Příběh Laronova syndromu pokrývá více než půl století

„Best of EDGE“ – pod tímto názvem se v listopadu v Praze konala akce, jejímž cílem bylo zprostředkovat českým odborníkům v širším měřítku poznatky, jež zazněly na kongresu Endocrinology Debate and Global Exchange, který organizuje společnost Sandoz. Ten proběhl v červnu v Římě a součástí jeho programu byla i sekce nazvaná Interview with the legend. „Legendou“ byl v tomto případě izraelský endokrinolog prof. Zvi Laron – a ten také byl vzácným hostem pražského setkání.

Jméno prof. Zvi Larona z Izraele se dostalo do učebnic v souvislosti s tzv. Laronovým syndromem – souborem příznaků, který vzniká v důsledku vrozené insenzitivity na humánní růstový hormon. Toto onemocnění s autosomálně recesivní dědičností je velmi vzácné, ale jeho výzkum má velký přesah mimo úzkou skupinu nemocných. Ve své pražské přednášce prof. Laron ukázal, že se o něm dá vyprávět napínavý vědecký příběh, který se vyvíjí přes půl století od náhodného pozorování přes identifikaci patofyziologické podstaty nemoci, zavedení její léčby až po výzkumný koncept, který má nadějný potenciál změnit osudy nemocných i zcela mimo endokrinologii.

Prof. Laron pochází z Rumunska. Jako chlapec odešel před hrozbou nacistického Německa do Izraele, kde se později zasloužil o vznik pediatrické endokrinologie jako oboru. V roce 1957 založil první dětskou endokrinologickou kliniku. Jedněmi z prvních pacientů byli v roce 1958 tři sourozenci – dva chlapci a dívka z Jemenu. Byli nápadně malého vzrůstu a pocházeli z rodiny, kde probíhaly příbuzenské sňatky. Jejich pět starších sourozenců přitom bylo v normě. Postižené děti vykazovaly společný fenotyp – byly obézní, měly jemné, řídké vlasy, vystupující čelo a sedlový nos. V té době vyšetření na koncentraci růstového hormonu nebylo dostupné. To se změnilo až na začátku šedesátých let s nástupem radioimunologických metod. „K našemu velkému překvapení jsme zjistili, že nemocní s tímto fenotypem mají zvýšenou koncentraci růstového hormonu až k hodnotám nemocných s akromegalií. Viděli jsme i výrazné pulsy sekrece tohoto hormonu krátce po začátku spánku,“ popsal prof. Laron. Nešlo tedy o nedostatek hormonu, ale o insenzivitu na něj. Brzy se prof. Laronovi a jeho týmu podařilo shromáždit první soubor dvaceti takových pacientů. V roce 1966 byla publikována první práce s tímto zaměřením v časopise Israel Journal of Medical Sciences. „Článek jsme poslali i do časopisu Lancet, tam si ale nemysleli, že je to pravda,“ s nadhledem půlstoletí komentoval prof. Laron a pokračoval:

„V tu chvíli byly ve hře dvě možnosti: buď jde o poruchu v ose pro normální účinek růstového hormonu, nebo o defekt v odpovědi cílových orgánů. Trvalo nám skoro dvacet let, než jsme prokázali, co bylo správně. Na vzorku z jaterní biopsie od dvou pacientů jsme ukázali, že se růstový hormon neváže na receptory pro růstový hormon připravené z humánní jaterní membrány, což jsme publikovali až v roce 1984.“

V této souvislosti byl významný výzkum amerického endokrinoga Williama Daughadaye, který v roce 1956 objevil hormon dnes označovaný jako inzulinu podobný růstový faktor 1 (insulin‑like growth factor 1 – IGF‑1). Pacienti s Laronovým syndromem mají extrémně nízkou koncentraci tohoto hormonu – a ta neodpovídá na exogenní přísun růstového hormonu. Za normálních okolností vede vazba mezi růstovým hormonem a jeho receptorem k produkci IGF‑1 v játrech – a ten pak stimuluje růst buněk a jejich dělení. U nemocných s Laronovým syndromem je produkce IGF‑1 nedostatečná či chybí úplně v důsledku mutace genu pro receptor růstového hormonu. „Takových mutací jsme identifikovali několik typů, z hlediska dopadu na fenotyp ale mezi nimi nevidíme rozdíl,“ popsal prof. Laron.

Pacienty jsme hledali po celém světě

Mezitím nemocní přibývali. Izraelská kohorta v současnosti zahrnuje 69 lidí všech věkových kategorií, většinou jde o emigranty židovského původu z Orientu. „Pacienty s tímto syndromem jsme ale hledali doslova po celém světě. Například jsme měli informace o tom, že by mohli žít na ostrově Krk v tehdejší Jugoslávii. Z politických důvodů nám trvalo dlouho, než jsme se na ostrov dostali. Našli jsme tam šest takových pacientů, kteří přežívali pod diagnózou kretenismu a nebyli nijak sledováni. Velká kohorta žije také v Ekvádoru. Podle všeho ji tvoří potomci Židů, kteří uprchli v čase inkvizice ze Španělska a zakládali rodiny mezi sebou.“

Zpřesňoval se i popis typického klinického obrazu onemocnění. Hlavním příznakem je extrémně malý vzrůst – nanismus. Tělesná výška se v dospělosti u mužů pohybuje mezi 116 až 142 cm, u žen je to 108 až 136 cm (výška heterozygotních sourozenců a rodičů je normální, ale také nepřesahuje 50. percentil). Mezi charakteristické symptomy dále patří prominující čelo, vpáčený, sedlovitý kořen nosu, hypoplazie střední části skeletu obličeje s nedostatečně vyvinutou dolní čelistí. Vývoj zubů je opožděný a narušený. Obvod hlavy je pod normální hodnotou. Výrazná je obezita s malým podílem aktivní svalové hmoty – až šedesát procent tkáně tvoří tuk. „Obezita se rozvíjí už od porodu, a to bez závislosti na příjmu potravy – tito pacienti často jedí velmi málo. Vysoké BMI vede k ortopedickým problémům a zhoršení spinální stenózy. Máme již nemocné, kteří podstoupili některý ze zákroků bariatrické chirurgie – to vedlo k redukci hmotnosti, podíl tukové tkáně se ale příliš neměnil,“ vysvětlil prof. Laron. Růst je dysproporční, horní část těla je větší v poměru ke spodní části a končetiny jsou kratší vzhledem k trupu. Asi ve 30 procentech je možné zaznamenat modré skléry. Vlasy jsou řídké, tenké a rostou pomalu. Menší jsou i pohlavní orgány. Puberta u pacientů nastupuje později. „Všichni dospělí nemocní z naší kohorty, s výjimkou jedné pacientky, jsou ale sexuálně aktivní, schopnost reprodukce je zachována.“ Postižení mají velmi malé srdce se sníženou ejekční frakcí levé komory. „Časem se vyvíjí kardiovaskulární onemocnění s rozvojem dyslipidémie, do komplexní léčby tedy patří podávání statinů.“

Intelekt bývá snížený oproti normě, ale nemusí to být pravidlem. „Jeden náš pacient má dokonce PhD, je ale pravda, že zrovna u něj je přítomná porucha chování,“ podotkl prof. Laron.

Identifikace pacientů je důležitá i z hlediska plánování rodičovství. „Pokud o to mají rodiče zájem, nabízíme prenatální diagnostiku v rámci asistované reprodukce, kdy se přenáší embryo bez mutace. Rodiny s postiženým dítětem tak mají šanci na to, že další dítě bude v pořádku.“

Přibližně třetina nemocných z izraelské kohorty je nebo byla léčena substitucí IGF‑1. „V prvním roce léčby dochází k akceleraci růstu, ta se v následujících letech zpomaluje. Dokumentovali jsme také, že díky této terapii dochází ke zvětšování obvodu hlavy, dokonce i ve věku 10 až 14 let, což může umožňovat zvětšení objemu mozku. Rostou i akrální částí těla, ale tuková tkáň se neredukuje. U léčených pacientů se rovněž zlepšuje sluch,“ popsal prof. Laron s tím, že aplikace IGF‑1 jednou denně je podle všeho pro podporu růstu stejně efektivní jako dvakrát denně.

Zatím není úplně jasné, jaký má Laronův syndrom vliv na celkovou délku života. „U myší žijí déle jen samice, nevíme, jestli je tomu tak i u lidí.“ Z izraelského souboru dosud zemřelo pět nemocných – bylo zaznamenáno jedno úmrtí v dětském věku na encefalitidu, dva nemocní zemřeli v důsledku ICHS, jeden během anestezie na status epilepticus a nejstarší podlehl ve věku 75 let následkům automobilové nehody.

Co je příčinou nízkého výskytu nádorů?

Přes širokou symptomatologii a komplexní spektrum obtíží, kterým tito nemocní čelí, je zde jedna dobrá a překvapivá zpráva. Jak vyplývá z dat popisujících 230 pacientů s Laronovým syndromem, ani jeden z nich neměl onkologické onemocnění. Jinými slovy – jde o onkoprotektivní onemocnění. Tato práce publikovaná v roce 2011 v European Journal of Endocrinology se zaměřila i na rodinné příslušníky. U 752 příbuzných prvního stupně (nebyla k dispozici data od všech rodin) bylo zaznamenáno 30 případů onkologického onemocnění u 26 jedinců, což je výrazně méně, než by se dalo předpokládat v obecné populaci.

„Na buněčných liniích získaných od pacientů s Laronovým syndromem se tým mladších kolegů snaží popsat, co je příčinou tohoto jevu,“ řekl prof. Laron s tím, že zatím se toho s určitostí mnoho říci nedá.

Takové zjištění samozřejmě může mít dalekosáhlý význam, pokud by se podařilo tento mechanismus přesně popsat. Podobná pozorování i jinde v medicíně vedou k identifikaci terapeutického cíle a později i v praxi použitelné terapeutické modalitě (z poslední doby je možné jmenovat např. lékovou skupinu PCSK9 inhibitorů, které vedou k výraznému snížení koncentrace cholesterolu – i u nich byla na začátku malá skupina jedinců s mutací genu pro PCSK9 s nápadně nízkou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou).

O další část programu se již postarali čeští odborníci. Doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D., z Pediatrické kliniky 2. LF UK a FN v Motole se věnoval problematice neonatální hypoglykémie. O předčasné pubertě hovořila MUDr. Stanislava Koloušková, CSc., z téhož pracoviště. Informace, které se na EDGE týkaly štítné žlázy, shrnula MUDr. Ivana Čermáková z Endokrinologického ústavu a v závěrečné přednášce se přednosta motolské pediatrické kliniky prof. MUDr. Jan Lébl, CSc., zaměřil na nové aspekty léčby nádorů hypofýzy v dětském věku.

Zdroj: MT