Na komorbidní nemocné s chronickou lymfocytární leukémií musíme být připraveni

Účastníci Olomouckých hematologických dnů měli možnost vyslechnout druhou část seriálu o léčbě komorbidních pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, kterou pro ně na svém satelitním sympoziu připravila společnost Roche. Zatímco v minulém roce se řečníci soustředili na obecné možnosti léčby, v roce letošním se již pro tuto specifickou kohortu nemocných vyprofiloval přípravek obinutuzumab, dosahující v kombinaci s chlorambucilem lepších léčebných výsledků než rituximab. Velkým přínosem byl vstup zahraničního hosta profesora Dr. Michaela Halleka, vedoucího německé CLL skupiny, který se formou videoprezentace připojil k sympoziu z Německa.

Úvodní sdělení přednesl prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z Hemato‑onkologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci. Upozornil na to, že chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším nádorovým onemocněním krvetvorné tkáně a týká se většinou starší populace. Medián při diagnóze dosahuje 71 let. „Podle platných kritérií mezinárodního panelu pro CLL z roku 2008 zahájí pro aktivitu choroby terapii bezprostředně po zjištění nemoci 30 procent nemocných a stejné procento ji naopak nebude nikdy potřebovat, protože choroba zůstane indolentní. Zbylých 40 procent se začne léčit čtyři až pět let od diagnózy v mediánu věku 75 až 76 let,“ řekl profesor Papajík, který dále upozornil na to, že CLL zkracuje pravděpodobnost dožití většiny nově diagnostikovaných pacientů ve srovnání s ostatní populací a rovněž významně poznamená kvalitu života. Počet nemocných s CLL bude dále narůstat. Nyní tvoří populace starší 70 let něco přes deset procent, v roce 2030 to zřejmě bude už 25 procent – což samo o sobě povede ke zvyšování incidence CLL. Prof. Papajík připomněl některé skutečnosti, na něž je třeba u starších nemocných s CLL brát zřetel. „U těchto pacientů se zhoršují renální funkce, zmenšuje se velikost jaterního parenchymu, průtok portálním řečištěm, snižuje se funkční kapacita a rezervy kostní dřeně.“ Častým problémem je polypragmazie. „Starší lidé kromě protinádorové terapie užívají v průměru šest konkomitantních léků, z nichž nejméně dva ovlivňují činnost cytochromu P450, a tak můžeme čekat až 50 lékových interakcí. Velká většina pacientů s CLL starších 65 let má jednu či více komorbidit, které vyžadují farmakoterapii,“ upozornil profesor Papajík. Jak tedy tuto kohortu pacientů léčit? Starší nemocní s CLL a komorbiditami nejsou vhodní k léčbě režimy FCR (fludarabin + cyklofosfamid + rituximab) a BR (bendamustin + rituximab), a to proto, že tato schémata je příliš zatěžují svou toxicitou.

Potřebám této specifické populace však podle všeho vychází vstříc nový přípravek obinutuzumab. Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku proti antigenu CD20 II. typu, která má odlišnou strukturu aminokyselin Fab fragmentu ve srovnání s protilátkami I. typu a navíc upravený strom glykoproteinů na navázaný Fc fragment. Díky tomu získává unikátní vlastnosti. Při vývoji této nové molekuly bylo snahou zvýšit přímé působení protilátky na nádorovou buňku a potencovat protinádorové působení efektorových buněk imunitního systému pacienta. Obinutuzumab se váže na jinou část extracelulární smyčky antigenu CD20, navíc komplex protilátky a antigenu CD20 netvoří lipidové rafty, což usnadňuje aktivaci výkonných imunitních buněk a tím zlepšuje protinádorovou funkci protilátky. Obinutuzumab v preklinických a klinických studiích fáze I prokázal zvýšení přímého působení na nádorovou buňku, a to jiným mechanismem než rituximab a ofatumumab. Toto působení je nezávislé na geneticky naprogramované apoptóze, která bývá v maligních buňkách často zablokovaná zvýšenou expresí protiapoptotických proteinů. Dále obinutuzumab ve srování s protilátkami I. typu zvyšuje na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitu, fagocytózu a snižuje cytotoxicitu závislou na komplementu. Obinutuzumab (Gazyvaro) uspěl v klinických studiích fáze I a II u nemocných s CLL. V roce 2014 byly publikovány první výsledky prospektivní randomizované studie fáze III (CLL11). Studie CLL11 srovnávala kombinaci chlorambucilu s rituximabem a chlorambucilu s obinutuzumabem s monoterapií chlorambucilem u dosud neléčených pacientů s CLL a komorbiditami. Podmínkou zařazení do studie bylo skóre CIRS větší než 6 nebo clearance kreatininu nižší než 70. Vyloučeni byli pacienti, kteří měli clearance kreatininu nižší než 30 a poruchu funkce jater. V obou ramenech s biologickými léky byla v porovnání s chlorambucilem pozorována vyšší četnost odpovědi na léčbu (ORR) včetně kompletních remisí a prodloužení přežívání bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS). Obinutuzumab významně prodloužil PFS v porovnání s rituximabem (26,7 měsíce vs. 11,1 měsíce) a podobný trend byl pozorován i v OS. Při delším sledování byl rozdíl v PFS mezi obinutuzumabem a rituximabem ještě výraznější a dosahoval 29,2 měsíce vs. 15,4 měsíce. Doba do zahájení další linie terapie byla u pacientů léčených obinutuzumabem 42,7 měsíce oproti 32,7 měsíce při léčbě rituximabem. Prognóza nemocných se oproti rituximabu nezlepšila pouze u podskupiny 17p–, pro tyto pacienty jsou však dnes dostupné jiné možnosti léčby. Nová kombinace také snižuje počet nemocných, kteří mají minimální reziduální chorobu (MRD), což se promítá do zlepšené prognózy a přežití pacientů stejně jako do prodlouženého času započetí nové léčby. Tento čas bez léčby má příznivý vliv na kvalitu života nemocných. Nežádoucí účinky, které obinutuzumab provázejí, jsou predikovatelné a tolerovatelné. Nejzávažnější je infuzní reakce při prvním podání. „Kombinace chlorambucilu s obinutuzumabem redukuje ve srovnání s kombinací s rituximabem riziko progrese či úmrtí o 54 procent a o 13 měsíců prodlužuje PFS v iniciální léčbě CLL komorbidních nemocných. U řady z nich je dosahováno MRD negativity. Kombinace má akceptovatelný profil toxicity, nejčastější nežádoucí účinky jsou spojeny s aplikací první infuze. Obinutuzumab a chlorambucil jsou vhodnou léčebnou kombinací pro komorbidní pacienty s dosud neléčenou CLL, která je dostupná a hrazená zdravotními pojišťovnami,“ shrnul na závěr profesor Papajík.

Dalším mluvčím sympozia byl zahraniční host prof. Dr. Med Michael Hallek. Tento hematoonkolog z Kolína nad Rýnem stojí v čele mimořádně aktivní Německé skupiny pro výzkum chronické lymfocytární leukémie (German CLL Study Group – GCLLSG). Časové zaneprázdnění mu nedovolilo přijet do Olomouce osobně, ale s auditoriem se propojil prostřednictvím moderní audiovizuální techniky.

V úvodu připomněl jeden ze základních nástrojů pro volbu strategie léčby u CLL – Cumulative Illness Rating Scale – CIRS. Ten ve studiích využívá i GCLLSG. Podle tohoto skóre se nemocní dělí do tří skupin: na pacienty vhodné ke standardní léčbě („GO‑GO/FIT“), nemocné, u nichž je vhodnější terapie s redukovanou dávkou („SLOW‑GO“), a pacienty, pro něž je nejlepší volbou podpůrná péče („NO‑GO“). Prof. Hallek se pak už dále zaměřil na druhou skupinu – tedy na pacienty s významnými přidruženými onemocněními, ale v uspokojivém stavu (CIRS = 7–18).

V této souvislosti se zmínil o dnes již historické studii CLL5, která u nemocných starších 65 let neprokázala, že by měli prospěch z chemoterapie fludarabinem. „Od té doby víme, že pro starší pacienty potřebujeme jiné strategie léčby, minimálně u chemoterapie vyšší dávka často znamená vyšší toxicitu, ale ne lepší celkový výsledek. V designu – včetně vstupních kritérií – další generace klinických studií je už faktor komorbidit a celkového zdravotního stavu zahrnut.“

I prof. Hallek tento posun dokumentoval na studii CLL11, porovnávající obinutuzumab s chlorambucilem oproti rituximabu s chlorambucilem a monoterapii chlorambucilem. „Efekt přidání obinutuzumabu k chlorambucilu na celkové přežití byl velmi působivý – hazard ratio oproti chlorambucilu samotnému bylo 0,41. Šlo o jednu z prvních studií, která prokázala, že z lepší léčby mohou ve smyslu prodloužení celkového přežití profitovat i nemocní s komorbiditami, u nichž se potýkáme s celou řadou přidružených zdravotních problémů.“

Stejně tak analýza PFS v této studii ukázala, že obinutuzumab zdvojnásobil čas do progrese. „To v tomto případě znamená zdvojnásobení času, kdy nemocné po šesti cyklech léčby už nemusíme zatěžovat žádnou další terapií,“ upozornil prof. Hallek s tím, že zmíněná data je nutné vidět v kontextu celkového vývoje u CLL. V této souvislosti hovořil o studii RESONATE, ve které inhibitor Brutonovy kinázy ibrutinib rovněž potvrdil prodloužení celkového přežití a PFS – ovšem zde za cenu kontinuální léčby trvající déle než rok. „Na základě těchto a dalších výsledků je pravděpodobné, že v první linii léčby starších nemocných s CLL přestaneme používat chlorambucil v monoterapii.“

V závěru svého sdělení se prof. Hallek zmínil o potenciálu kombinací nových léků. „Jde například o předběžná, ale velmi nadějná data ze studie, která byla prezentována na loňském ASH.“ Šlo o jednoramennou studii časné fáze, ve které byla testována kombinace obinutuzumabu a venetoclaxu, perorálně podávaného inhibitoru BCL‑2 proteinu. Medián věku pacientů tu byl 75 let, medián hodnoty CIRS skóre 8. Všichni pacienti dostali šest cyklů obinutuzumabu a venetoclaxu, následovaných šesti cykly venetoclaxu. „Pozoruhodné bylo, že podíl léčebných odpovědí po třech cyklech terapie dosáhl 92 procent a po šesti cyklech dokonce 100 procent. Šlo o extrémně potentní režim, který eliminoval lymfocytózu v řádu dní. To by mohla být cesta, jak budeme nové léky kombinovat. V současné době probíhá randomizovaná studie fáze III CLL14, srovnávající kombinaci obinutuzumabu a venetoclaxu proti obinutuzumabu s chlorambucilem u komorbidních pacientů s dosud neléčenou CLL.“

V závěru svého sdělení prof. Hallek zdůraznil, že s nástupem nových monoklonálních protilátek a nových tyrosinkinázových inhibitorů je u nemocných s CLL cílem dlouhodobá kontrola onemocnění, někteří dokonce hovoří o možnosti vyléčení. „Víme, že ‚slow‑go‘ pacienti mají prospěch z méně agresivní chemoterapie v kombinaci s protilátkami proti CD20. Obinutuzumab představuje nejefektivnější monoklonální protilátku, kterou zatím v léčbě CLL máme k dispozici,“ zakončil prof. Hallek.

Jak bezpečně podávat obinutuzumab u komorbidních nemocných s CLL

Zásady a zkušenosti s bezpečným podáváním obinutuzumabu zpracoval doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové. „Obinutuzumab v kombinaci s chlorambucilem je účinnější než kombinace chlorambucilu s rituximabem, obinutuzumab je však o něco toxičtější. Jeho nežádoucí účinky se projevují ve čtyřech oblastech,“ uvedl docent Smolej. Nejdůležitější pro klinickou praxi jsou infuzní reakce, které se objevují u 65 procent nemocných. Neutropenie stupně 3 až 4 postihuje 33 procent nemocných a je třeba myslet i na syndrom z rozpadu nádoru, který však není častý (4 %). Srovnatelně s rituximabem se u pacientů léčených obinutuzumabem objevují infekce. Infuzní reakce dělíme podle stupňů závažnosti na mírné a přechodné (stupeň 1), kdy není třeba přerušit léčbu, stupeň 2, kdy je nutné přerušit léčbu, ale pacient odpovídá na intervenci okamžitě, stupněm 3 označujeme prodlouženou či opakující se reakci s indikovanou hospitalizací; život ohrožující reakce označujeme stupněm 4. Příčinou infuzní reakce je prudký pokles leukemických lymfocytů a prudký vzestup sérových koncentrací některých cytokinů, zejména interleukinu 6 a 8. Riziková je především první infuze, kde lze očekávat až 20 procent závažných reakcí, které v klinické studii vedly v sedmi procentech případů k ukončení léčby. Nejběžnějšími projevy infuzní reakce jsou nauzea, zvracení, zimnice a bolest hlavy. K závažnějším projevům patří hypotenze, bronchospasmus či arytmie. Neprokázala se korelace s absolutním počtem leukemických lymfocytů nebo velikostí uzlin, ale souvislost s denzitou CD20 na leukemických lymfocytech a denzitou CD16 na NK buňkách. Ve zvýšeném riziku jsou nemocní s trisomií chromosomu 12, hmatnou slezinou a trombocytopenií. Protože počet leukemických lymfocytů velmi rychle klesá, při opakovaném podání se již závažné infuzní reakce nevyskytují. Je tedy potřeba se soustředit na první podání obinutuzumabu a dbát na preventivní opatření. „Ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové si vhodné pacienty pečlivě vybíráme. První podání infuze provádíme za hospitalizace, kde je zajištěno i resuscitační vybavení. Den před infuzí provedeme všechny odběry a zahájíme profylaktická opatření spočívající v nitrožilním zavodnění, podání allopurinolu, přerušení antihypertenzní léčby a důsledném poučení nemocného o riziku vzniku infuzní reakce. První dávku rozdělujeme do dvou dnů, což doporučuje SPC, a pacienta premedikujeme paracetamolem, bisulepinem a methylprednisolonem. S odstupem jedné hodiny po premedikaci je infuzní pumpou podán obinutuzumab v dávce 100 mg/4 hodiny, druhý den dle SPC. Pacient je monitorován; pokud dojde k reakci, je podání léku okamžitě přerušeno, zrychlen přívod tekutin a podán methylprednisolon. V dalších dnech zkontrolujeme krevní obraz a individuálně zvažujeme primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí G‑CSF. Vyšší infuzní toxicitu obinutuzumabu lze zvládnout, pokud se pacienti dobře vybírají a pokud jsme důslední v prevenci, monitorování pacienta a včasném řešení začínajících komplikací. Je nutno předpokládat, že závažná infuzní reakce může nastat, a pečlivě se na to připravit,“ zakončil své sdělení docent Smolej.

Zdroj: