Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 27. listopad 2020 | Svátek má Xenie
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Na komorbidní nemocné s chronickou lymfocytární leukémií musíme být připraveni

Na komorbidní nemocné s chronickou lymfocytární leukémií musíme být připraveni

Medical Tribune 13/2016
20.06.2016 14:39
Autor: haš, lon

Účastníci Olomouckých hematologických dnů měli možnost vyslechnout druhou část seriálu o léčbě komorbidních pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, kterou pro ně na svém satelitním sympoziu připravila společnost Roche. Zatímco v minulém roce se řečníci soustředili na obecné možnosti léčby, v roce letošním se již pro tuto specifickou kohortu nemocných vyprofiloval přípravek obinutuzumab, dosahující v kombinaci s chlorambucilem lepších léčebných výsledků než rituximab. Velkým přínosem byl vstup zahraničního hosta profesora Dr. Michaela Halleka, vedoucího německé CLL skupiny, který se formou videoprezentace připojil k sympoziu z Německa.

Úvodní sdělení přednesl prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z Hemato‑onkologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci. Upozornil na to, že chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším nádorovým onemocněním krvetvorné tkáně a týká se většinou starší populace. Medián při diagnóze dosahuje 71 let. „Podle platných kritérií mezinárodního panelu pro CLL z roku 2008 zahájí pro aktivitu choroby terapii bezprostředně po zjištění nemoci 30 procent nemocných a stejné procento ji naopak nebude nikdy potřebovat, protože choroba zůstane indolentní. Zbylých 40 procent se začne léčit čtyři až pět let od diagnózy v mediánu věku 75 až 76 let,“ řekl profesor Papajík, který dále upozornil na to, že CLL zkracuje pravděpodobnost dožití většiny nově diagnostikovaných pacientů ve srovnání s ostatní populací a rovněž významně poznamená kvalitu života. Počet nemocných s CLL bude dále narůstat. Nyní tvoří populace starší 70 let něco přes deset procent, v roce 2030 to zřejmě bude už 25 procent – což samo o sobě povede ke zvyšování incidence CLL. Prof. Papajík připomněl některé skutečnosti, na něž je třeba u starších nemocných s CLL brát zřetel. „U těchto pacientů se zhoršují renální funkce, zmenšuje se velikost jaterního parenchymu, průtok portálním řečištěm, snižuje se funkční kapacita a rezervy kostní dřeně.“ Častým problémem je polypragmazie. „Starší lidé kromě protinádorové terapie užívají v průměru šest konkomitantních léků, z nichž nejméně dva ovlivňují činnost cytochromu P450, a tak můžeme čekat až 50 lékových interakcí. Velká většina pacientů s CLL starších 65 let má jednu či více komorbidit, které vyžadují farmakoterapii,“ upozornil profesor Papajík. Jak tedy tuto kohortu pacientů léčit? Starší nemocní s CLL a komorbiditami nejsou vhodní k léčbě režimy FCR (fludarabin + cyklofosfamid + rituximab) a BR (bendamustin + rituximab), a to proto, že tato schémata je příliš zatěžují svou toxicitou.

Potřebám této specifické populace však podle všeho vychází vstříc nový přípravek obinutuzumab. Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku proti antigenu CD20 II. typu, která má odlišnou strukturu aminokyselin Fab fragmentu ve srovnání s protilátkami I. typu a navíc upravený strom glykoproteinů na navázaný Fc fragment. Díky tomu získává unikátní vlastnosti. Při vývoji této nové molekuly bylo snahou zvýšit přímé působení protilátky na nádorovou buňku a potencovat protinádorové působení efektorových buněk imunitního systému pacienta. Obinutuzumab se váže na jinou část extracelulární smyčky antigenu CD20, navíc komplex protilátky a antigenu CD20 netvoří lipidové rafty, což usnadňuje aktivaci výkonných imunitních buněk a tím zlepšuje protinádorovou funkci protilátky. Obinutuzumab v preklinických a klinických studiích fáze I prokázal zvýšení přímého působení na nádorovou buňku, a to jiným mechanismem než rituximab a ofatumumab. Toto působení je nezávislé na geneticky naprogramované apoptóze, která bývá v maligních buňkách často zablokovaná zvýšenou expresí protiapoptotických proteinů. Dále obinutuzumab ve srování s protilátkami I. typu zvyšuje na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitu, fagocytózu a snižuje cytotoxicitu závislou na komplementu. Obinutuzumab (Gazyvaro) uspěl v klinických studiích fáze I a II u nemocných s CLL. V roce 2014 byly publikovány první výsledky prospektivní randomizované studie fáze III (CLL11). Studie CLL11 srovnávala kombinaci chlorambucilu s rituximabem a chlorambucilu s obinutuzumabem s monoterapií chlorambucilem u dosud neléčených pacientů s CLL a komorbiditami. Podmínkou zařazení do studie bylo skóre CIRS větší než 6 nebo clearance kreatininu nižší než 70. Vyloučeni byli pacienti, kteří měli clearance kreatininu nižší než 30 a poruchu funkce jater. V obou ramenech s biologickými léky byla v porovnání s chlorambucilem pozorována vyšší četnost odpovědi na léčbu (ORR) včetně kompletních remisí a prodloužení přežívání bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS). Obinutuzumab významně prodloužil PFS v porovnání s rituximabem (26,7 měsíce vs. 11,1 měsíce) a podobný trend byl pozorován i v OS. Při delším sledování byl rozdíl v PFS mezi obinutuzumabem a rituximabem ještě výraznější a dosahoval 29,2 měsíce vs. 15,4 měsíce. Doba do zahájení další linie terapie byla u pacientů léčených obinutuzumabem 42,7 měsíce oproti 32,7 měsíce při léčbě rituximabem. Prognóza nemocných se oproti rituximabu nezlepšila pouze u podskupiny 17p–, pro tyto pacienty jsou však dnes dostupné jiné možnosti léčby. Nová kombinace také snižuje počet nemocných, kteří mají minimální reziduální chorobu (MRD), což se promítá do zlepšené prognózy a přežití pacientů stejně jako do prodlouženého času započetí nové léčby. Tento čas bez léčby má příznivý vliv na kvalitu života nemocných. Nežádoucí účinky, které obinutuzumab provázejí, jsou predikovatelné a tolerovatelné. Nejzávažnější je infuzní reakce při prvním podání. „Kombinace chlorambucilu s obinutuzumabem redukuje ve srovnání s kombinací s rituximabem riziko progrese či úmrtí o 54 procent a o 13 měsíců prodlužuje PFS v iniciální léčbě CLL komorbidních nemocných. U řady z nich je dosahováno MRD negativity. Kombinace má akceptovatelný profil toxicity, nejčastější nežádoucí účinky jsou spojeny s aplikací první infuze. Obinutuzumab a chlorambucil jsou vhodnou léčebnou kombinací pro komorbidní pacienty s dosud neléčenou CLL, která je dostupná a hrazená zdravotními pojišťovnami,“ shrnul na závěr profesor Papajík.

Dalším mluvčím sympozia byl zahraniční host prof. Dr. Med Michael Hallek. Tento hematoonkolog z Kolína nad Rýnem stojí v čele mimořádně aktivní Německé skupiny pro výzkum chronické lymfocytární leukémie (German CLL Study Group – GCLLSG). Časové zaneprázdnění mu nedovolilo přijet do Olomouce osobně, ale s auditoriem se propojil prostřednictvím moderní audiovizuální techniky.

V úvodu připomněl jeden ze základních nástrojů pro volbu strategie léčby u CLL – Cumulative Illness Rating Scale – CIRS. Ten ve studiích využívá i GCLLSG. Podle tohoto skóre se nemocní dělí do tří skupin: na pacienty vhodné ke standardní léčbě („GO‑GO/FIT“), nemocné, u nichž je vhodnější terapie s redukovanou dávkou („SLOW‑GO“), a pacienty, pro něž je nejlepší volbou podpůrná péče („NO‑GO“). Prof. Hallek se pak už dále zaměřil na druhou skupinu – tedy na pacienty s významnými přidruženými onemocněními, ale v uspokojivém stavu (CIRS = 7–18).

V této souvislosti se zmínil o dnes již historické studii CLL5, která u nemocných starších 65 let neprokázala, že by měli prospěch z chemoterapie fludarabinem. „Od té doby víme, že pro starší pacienty potřebujeme jiné strategie léčby, minimálně u chemoterapie vyšší dávka často znamená vyšší toxicitu, ale ne lepší celkový výsledek. V designu – včetně vstupních kritérií – další generace klinických studií je už faktor komorbidit a celkového zdravotního stavu zahrnut.“

I prof. Hallek tento posun dokumentoval na studii CLL11, porovnávající obinutuzumab s chlorambucilem oproti rituximabu s chlorambucilem a monoterapii chlorambucilem. „Efekt přidání obinutuzumabu k chlorambucilu na celkové přežití byl velmi působivý – hazard ratio oproti chlorambucilu samotnému bylo 0,41. Šlo o jednu z prvních studií, která prokázala, že z lepší léčby mohou ve smyslu prodloužení celkového přežití profitovat i nemocní s komorbiditami, u nichž se potýkáme s celou řadou přidružených zdravotních problémů.“

Stejně tak analýza PFS v této studii ukázala, že obinutuzumab zdvojnásobil čas do progrese. „To v tomto případě znamená zdvojnásobení času, kdy nemocné po šesti cyklech léčby už nemusíme zatěžovat žádnou další terapií,“ upozornil prof. Hallek s tím, že zmíněná data je nutné vidět v kontextu celkového vývoje u CLL. V této souvislosti hovořil o studii RESONATE, ve které inhibitor Brutonovy kinázy ibrutinib rovněž potvrdil prodloužení celkového přežití a PFS – ovšem zde za cenu kontinuální léčby trvající déle než rok. „Na základě těchto a dalších výsledků je pravděpodobné, že v první linii léčby starších nemocných s CLL přestaneme používat chlorambucil v monoterapii.“

V závěru svého sdělení se prof. Hallek zmínil o potenciálu kombinací nových léků. „Jde například o předběžná, ale velmi nadějná data ze studie, která byla prezentována na loňském ASH.“ Šlo o jednoramennou studii časné fáze, ve které byla testována kombinace obinutuzumabu a venetoclaxu, perorálně podávaného inhibitoru BCL‑2 proteinu. Medián věku pacientů tu byl 75 let, medián hodnoty CIRS skóre 8. Všichni pacienti dostali šest cyklů obinutuzumabu a venetoclaxu, následovaných šesti cykly venetoclaxu. „Pozoruhodné bylo, že podíl léčebných odpovědí po třech cyklech terapie dosáhl 92 procent a po šesti cyklech dokonce 100 procent. Šlo o extrémně potentní režim, který eliminoval lymfocytózu v řádu dní. To by mohla být cesta, jak budeme nové léky kombinovat. V současné době probíhá randomizovaná studie fáze III CLL14, srovnávající kombinaci obinutuzumabu a venetoclaxu proti obinutuzumabu s chlorambucilem u komorbidních pacientů s dosud neléčenou CLL.“

V závěru svého sdělení prof. Hallek zdůraznil, že s nástupem nových monoklonálních protilátek a nových tyrosinkinázových inhibitorů je u nemocných s CLL cílem dlouhodobá kontrola onemocnění, někteří dokonce hovoří o možnosti vyléčení. „Víme, že ‚slow‑go‘ pacienti mají prospěch z méně agresivní chemoterapie v kombinaci s protilátkami proti CD20. Obinutuzumab představuje nejefektivnější monoklonální protilátku, kterou zatím v léčbě CLL máme k dispozici,“ zakončil prof. Hallek.

Jak bezpečně podávat obinutuzumab u komorbidních nemocných s CLL

Zásady a zkušenosti s bezpečným podáváním obinutuzumabu zpracoval doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové. „Obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem je účinnější než kombinace chlorambucilu s rituximabem, obinutuzumab je však o něco toxičtější. Jeho nežádoucí účinky se projevují ve čtyřech oblastech,“ uvedl docent Smolej. Nejdůležitější pro klinickou praxi jsou infuzní reakce, které se objevují u 65 procent nemocných. Neutropenie stupně 3 až 4 postihuje 33 procent nemocných a je třeba myslet i na syndrom z rozpadu nádoru, který však není častý (4 %). Srovnatelně s rituximabem se u pacientů léčených obinutuzumabem objevují infekce. Infuzní reakce dělíme podle stupňů závažnosti na mírné a přechodné (stupeň 1), kdy není třeba přerušit léčbu, stupeň 2, kdy je nutné přerušit léčbu, ale pacient odpovídá na intervenci okamžitě, stupněm 3 označujeme prodlouženou či opakující se reakci s indikovanou hospitalizací; život ohrožující reakce označujeme stupněm 4. Příčinou infuzní reakce je prudký pokles leukemických lymfocytů a prudký vzestup sérových koncentrací některých cytokinů, zejména interleukinu 6 a 8. Riziková je především první infuze, kde lze očekávat až 20 procent závažných reakcí, které v klinické studii vedly v sedmi procentech případů k ukončení léčby. Nejběžnějšími projevy infuzní reakce jsou nauzea, zvracení, zimnice a bolest hlavy. K závažnějším projevům patří hypotenze, bronchospasmus či arytmie. Neprokázala se korelace s absolutním počtem leukemických lymfocytů nebo velikostí uzlin, ale souvislost s denzitou CD20 na leukemických lymfocytech a denzitou CD16 na NK buňkách. Ve zvýšeném riziku jsou nemocní s trisomií chromosomu 12, hmatnou slezinou a trombocytopenií. Protože počet leukemických lymfocytů velmi rychle klesá, při opakovaném podání se již závažné infuzní reakce nevyskytují. Je tedy potřeba se soustředit na první podání obinutuzumabu a dbát na preventivní opatření. „Ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové si vhodné pacienty pečlivě vybíráme. První podání infuze provádíme za hospitalizace, kde je zajištěno i resuscitační vybavení. Den před infuzí provedeme všechny odběry a zahájíme profylaktická opatření spočívající v nitrožilním zavodnění, podání allopurinolu, přerušení antihypertenzní léčby a důsledném poučení nemocného o riziku vzniku infuzní reakce. První dávku rozdělujeme do dvou dnů, což doporučuje SPC, a pacienta premedikujeme paracetamolem, bisulepinem a methylprednisolonem. S odstupem jedné hodiny po premedikaci je infuzní pumpou podán obinutuzumab v dávce 100 mg/4 hodiny, druhý den dle SPC. Pacient je monitorován; pokud dojde k reakci, je podání léku okamžitě přerušeno, zrychlen přívod tekutin a podán methylprednisolon. V dalších dnech zkontrolujeme krevní obraz a individuálně zvažujeme primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí G‑CSF. Vyšší infuzní toxicitu obinutuzumabu lze zvládnout, pokud se pacienti dobře vybírají a pokud jsme důslední v prevenci, monitorování pacienta a včasném řešení začínajících komplikací. Je nutno předpokládat, že závažná infuzní reakce může nastat, a pečlivě se na to připravit,“ zakončil své sdělení docent Smolej.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky