Primární ciliární dyskineze

SOUHRN

Primární ciliární dyskineze (PCD) je vzácné onemocnění postihující především dýchací systém a způsobené defektní strukturou nebo funkcí motilních řasinek. Dýchací obtíže se projevují již po narození a pokračují do dospělosti, hlavními příznaky jsou vlhký kašel, trvalá rýma a opakované záněty středouší, které mohou vést až k poruše sluchu. O něco méně než 50 % případů je spojeno se situs viscerum inversus nebo jinými poruchami laterality, všichni dospělí pacienti mají vyvinuty bronchiektázie. Diagnostický algoritmus se skládá z klinického podezření, screeningových metod (nazální NO a vysokorychlostní videomikroskopie) a z vyšetření ultrastruktury, eventuálně z genetického vyšetření. Léčebné metody jsou odvozeny od terapie cystické fibrózy, očišťovací techniky jsou stěžejní. V současnosti je největší potřebou v oblasti PCD edukace lékařské veřejnosti ke zlepšení včasné diagnostiky.

Klíčová slova: primární ciliární dyskineze, Kartagenerův syndrom, diagnostický algoritmus

SUMMARY

Primary ciliary dyskinesia is a rare disease affecting mainly respiratory system and caused by the defect in the structure or function of motile cilia. Respiratory manifestation starts in newborn period and continues to adulthood, the main symptom is wet cough, persistent rhinorrhea and recurrent otitis which may lead to hearing impairment. Less than 50% of cases are linked with situs viscerum inversus, all adult patients have developed bronchiectasis. Diagnostic algorithm is composed of clinical suspicion, followed by screening methods (nasal NO and high‑speed‑videomicroscopy) and examination of ultrastructure, and, if available, genetic testing. Treatment methods are derived from schedules designed for cystic fibrosis mucus, clearing methods are the most effective options. Present cardinal need in the field of PCD is the education of medical public to provide early accurate diagnostics.

Key words: primary ciliary dyskinezia, Kartagener syndrome, diagnostic algorithm

ÚVOD

Primární ciliární dyskineze (PCD) je heterogenní onemocnění provázené chronickou stagnací hlenu v horních i dolních dýchacích cestách vznikající na podkladě poruchy funkce motilních řasinek. S pravděpodobnou prevalencí 1 : 10 000 se řadí k vzácným onemocněním,¹ dědičnost je téměř výhradně autosomálně recesivní. První zmínku o tomto onemocnění nacházíme v třicátých letech minulého století, v roce 1933 byla Kartagenerova trias popsána jako spojení situs viscerum inversus, bronchiektázií a chronické sinusitidy.² Až v sedmdesátých letech spojil Afzelius tento syndrom s poruchou řasinek, čímž byla vysvětlena jeho patogeneze.³ Pacienti s PCD trpí chronickým zahleněním projevujícím se již po narození a pokračujícím do dospělosti. Stagnace hlenu v dolních dýchacích cestách způsobuje chronický vlhký kašel a progresivní poškození plic ústící v bronchiektázie a v pokles plicních funkcí. Hromadění sekretu v horních cestách dýchacích se projevuje chronickou rýmou, sinusitidami a opakovanými otitidami, které mohou vést až k poruše sluchu a v časném věku někdy i k opožděnému vývoji řeči.

Řasinky (lat. cilia) jsou buněčné specializace podílející se na mnoha funkcích. Jejich motilní varianta se vyskytuje především v respiračním traktu, v menší míře pak v systému pohlavním. Pohyb řasinek je uzpůsoben k posouvání hlenu na povrchu řasinkového epitelu, který je produkován žlázkami ve stěně dýchacích cest. Frekvence pohybu řasinek při teplotě 37 °C je v rozmezí 10 až 15 Hz.⁴ K posunutí materiálu na povrchu sliznice je zapotřebí pohyb řasinek, který má svou dopřednou, tedy rychlou, efektivní fázi („forward stroke“) a fázi zpětnou („recovery stroke“, „backward sweep“).⁵ Pohyb zpět se liší od pohybu vpřed tím, že se řasinka vůbec nedotýká posouvaného materiálu, dochází k ohnutí řasinky a k pomalejšímu návratu do původní polohy (obr. 1).

Takový pohyb je možný díky komplexní struktuře řasinky. Vlastní axonema řasinky tvoří centrální pár (CP) a devět periferních dubletů opatřených vnějšími (ODA) a vnitřními dyneinovými raménky (IDA) (obr. 2), spojení centrálního páru a dubletů zajišťují radiální spojky (RS), dublety jsou mezi sebou spojeny nexinovým linkem.

Všechny tyto struktury jsou nepostradatelné pro realizaci charakteristického pohybu. Vrozená strukturální nebo funkční porucha v axonematu řasinky způsobí poruchu mukociliární clearance v horních i dolních dýchacích cestách.

Řasinky hrají roli i v raném embryonálním období při určování pravolevé asymetrie zárodku. Nodální řasinky se strukturou podobnou motilním řasinkám určují svým pohybem koncentrační gradient signálních molekul. Tím je určena strana, jež se bude vyvíjet jako pravá. Při poruše hybnosti těchto řasinek dojde k nahodilému určení pravé a levé strany, což vysvětluje situs viscerum inversus nebo jiné poruchy orgánové laterality u téměř poloviny pacientů s PCD. Genetická porucha funkce řasinek je také spojena z vrozenými srdečními vadami.⁶

