Chronická tromboembolická plicní hypertenze – závažná komplikace akutní plicní embolie

SOUHRN

Plicní hypertenze je syndrom definovaný zvýšením středního tlaku v plicnici na 25 mm Hg nebo více. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) představuje její třetí nejčastější příčinu. Je způsobena jednak perzistující trombotickou obstrukcí plicních tepen, jednak periferní cévní remodelací. Důsledkem je vzestup plicní cévní rezistence vedoucí k zatížení pravé komory srdeční a k pravostrannému srdečnímu selhání. Klíčovým zobrazovacím vyšetřením sloužícím k detekci CTEPH je ventilačně‑perfuzní plicní scintigrafie. K definitivnímu průkazu onemocnění slouží také CT angiografie a konvenční angiografie spolu s invazivním hemodynamickým vyšetřením. Pro úvahy o specifické léčbě CTEPH je nezbytná alespoň tříměsíční antikoagulační léčba. Většina pacientů trpících CTEPH je léčitelná a mnohdy chirurgicky vyléčitelná plicní endarterektomií. Potenciálními kandidáty farmakoterapie jsou pacienti s inoperabilní CTEPH pro periferní postižení a nemocní s přetrvávající plicní hypertenzí po plicní endarterektomii. Prvním lékem, jehož účinnost v této indikaci se podařilo prokázat, je stimulátor solubilní guanylátcyklázy riociguat. Ve vybraných případech se v léčbě uplatňuje také angioplastika plicnice a transplantace plic.

Klíčová slova: chronická tromboembolická plicní hypertenze,   plicní endarterektomie,   farmakoterapie,   riociguat

SUMMARY

Pulmonary hypertension is a syndrome defined by mean pulmonary artery pressure ≥ 25 mmHg. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) represents its third most common cause. The reasons for CTEPH include persistent thrombotic obstruction of pulmonary arteries and peripheral vascular remodelling. Pulmonary vascular resistance ensues, leading to right ventricular overload and right‑sided heart failure. The key imaging method enabling the detection of CTEPH is ventilation/perfusion lung scintigraphy. Definite diagnosis can also be made using CT‑angiography and conventional angiography with invasive hemodynamic measurements. Before contemplating any specific CTEPH treatment, anticoagulation treatment for at least 3 months is necessary. Most patients with CTEPH are treatable and often curable with surgical pulmonary endarterectomy. Patients with CTEPH untreatable surgically because of peripheral involvement and those with pulmonary hypertension persisting after pulmonary endarterectomy are potential pharmacotherapy candidates. The first drug with demonstrated effectiveness in this indication is riociguat, soluble guanylate cyclase stimulator. Pulmonary angioplasty and lung transplantation can be used in selected cases.

Key words: chronic thromboembolic pulmonary hypertension,  pulmonary endarterectomy,   pharmacotherapy,   riociguat

ÚVOD

Plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici na 25 mm Hg nebo více. Celkem 90–95 % případů plicních hypertenzí je vysvětlitelných onemocněním srdce nebo plic. Zbývající menší část případů onemocnění plicní hypertenzí je způsobena vzácnějšími příčinami – plicní arteriální hypertenzí (PAH) a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH). Chronická tromboembolická plicní hypertenze je podle poslední klasifikace chronické plicní hypertenze řazena do skupiny 4 spolu s dalšími příčinami obstrukce plicních cév (angiosarkom a jiné intravaskulární tumory, arteriitida, vrozené stenózy plicnice a hydatidóza).

PATOFYZIOLOGIE, EPIDEMIOLOGIE

Chronická tromboembolická plicní hypertenze je chronickou komplikací akutní plicní embolie u nemocných, u nichž nedojde i přes trombolytickou a/nebo antikoagulační léčbu k rozpuštění embolizovaných trombotických hmot. Stav vede k vzestupu plicní cévní rezistence a v konečném stadiu k selhání pravého srdce.¹ Anamnéza plicní embolie je však němá až u 25 % nemocných s CTEPH. Dalším patogenetickým mechanismem, který přispívá k vzestupu plicní cévní rezistence, je rozvoj remodelačních změn v oblasti malých plicních cév.

Výskyt CTEPH není přesně znám. Jednou z příčin je jistě vztah CTEPH k akutní plicní embolii, jejíž výskyt v populaci rovněž přesně neznáme. Proti tradovaným odhadům, že k rozvoji CTEPH dojde u 0,1–0,5 % nemocných, kteří přežijí epizodu akutní plicní embolie, se ukazuje, že výskyt CTEPH bude pravděpodobně vyšší, nejspíše kolem 2–4 %.²

K rizikovým faktorům vzniku CTEPH patří vyšší koncentrace antifosfolipidových protilátek, přítomnost lupus anticoagulans, opakované příhody plicní embolie, neznámý zdroj plicní embolie, rozsáhlejší perfuzní defekty, anamnéza maligního onemocnění, hypothyreóza, infekce v oblasti zavedené kardiostimulační soustavy, přítomnost ventrikuloatriální spojky pro léčbu hydrocefalu, chronické záněty (osteomyelitida, nespecifické střevní záněty) a splenektomie.³

DIAGNOSTIKA

Pokud zjišťujeme při akutní plicní embolii systolický tlak v plicnici vyšší než 50 mm Hg, velmi pravděpodobně již jde o CTEPH. K odhalení rizika rozvoje CTEPH by měli být echokardiograficky vyšetřeni všichni pacienti do přibližně šesti týdnů po epizodě akutní plicní embolie a pak zejména ti, u nichž dojde během dalšího období k manifestaci symptomů podezřelých z plicní hypertenze.

V případě přítomnosti echokardiografických známek plicní hypertenze, pokud není nález vysvětlitelný srdečním nebo plicním onemocněním, je indikována ventilační a perfuzní scintigrafie plic, která je v této indikaci výrazně výtěžnější než CT angiografie. Normální perfuzní scintigrafie prakticky vylučuje zjištění nálezu CTEPH (obr. 1).⁴

Další vyšetřovací metody (CT angiografie a především konvenční angiografie, invazivní hemodynamické vyšetření a nukleární magnetická rezonance) by měly být užívány až na specializovaném pracovišti, které se zabývá rovněž léčbou CTEPH.

LÉČBA

Po stanovení diagnózy CTEPH je indikována dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem s cílovou hodnotou INR (international normalized ratio, mezinárodní normalizovaný poměr) v rozmezí 2,5–3. Někdy při léčbě dochází ke zlepšení hemodynamiky a funkční zdatnosti. Pokud po tříměsíční antikoagulační léčbě přetrvává významnější plicní hypertenze, je nezbytné definitivní vyšetření s otázkou vhodné léčebné strategie (obr. 2).

Metodou volby léčby CTEPH je chirurgický zákrok – plicní endarterektomie (PEA) – v kompletní cirkulační zástavě a v hluboké hypotermii. O operabilitě rozhoduje především lokalizace postižení, hemodynamický profil a přidružená onemocnění. Operabilních je 60–70 % nemocných. Chirurgická léčba má být vedena pouze v centrech s dostatečnou zkušeností. Po výkonu je nutná doživotní antikoagulace. Akceptovatelná mortalita při PEA je do 10 %. Po operaci je nutno sledovat nemocného alespoň 6–12 měsíců v operujícím centru, neboť maximální účinek PEA lze očekávat zhruba do šesti měsíců od výkonu. U většiny nemocných dochází k významnému poklesu tlaku v plicnici, často k jeho normalizaci, ke vzestupu srdečního výdeje, zlepšení výkonnosti, zmírnění symptomů a ke zlepšení dlouhodobé prognózy. U 20–30 % pacientů perzistuje plicní hypertenze déle než šest měsíců po PEA a vyžaduje další intervenci, neboť její přítomnost představuje jeden z nejzávažnějších negativních prognostických faktorů po PEA.

Dlouhodobý osud inoperabilních nemocných s CTEPH se dramaticky liší od prognózy nemocných po úspěšné PEA a blíží se prognóze nemocných s neléčenou PAH. Nepříznivou prognózu mají také pacienti s reziduální nebo rekurentní plicní hypertenzí po provedené PEA.

U nemocných s reziduální plicní hypertenzí, stejně jako u pacientů inoperabilních pro periferní postižení, je indikována farmakoterapie riociguatem (stimulátor solubilní guanylátcyklázy, sGC). Díky syntéze cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) hraje sGC klíčovou roli v signální cestě oxidu dusnatého (NO). Riociguat má duální mechanismus účinku: stimuluje sGC nezávisle na NO a zvyšuje citlivost sGC k NO (obr. 3).⁵

U pacientů trpících CTEPH byl riociguat zkoušen v randomizované multicentrické placebem kontrolované klinické studii CHEST‑1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC‑Stimulator Trial), která zahrnula celkem 261 pacientů s inoperabilní CTEPH nebo s reziduální plicní hypertenzí po provedené PEA. Po 16 týdnech došlo u nemocných užívajících riociguat k významnému prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí. Ve skupině pacientů léčených riociguatem se vzdálenost zdolaná v tomto testu prodloužila o 39 metrů, v placebové skupině se zkrátila o 6 metrů. U aktivně léčených nemocných se významně snížila plicní cévní rezistence a klesla hodnota N‑terminálního fragmentu natriuretického peptidu typu B (N‑terminal fragment of pro‑brain natriuretic peptide, NT‑proBNP), zlepšila se také funkční třída podle klasifikace NYHA (New York Heart Association).⁶ Při dlouhodobém sledování nemocných zařazených do studie CHEST‑1 zlepšení v testu šestiminutovou chůzí přetrvávalo, během prvního roku sledování přežilo 88 % pacientů bez klinického zhoršení a celkové přežití činilo 97 %. Po dvou letech přežilo 93 % pacientů zařazených do studie CHEST‑1.⁷

Riociguat je v současné době jediným registrovaným přípravkem pro léčbu inoperabilní CTEPH nebo reziduální (případně rekurentní) plicní hypertenze po provedené PEA.

Angioplastika může být indikována v přísně selektovaných případech, kdy PEA je vysoce riziková pro přidružená onemocnění nebo je nález chirurgicky nedosažitelný.⁸ Podmínkou je zkušenost centra.

Transplantace plic může představovat řešení pro nemocné po neúspěšné PEA nebo pro pacienty refrakterní k farmakoterapii, popř. u těch pacientů, u nichž je léčba metodou PEA nevhodná. Dlouhodobé přežívání po transplantaci je podstatně horší než po PEA.

Implantace kaválních filtrů má být přísně individualizována a je opodstatněná především u pacientů s očekávanou komplikovanou titrací antikoagulační léčby.

Program PEA byl v České republice zahájen v roce 2004 a je soustředěn do Kardiocentra Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Do konce roku 2015 bylo provedeno 269 výkonů (včetně 3 reoperací), 44 pacientů bylo odesláno k provedení PEA ze Slovenska. Po operaci dochází u většiny pacientů k výraznému funkčnímu a hemodynamickému zlepšení. Vzdálenost dosažená při testu šestiminutovou chůzí se prodloužila z 310,0 ± 121,8 metru na 506,9 ± 228,0 metru, systolický tlak v plicnici klesl z 84,4 ± 37,4 mm Hg na 37,4 ± 19,76 mm Hg. U 34 % operovaných byla přítomna reziduální plicní hypertenze. Jednoleté přežití u operovaných pacientů dosahuje 89 %, tříleté 87 %, pětileté 82 % a osmileté 76 %. Naproti tomu ve skupině inoperabilních nemocných je přežívání výrazně horší a závisí na výši tlaku v plicnici.

KASUISTIKA 1 – RADIKÁLNÍ CHIRURGICKÁ LÉČBA CTEPH

Muž narozený v roce 1943 s anamnézou pravostranné nefrektomie pro tumor v roce 2012, v remisi, bez přítomnosti hereditární trombofilie, prodělal v březnu 2014 hlubokou žilní trombózu komplikovanou akutní plicní embolií (nízkorizikovou). Byl léčen antikoagulační terapií. Při dlouhodobé terapii warfarinem se hodnota INR nacházela při většině kontrol v účinném rozmezí. Několik měsíců po příhodě plicní embolie se nemocný začal postupně zadýchávat. V lednu 2015 byly na plicním scanu přítomny známky postembolického postižení. Pro progresi dušnosti do funkčního stadia NYHA III byl nemocný v listopadu 2015 odeslán k podrobnému vyšetření. To prokázalo přítomnost těžké prekapilární plicní hypertenze se středním tlakem v plicnici 47 mm Hg, normální klidový plicní průtok a plicní cévní rezistenci zvýšenou na téměř trojnásobek normálních hodnot. Při echokardiografickém vyšetření byla přítomna mírná dilatace pravostranných srdečních oddílů. Scintigrafický obraz ukázal četné primárně perfuzní defekty a při konvenční angiografii byl přítomen nález oboustranného postembolického postižení proximálně, více vpravo (obr. 4).

Nemocný byl vzhledem k symptomům, k anatomickému postižení a vzhledem k přítomnosti těžké plicní hypertenze indikován k plicní endarterektomii. Ta byla provedena 19. 1. 2016 (obr. 5).

Po odstranění endarteria došlo prakticky k normalizaci hemodynamických ukazatelů v plicním oběhu, k zásadnímu zmírnění symptomů a ke zlepšení zátěžové kapacity (vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí se prodloužila z 525 metrů před výkonem na 573 metrů za čtyři měsíce po operaci). Antikoagulační léčba byla indikována doživotně.

KASUISTIKA 2 – REZIDUÁLNÍ PLICNÍ HYPERTENZE PO CHIRURGICKÉ LÉČBĚ CTEPH

Pacient narozený v roce 1946 s celkem nezajímavou osobní anamnézou byl vyšetřován od roku 2003 pro progredující námahovou dušnost. Stav byl nejprve zhodnocen se závěrem chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Nebyla však přítomna významnější ventilační porucha. Pro echokardiografický průkaz těžké plicní hypertenze, která není pro bronchiální obstrukci typická, byl pacient podrobněji vyšetřen. I přes němou anamnézu žilního tromboembolismu byl zhotoven ventilačně‑perfuzní scan s nálezem četných perfuzních postembolických defektů (obr. 6).

Po zahájení antikoagulační léčby nedošlo ke zlepšení klinického stavu ani ke zmírnění perfuzních změn a nemocný ve funkční třídě NYHA III byl odeslán na specializované pracoviště s otázkou řešení pravděpodobné CTEPH.

Nález na konvenční angiografii svědčil pro proximální postižení (obr. 7).

Při hemodynamickém vyšetření byla zjištěna těžká prekapilární plicní hypertenze (střední tlak v plicnici 53 mm Hg, normální tlak v zaklínění, plicní průtok 3,47 l/min a plicní cévní rezistence [PVR] 11,24 WU). Nemocný byl indikován k provedení PEA (obr. 8).

Po výkonu se třída NYHA snížila o 1 stupeň (z třídy III do třídy II) a prodloužila se vzdálenost zdolaná při testu šestiminutovou chůzí (z 310 m před operací na 516 m po operaci). Při echokardiografickém sledování však přetrvávaly známky těžké plicní hypertenze. Po dvou letech od provedení PEA se zhoršila funkční třída a zkrátila se vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí. Při invazivním hemodynamickém vyšetření byla prokázána těžká reziduální plicní hypertenze. Byla zahájena specifická vazodilatační léčba riociguatem (maximálně tolerovaná dávka 3× 2,5 mg) s následným významným klinickým i hemodynamickým zlepšením (tab. 1).

ZÁVĚR

Chronická tromboembolická plicní hypertenze je sice relativně vzácnou, ale závažnou chronickou komplikací akutní plicní embolie. Metodou volby je PEA, která u většiny pacientů představuje radikální řešení. U části nemocných nevede PEA k normalizaci tlaku v plicnici. Reziduální plicní hypertenze po PEA stejně jako inoperabilní CTEPH mohou být indikací pro specifickou léčbu ovlivňující plicní cévní remodelaci. V současné době představuje tuto terapeutickou možnost pouze riociguat (stimulátor solubilní guanylátcyklázy). U léčených pacientů zmírňuje symptomy, zlepšuje hemodynamiku, kvalitu života a dlouhodobé přežití. Ve velmi selektovaných případech lze uvažovat o angioplastice a o transplantaci plic.

LITERATURA

1. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D92–D99.

2. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.

3. Lang IM, Kerr K. Risk factors for CTEPH. Proc Am Thorac Soc 2006;3:568–570.

4. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;46:903–975.

5. Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation 2011;123:2263–2273.

6. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–329.

7. Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long‑term extension study (CHEST‑2). Eur Respir J 2015;45:1293–1302.

8. Ogo T. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Curr Opin Pulm Med 2015;21:425–431.

9. Stasch JP, Hobbs AJ. NO‑independent, haem‑dependent soluble guanylate cyclase stimulators. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308.

10. Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H, et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010;6:155–166.

11. Schermuly R, Janssen W, Weissmann N, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–576

Zdroj: