Je chronická hepatitida C snadno léčitelné onemocnění?

Cílem satelitního sympozia farmaceutické společnosti AbbVie, které se konalo v rámci XXIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP, bylo ukázat, že chronická hepatitida C se netýká jen jater. Virus hepatitidy C má afinitu k jiným tkáním a způsobuje řadu extrahepatálních komplikací. Léčba infekce HCV má proto přesah i do jiných oborů a vyžaduje mezioborovou spolupráci. První přednáška se zabývala smíšenou kryoglobulinémií, jejím podílem na onemocnění ledvin a doporučenými algoritmy pro dialyzované pacienty nebo čekatele na transplantaci ledviny. Tématem druhé přednášky se staly závažné komplikace jaterní cirhózy. Poslední přednáška pak přinesla data o úspěšnosti bezinterferonové léčby ombitasvirem, paritaprevirem a dasabuvirem u pacientů v České republice.

Extrahepatální manifestace chronické hepatitidy C

Úvodu do problematiky se ujal profesor MUDr. Petr Husa, CSc., z Kliniky infekčních chorob Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno‑Bohunice. „Extrahepatální manifestace infekce virem hepatitidy C (HCV) je spojena s řadou symptomů, z nichž nejčastější a nejlépe prozkoumaná je smíšená kryoglobulinémie (SK). Souvislost s infekcí HCV je rovněž prokázána u některých onemocnění ledvin, maligních a kožních chorob, velmi pravděpodobný je také vztah infekce HCV k onemocněním štítné žlázy, artralgiím či artritidám, jinak nevysvětlitelné únavě a autoimunitní hepatitidě,“ konstatoval profesor Husa. Stanovení léčebné priority chronické infekce HCV zohledňuje samotnou pokročilost jaterní fibrózy a rizika rychlé progrese do pokročilých stadií fibrózy (F3 a F4), epidemiologické riziko přenosu infekce na jiné osoby a přítomnost extrahepatálních projevů infekce. Pacienti, kteří již extrahepatální projevy mají, by měli být antivirově léčeni co nejdříve. Efekt úspěšné léčby chronické hepatitidy C se projevuje dosažením kompletní nebo parciální odpovědi až u 75 procent pacientů s non‑Hodgkinovým lymfomem a dalšími lymfoproliferativními chorobami dávanými do vztahu s infekcí HCV, dochází ke snížení mortality a zvýšení kvality života. „Vztah SK a infekce HCV je znám od počátku testování protilátek anti‑HCV a ribonukleové kyseliny viru (HCV RNA). Až u 50 procent pacientů infikovaných HCV lze prokázat kryoglobuliny, imunoglobuliny in vitro precipitující při ochlazení pod teplotu lidského těla. V kryoprecipitátech byly nalezeny anti‑HCV a HCV RNA společně s revmatoidním faktorem. Vaskulitida je pak vyvolána ukládáním těchto imunokomplexů v malých cévách,“ uvedl profesor Husa.

Kryoglobulinémie se klasifikuje do tří typů, přitom s infekcí HCV jsou spojeny nejčastější typy II a III.

• Typ I – přítomen monoklonální imunoglobulin.

• Typ II – přítomen monoklonální imunoglobulin nejčastěji třídy IgM (ale i IgG nebo IgA), který má aktivitu revmatoidního faktoru proti polyklonálnímu IgG.

• Typ III se odlišuje od typu II přítomností polyklonálního revmatoidního faktoru IgM.

Smíšená kryoglobulinémie se projevuje exantémem charakteru purpury či urtiky typicky se objevující na dolních končetinách, slabostí, artralgiemi, neuropatiemi, glomerulonefritidou, která vede v těžších případech k renálnímu selhání, Raynaudovým fenoménem a „sicca“ syndromem. Projevy SK demonstroval profesor Husa na kasuistice muže narozeného v roce 1949, který se hepatitidou C nakazil pravděpodobně v roce 1974 při dárcovství krevních komponent plazmaferézou. V roce 1998 se u něj začal objevovat občasný výsev svědivého exantému na obou dolních končetinách současně s otoky plosek nohou, subfebriliemi, malátností, slabostí, zimnicí a migrujícími artralgiemi. Muž absolvoval řadu vyšetření u různých specialistů, nakonec byl pro elevaci aminotransferáz odeslán v roce 2003 na infekční kliniku, kde byla po 29 letech od předpokládané nákazy diagnostikována chronická hepatitida typu C a na základě průkazu kryoglobulinů i smíšená kryoglobulinémie typu III. Na základě tehdejších možností byla indikována léčba PEG‑IFN a RBV, po které bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi (SVR). Již během léčby začaly kožní projevy ustupovat a po ukončení terapie byl pacient již zcela bez obtíží.

Velmi důležitý je vztah infekce HCV k onemocnění ledvin. Infekce bývá spojována s celou řadou lézí, nejčastěji s membranoproliferativní glomerulonefritidou 1. typu, obvykle v souvislosti se SK II. typu, a rovněž s výskytem fokální segmentující glomerulosklerózy, intersticiální nefritidy a vaskulárního postižení ledvin. Podkladem ke vzniku choroby je ukládání imunokomplexů, jejichž součástí je HCV, v glomerulech. Podle doporučení EASL (European Association for the Study of the Liver) by měla být u u pacientů s GF < 30 ml/min nebo na hemodialýze a s prokázanou infekcí HCV zvážena bezinterferonová protivirová léčba. Lze použít 3D terapii a v blízké budoucnosti i fixní kombinaci grazopreviru s elbasvirem.

Studie RUBY‑I sledující 20 pacientů v terminální fázi renálního selhání léčených 12 týdnů 3D kombinací paritaprevir/ ritonavir + ombitasvir + dasabuvir (GT1b bez RBV, GT1a s RBV) prokázala rychlý pokles HCV RNA v periferní krvi a dosažení SVR po čtyřech týdnech léčby u 95 procent pacientů. „Protože infekce HCV představuje u pacientů v dialyzačním programu nebo pacientů před transplantací velký problém, vytvořili jsme v červnu tohoto roku s kolegy z České nefrologické společnosti doporučený postup, který byl publikován v časopise Aktuality v nefrologii. Součástí postupu jsou algoritmy pro indikace k odběru protilátek anti‑HCV, postup při zjištění pozitivity HCV RNA, algoritmus léčby infekce HCV u pacientů s ledvinovými chorobami a schéma vyšetřovacího postupu anti‑HCV pozitivních pacientů před zařazením na čekací listinu na transplantaci ledviny a jater,“ informoval v závěru profesor Husa. Seznam center pro léčbu infekce HCV bezinterferonovými režimy lze nalézt v užitečných informacích na stránkách České hepatologické společnosti (www.ces‑hep.cz).

Pozdní komplikace jaterní cirhózy

S problematikou pozdních komplikací jaterní cirhózy a především s rizikem rozvoje portální hypertenze s tvorbou jícnových varixů, jež jsou důležitým prediktorem přežití pacientů s jaterní cirhózou, seznámil své posluchače MUDr. Václav Hejda z Oddělení gastroenterologie a hepatologie I. interní kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Plzeň. „I já mohu potvrdit, že hepatitida C může probíhat pod obrazem různých extrahepatálních komplikaci a manifestací. Máme zkušenosti s péčí o pacienty, kteří se např. několik let léčili na neurologickém oddělení pro neuropatie nejasné etiologie, než byla stanovena diagnóza HCV. Máme zkušenosti i s tím, že hepatitida C naopak probíhá velmi skrytě a do ordinace přicházejí pacienti s již vyvinutou jaterní cirhózou, portální hypertenzí a se všemi pozdními komplikacemi této choroby. Zachycení hepatitidy C až v pozdních stadiích negativně ovlivňuje morbiditu a mortalitu. Již vyvinutá cirhóza je devátou nejčastější příčinou úmrtí v USA a řada pacientů umírá v produktivní fázi svého života. V České republice dojde odhadem ke 2 000 až 3 000 úmrtí na jaterní cirhózu ročně. Toto onemocnění a s ním těsně spjatý hepatocelulární karcinom se navíc jako příčina úmrtí výrazně posouvá vpřed, což s sebou mimo jiné přináší i nárůst ekonomických nákladů na léčbu. Je tedy nutné jaterní cirhózu včas diagnostikovat a léčit, “ konstatoval MUDr. Hejda.

Jaterní cirhózu lze z klinického hlediska rozlišit na kompenzovanou a dekompenzovanou. Rozhodujícím faktorem odlišujícím obě stadia je přítomnost zásadních komplikací portální hypertenze, tedy ascitu, jícnových (žaludečních) varixů a především anamnéza krvácení z jícnových varixů. „Mortalita pacientů v jednotlivých stadiích se dramaticky liší. Pacienti s varixy a ascitem dosahují dvacetiprocentní mortality, pacienti s krvácením z varixů již téměř šedesátiprocentní jednoroční mortality,“ upozornil MUDr. Hejda. O osudu pacienta rozhoduje především tlak v portální žíle, který lze změřit pouze invazivní metodou kanylace jaterních žil a měřením tlaku v zaklínění (HVPG). Gradient více než 6 mm Hg posunuje pacienta do stadia kompenzované cirhózy bez varixů. Varixy se začínají vytvářet od tlaku 10 mm Hg a riziko krvácení z varixů se začíná objevovat od gradientu 12 mm Hg. Vysoký HVPG je rovněž prediktorem rozvoje hepatocelulárního karcinomu a vysoké mortality cirhotiků. Pokles HVPG vede ke snížení rizika rozvoje komplikací a zlepšuje přežití.

Abychom předešli progresi postižení jater, musíme především včas diagnostikovat a léčit základní onemocnění. Pokud již pacient do stadia cirhózy dospěje, měli bychom pozdní komplikace pečlivě sledovat, detekovat a ovlivňovat. Jícnové varixy jsou klinickým odrazem rozvoje portální hypertenze. U pacientů, u nichž ještě nedošlo ke vzniku jícnových varixů, je pravděpodobnost jejich rozvoje sedm až osm procent ročně. Riziko progrese z malých do velkých varixů je sedm až deset procent ročně. Celkově se jícnové varixy vyvinou přibližně u poloviny pacientů a krvácení z varixů se objeví přibližně u jedné třetiny z nich. Vyšší riziko progrese je u vyššího skóre dle Childovy‑Pughovy klasifikace a při alkoholické cirhóze s pokračujícím abúzem alkoholu. Screening přítomnosti jaterních varixů je tedy nezastupitelný. Většina pacientů s prokázanou cirhózou by měla podstoupit ezofagogastroduodenoskopii (EGDS). V době provedené EGDS má přibližně již třicet procent pacientů s kompenzovanou cirhózou a šedesát procent pacientů s dekompenzovanou cirhózou přítomny jícnové varixy. Pravidelnou endoskopii může nahradit i alternativní postup, pravidelné provádění elastografie jater. Pokud vyšetření ukáže elasticitu jater méně než 20 kPa a koncentraci trombocytů více než 150 000, má vysokou negativní prediktivní hodnotu. V případě, že se jeden z těchto parametrů změní, je nutné provést endoskopii. Možností do budoucna bude možná elastografie sleziny. Varixy rozdělujeme podle toho, zda vyžadují preventivní léčbu, na malé, jež není třeba léčit, a velké vyžadující léčbu. Profylaxe krvácení z jícnových varixů spočívá jednak ve farmakologické prevenci, jednak v endoskopickém postupu, kterým je především ligace. Ve farmakologické prevenci se ke snížení portálního tlaku využívají neselektivní beta‑blokátory.

Pacienty s jícnovými varixy ohrožuje především akutní variceální krvácení. Jeho terapie se provádí v několika krocích. Klíčová je hemodynamická stabilizace s podáním vazokonstrikčních látek, antibiotická profylaxe a endoskopická terapie provedená krátce po přijetí do nemocnice (po stabilizaci pacienta). Endoskopická terapie spočívá v ligaci, eventuálně ve sklerotizaci varixů. Přibližně v deseti procentech případů se nepodaří variceální krvácení zastavit. Většina pracovišť v tomto případě provádí reendoskopii, dále je možné provést krátkodobou, maximálně 12hodinovou balonovou tamponádu. Efektivní kontrolu nad nekontrolovatelným krvácením zajistí časné (do 72 hodin) zavedení TIPS (transjugulární intrahepatický portosystémový shunt) nebo implantace samoexpandibilního stentu (SEMS). „V posledním desetiletí došlo k významnému poklesu mortality na první ataku variceálního krvácení, která se v současné době pohybuje mezi deseti a patnácti procenty. Dále se nám podařilo minimalizovat mortalitu pacientů s cirhózou ve stadiu Child‑Pugh A. Jak bylo prokázáno v nedávné klinické studii, v případě efektivní léčby hepatitidy C antivirotiky u pacientů s cirhózou může dojít i k poklesu portálního tlaku, což je klíčový faktor pro prognózu rozvoje jícnových varixů. Kauzální léčba jaterního onemocnění včetně virové hepatitidy C může nejen zastavit progresi jaterního poškození, ale zdá se pravděpodobné, že vede k regresi jaterní fibrózy či cirhózy a snad i snížení stupně portální hypertenze, což bude jistě ověřeno v dalších studiích. Včasná diagnostika a léčba hepatitidy C je tedy velmi důležitá v prevenci a eventuálně regresi komplikací cirhózy včetně portální hypertenze,“ uzavřel svoji přednášku MUDr. Hejda.

Reálná data léčby virové hepatitidy C v České republice

Data o úspěšnosti bezinterferonové léčby chronické hepatitidy C prezentovala ve svém sdělení MUDr. Libuše Husová, Ph.D., z Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno. „Hepatitida C je globálním zdravotním i ekonomickým problémem. Je příčinou 40 procent cirhóz, 60 procent hepatocelulárních karcinomů a v průmyslově vyspělých zemích tvoří až 30 procent indikací k transplantaci. V posledních pěti letech ale toto onemocnění zaznamenalo přímo revoluční pokrok v terapii. I v České republice máme nyní možnost experimentálně léčit naše pacienty přímými antivirotiky,“ uvedla MUDr. Husová. Přímá antivirotika zasahují na několika úrovních replikačního cyklu viru a jejich kombinací se daří zvyšovat účinnost léčby a snižovat její nežádoucí účinky. MUDr. Husová prezentovala výsledky dosažené trojkombinačním režimem ombitasvir a paritaprevir potencovaný ritonavirem (přípravek Viekirax) podávanými společně s dasabuvirem (Exviera). Účinnost těchto léčivých přípravků hodnotila již multicentrická studie TURQUOISE‑III sledující pacienty starší 18 let s hepatitidou C typu 1b, což je nejčastější genotyp HCV vyskytující se i v České republice. Do souboru bylo zařazeno 60 pacientů věkového průměru 60 let s rozvinutou jaterní cirhózou funkční klasifikace Child‑Pugh A, naivních i již dříve léčených pegylovaným interferonem a ribavirinem. Pacienti užívali 3D léčbu (OBV/TV/r + DSV) bez ribavirinu po dobu 12 týdnů. Ve 24. týdnu, tedy 12 týdnů po ukončení léčby, byla hodnocena SVR. Nežádoucí účinky jako únava, bolest hlavy, průjem, bolest kloubů, nespavost a svědění byly relativně časté, ale velmi mírné. Pouze jeden pacient byl hospitalizován pro kolapsový stav při hypotenzi. Všichni pacienti ve studii zareagovali velmi rychlým poklesem virémie, na konci léčby měli negativní virémii a byli vyléčeni. Data dosažená v této studii byla potvrzena i během reálné léčby v několika zemích, účinnost terapie přesáhla 90 procent. V České republice byly oba přípravky registrovány v lednu roku 2015, k 1. 1. 2016 byla provedena kategorizace tohoto léčebného režimu včetně stanovení maximální ceny, úhrady a úhradových podmínek.

Na léčbě souboru 109 českých pacientů se podílelo devět center. V souboru převažovali muži průměrného věku 56 let a genotypu 1b. Genotyp 1a reprezentovalo šest pacientů a genotyp 4 celkem dva pacienti. Všichni nemocní již měli rozvinuté jaterní onemocnění, většina z nich dosahovala stupně fibrózy F3 a F4. Jednalo se o naivní i dříve léčené pacienty, z nichž 61 procent nereagovalo na předcházející léčbu pegylovaným interferonem a ribavirinem, 33 procent relabovalo a šest procent léčbu interferonem netolerovalo. Po prvních čtyřech týdnech léčby došlo u všech sledovaných nemocných k rychlému poklesu virémie. Po 12 týdnech léčby mělo negativní virémii 97 procent pacientů, vyléčení (SVR 12) dosáhlo 96 procent nemocných. Dva pacienti přerušili léčbu v prvním měsíci terapie pro akutní komplikace a k selhání léčby došlo z jiného důvodu než virologického selhání; při jejich vyřazení pak dosáhlo vyléčení sto procent pacientů. „Víme o třech skupinách obtížně léčitelných pacientů. Jsou to nuloví respondeři nereagující na předchozí léčbu interferonem, pacienti s jaterní cirhózou a pacienti po transplantaci jater s rekurencí virové hepatitidy C do transplantovaných jater. V našem souboru bylo 40 nulových responderů a jejich odpověď na léčbu byla stoprocentní. Soubor pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou tvořilo 26 mužů, vyléčení dosáhlo 95 procent, po odečtení pacienta, u kterého byla léčba přerušena, sto procent. Skupinu pacientů s rekurencí HCV tvořilo 23 pacientů. Bylo vyléčeno 94 procent pacientů, pokud vyřadíme pacienta, u kterého byla léčba přerušena z jiného důvodu než virologického selhání léčby, pak byla účinnost léčby sto procent,“ sdělila MUDr. Husová.

Dále na kasuistice dokumentovala, že z 3D léčby profitují i velmi těžce nemocní pacienti, například muž s virovou hepatitidou C po dvou transplantacích ledvin (1992 a 2002) a kombinované transplantaci jater a ledviny (2009), u kterého došlo k rekurenci hepatitidy C. MUDr. Husová upozornila na to, že pokud je u pacienta provedena transplantace v době pozitivní virémie, dosahuje rekurence HCV do transplantovaných jater až 90 procent. Pacient byl léčen 3D kombinací společně s ribavirinem a již druhý týden dosáhl negativní virémie a na konci léčby SVR. Léčba nijak neovlivnila funkci transplantované ledviny. Po provedení kontrolní elastografie po půl roce od léčby bylo zjištěno, že došlo k regresi jaterní fibrózy ze stupně F2 na F0. „Bohužel, stejných úspěchů nedosahujeme u nemocných s již rozvinutou cirhózou. Proto doufám, že brzy budeme moci léčit i méně pokročilé pacienty,“ poznamenala MUDr. Husová a pokračovala: „Kombinace ombitasvir, paritaprevir a dasabuvir představuje vysoce účinný a dobře tolerovaný léčebný režim i u obtížně léčitelných pacientů jak s nulovou odpovědí na předchozí léčbu, tak s jaterní cirhózou nebo nemocných s rekurencí po transplantaci. Data získaná z naší reálné klinické praxe jsou shodná s daty dosaženými v klinických studiích i reálnými daty ve světě. Včasná léčba 3D kombinací zabrání vzniku komplikací jaterní cirhózy, tedy selhání jater a hepatocelulárního karcinomu, což by také měl být náš terapeutický cíl.“

Zdroj: MT