokáží snížit krevní tlak efektivněji než léčba bez nich, i když hypertenze nemusí být součástí popisu jejich indikace v SPC (eplerenon).
Antihypertenziva fungují na základě různých mechanismů, čehož se využívá v jejich kombinaci, která je podle současných algoritmů terapie nejpreferovanějším způsobem léčby vysokého krevního tlaku (na rozdíl od terapeutických postupů, které doporučují zvyšovat dávky léčiva či v případě neúspěchu zaměnit účinnou molekulu).
Prvním etiopatogenetickým pochodem, který se snaží hypotenziva – diuretika kompenzovat, je zpětná reabsorpce sodných iontů, které na sebe váží vodu, a organismus je tak přetěžován nadbytečným množstvím extracelulární tekutiny.
Druhý mechanismus řízený centrálně přes systém RAAS (tzv. renin‑angiotensin‑aldosteronový systém) blokuje inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (iACE) či sartany, blokátory receptorů pro angiotensin II.
Třetí lék do kombinace je nejčastěji beta‑blokátor se sympatolytickými účinky.
U více než 20 procent českých pacientů je k efektivnímu snížení krevního tlaku vyžadována právě troj‑ až čtyřkombinace; o tom, že by se třetím či čtvrtým lékem mohl stát spironolakton či eplerenon, hovořili prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.
Společný cíl spironolaktonu a aldosteronu
Obě molekuly jsou antagonisty aldosteronu, mineralokortikoidu, který je tvořen v kůře nadledvin. V rámci systému RAAS je jeho sekrece podněcována angiotensinem II, zvýšit jeho koncentraci však dokáží i katecholaminy, draslík, endoteliny, acetylcholin, arginin a vazopresin. Prof. Widimský jako první z přednášejících představil patofyziologický účinek aldosteronu nejen v souvislosti s hypertenzí: „Aldosteronové receptory se nacházejí v distálním kanálku ledviny, kde aktivují přenašečový systém Na+/ K+ ATPázy, která transportuje draselné ionty z buňky ven za současné retence sodíku. Zároveň jsou obsaženy v myokardu a v hladké svalovině cév a endotelu, kde dochází ke stimulaci proliferace fibroblastů a ke tvorbě kolagenu, což vede k apoptóze kardiomyocytů.“
Spironolakton je antagonista aldosteronu s diuretickými účinky bez ztrát kalcia. Představuje léčbu primárního a sekundárního aldosteronismu s otoky, jaterního selhání s ascitem, srdečního selhání a nefrotického syndromu. Je uznáván i v rámci kombinační terapie hypertenze. Takto uznáván však není eplerenon, který ve standardní terapii snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s dysfunkcí levé komory a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu.
Klinické studie, které popisují účinek spironolaktonu a eplerenonu u arteriální (rezistentní) hypertenze, považují za účinnou dávku 50 mg 2× denně podávaného spironolaktonu, který se vyrovná denní dávce 50–400 mg eplerenonu (či dvakrát denně rozděleně).
Z konkrétních čísel došlo ke snížení krevního tlaku (systolického/diastolického) o 21,9/9,5 mm Hg, jak dokazuje studie ASCOT u 1 411 participantů po přidání spironolaktonu 25–50 mg jako čtvrtého léku do kombinace. Jiná studie, Pathway‑2, dokazuje vyšší účinnost spironolaktonu na systolický krevní tlak ve srovnání s doxazosinem či bisoprololem. Prof. Jiří Vítovec zase zmínil výsledky zahraničních studií prováděných s eplerenonem: „U pacientů s hůře kontrolovanou hypertenzí eplerenon účinně snížil krevní tlak, a to bez evidence primárního aldosteronismu. Tento efekt byl nezávislý na parametrech cirkulujícího systému RAAS a renální aktivity.
Při preskripci je u obou molekul nutné zvážit výskyt nežádoucích účinků a interakcí, jak zmiňuje tabulka. Kromě rizika hyperkalémie a gastrointestinálních dyspepsií mají látky vyšší či nižší tendenci způsobovat endokrinní abnormality (gynekomastie u mužů, virilizace u žen), které by měly být společně s mineralogramem a renálními funkcemi předmětem pravidelného monitoringu.
Amilorid ve fixních kombinacích
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň představila další z diuretik se schopností snižovat krevní tlak: „Amilorid je sám o sobě slabým, kalium šetřícím diuretikem. Prospěchu z léčby hypertenze touto molekulou se dosahuje opět v kombinaci. Z registrovaných přípravků na českém trhu jsou to přípravky jako Moduretic, Rhefluin či Amicloton, které kombinují amilorid se sulfonamidovými diuretiky, tedy s hydrochlorothiazidem či chlortalidonem.“
Amilorid blokuje epitelové sodíkové kanály, zabraňuje reabsorpci iontů Na+ a vody, avšak nezpůsobuje ztráty kalia a hořčíku. Blokuje výměnu iontů Na+/H+ na srdci a v proximálním tubulu glomerulu, kde ruší účinek angiotensinu II až do 80 procent. Amilorid také minimalizuje reperfuzní poškození v ischemickém myokardu a s potenciací účinku (hydro)chlorothiazidem je amilorid považován za kardioprotektivní (v porovnání s placebem, thiazidy v monoterapii, atenololem či nifedipinem).
Z prováděných studií a metaanalýz bylo také prokázáno, že je možné použít amilorid u rezistentní hypertenze, kde se 10 mg amiloridu vyrovná 25 mg spironolaktonu či 100 mg eplerenonu. Tato dávka účinně snižuje systolický krevní tlak v průměru o 2,5 mm Hg. Studie PATHWAY‑3 studovala účinek amiloridu (5/10 mg) v kombinaci s hydrochlorothiazidem (12,5 mg/25 mg) na glukózovou toleranci u pacientů s arteriální hypertenzí a alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj metabolického syndromu v populaci 18–80 let (netrpěli však diabetem). Obě dávky kombinované léčby nezvyšovaly glykémii ve druhé hodině po provedení orálního glukózového tolerančního testu oproti hydrochlorothiazidu a více snížily tlak krve v rámci porovnání s monoterapií amiloridem či hydrochlorothiazidem.
Kromě léčby sůl‑senzitivní arteriální hypertenze (typicky u obézních, starších a pacientů s diabetem), kde je amilorid nejčastěji třetím lékem do kombinace, pomáhá amilorid ještě při léčbě Liddleova syndromu. Jedná se o autosomálně dominantní chorobu vyskytující se nejčastěji u mladých žen v těhotenství či po porodu, při které dochází k mutaci epiteliálních kanálů Na+ v distálních tubulech nefronů. Neobvyklá příčina arteriální hypertenze, která je léčena netradičním hypotenzivem.
Všechna z výše uvedených kalium šetřících diuretik jsou obecně dobře tolerována. Budou‑li zároveň vedeny jiné studie, které zhodnotí účinky podávání látek z dlouhodobého hlediska, a pokud se vysvětlí i jiné limitace těchto prozatímních studií, stane se spironolakton předmětem častější preskripce. Eplerenon bude čelit změnám ve svých SPC s cílem přidat potvrzený antihypertenzní účinek v kombinaci. A protože amilorid přispívá k dlouhodobé prevenci kardiovaskulárních komplikací, mohl by přispět ke snížení kardiovaskulární mortality u rizikových pacientů. A o srdce tu jde především.
Zdroj: Medical Tribune