PŘÍZNAKY

Po narození se děti s PCD v 80 % potýkají s respirační tísní. Na rozdíl od respirační insuficience z jiných příčin nastupuje dechová tíseň při PCD později, v průměru až po 12 hodinách. Většinou přetrvává déle než dva dny. Dítě může být léčeno s diagnózou novorozenecké pneumonie, aspirace plodové vody či atelektázy plicního laloku.⁷ Přesná patogeneze tohoto jevu není do této doby zcela jasná. U novorozenců se také typicky již v porodnici objevuje nazální kongesce. Přetrvává až do dospělosti, její charakter se může v průběhu roku měnit. Rýma nikdy zcela nevymizí, u starších dětí a dospělých přechází až v chronickou sinusitidu s možností tvorby polypů. Četnost výskytu nosních polypů však není tak vysoká jako u pacientů s cystickou fibrózou. Nejtypičtějším příznakem primární ciliární dyskineze je celoroční vlhký kašel, který se vyskytuje u téměř 100 % pacientů s PCD.⁸ Stagnace hlenu způsobuje záněty projevující se jako bronchitidy nebo pneumonie. Po antibiotické terapii má kašel tendenci ke zmírnění, po léčbě však nikdy zcela neustoupí. Rekurentními záněty středouší trpí přibližně 80 % pacientů,⁹ nezřídka jsou zaváděny gromety pro chronickou sekretorickou otitidu. Převodní nedoslýchavost vyjádřená již v nízkém věku může vést až k opožděnému vývoji řeči. Trvalé zahlenění a neúčinná clearance v dolních dýchacích cestách vyústí v chronický zánět, což vede k rozvoji bronchiektázií. V předškolním věku má 80 % pacientů v určité míře vyjádřeny bronchiektázie, v dospělosti je to již pravidlem.⁸

U dospělých pacientů se setkáváme i s otázkou plodnosti. Ne všichni pacienti mužského pohlaví jsou neplodní, nejspíše se infertilita týká pouze přibližně 50 % mužů.¹⁰ U žen hrozí zvýšené riziko mimoděložního těhotenství vzhledem k přítomnosti řasinek ve výstelce vejcovodů a vzhledem k jejich nutnému podílu na transportu blastocysty do dělohy.

VYŠETŘENÍ

Diagnostický algoritmus začíná vyslovením podezření na PCD. Ač jsou projevy vrozené poruchy funkce řasinek v mnohých případech zřejmé již ve velice raném dětství (tab. 1), průměrný věk stanovení diagnózy je obvykle odsunut až do vyšších věkových kategorií. Péče o dětské pacienty s primární ciliární dyskinezí spadá do kompetence dětských pneumologů a alergologů.

Nediagnostikovaní pacienti bývají však často v péči i jiných specializovaných lékařů. Podezření na PCD může vyslovit jakýkoli lékař. Včasná diagnóza pomůže poskytnout pacientovi specializovanou péči a zpomalí progresi plicního postižení. Pro usnadnění orientace v příznacích a k indikaci dalšího vyšetřování byl ve FN v Motole sestaven dotazník ke stanovení klinického indexu (tab. 2 a 3).¹¹ 

Zohledňuje příznaky typické pro PCD a na základě počtu bodů určuje riziko onemocnění. Před stanovením klinického indexu a odesláním pacienta k dovyšetření je nutné vyloučit ostatní možné příčiny potíží. Doporučuje se provést vyšetření chloridů v potu k vyloučení cystické fibrózy, ORL vyšetření k vyloučení adenoidních vegetací, základní imunologické vyšetření a vyšetření k vyloučení gastroezofageálního refluxu. Další diagnostickou pomůckou je určení skóre PICADAR (PrImary CiliARy DyskinesiA Rule).¹² Toto skóre je určeno pro pacienty s každodenním vlhkým kašlem, odráží fakt, že téměř 100 % pacientů s PCD má denní produktivní kašel (tab. 4).⁸

Screeningové vyšetření zahrnuje stanovení koncentrace nazálního oxidu dusnatého (NO) a analýzu pohybu řasinek. U pacientů s vrozenou poruchou řasinek byla prokázána nízká produkce oxidu dusnatého z paranazálních dutin.¹³ Existuje více metod měření koncentrace tohoto plynu. V České republice je nejrozšířenějším způsobem zjišťování koncentrace NO v odsávaném vzduchu z nosu při klidovém dýchání ústy po dobu 45 sekund. Toto vyšetření provádíme u dětí starších tří let, které jsou schopny spolupráce. Pokud je hodnota NO nižší než 100 ppb (particles per billion), test hodnotíme jako pozitivní.¹⁴ Tento test však není stoprocentně senzitivní, ani specificita není jednoznačná. Existují stavy, kdy je koncentrace oxidu dusnatého ve vzduchu odsávaném z nosu nízká a nejedná se o PCD. Jde například o aplazii sinů či o jinou malformaci související s poruchou drenáže nosních dutin nebo o cystickou fibrózu a jiné podobné poruchy. Toto vyšetření je tedy v současnosti nutno považovat pouze za doplňkovou metodu k dalším diagnostickým testům.

Pohyb řasinek vyšetřujeme videomikroskopicky (high‑speed‑videomicroscopy, HSVM). Řasinky kmitají s vysokou frekvencí a při pozorování v běžném mikroskopu nelze zhodnotit charakter pohybu. Pro spolehlivé vyšetření a analýzu pohybu řasinek je nutné mít k dispozici vysokorychlostní kameru. Materiál získaný z nosu pacienta pomocí cytologického kartáčku vyšetřujeme v živném roztoku, který zaručí hybnost řasinek ex vivo po dobu až šesti hodin. Kamerou připojenou na mikroskop pořizujeme videa s 250 snímky za vteřinu, následně ve zpomalení analyzujeme pohyb řasinek. Hodnotíme frekvenci pohybu a jeho charakter při pohledu z boku a při pohledu shora („overhead“). Nejčastější a nejsnadněji odhalitelná porucha je spojena s defektem vnějších dyneinových ramének. Řasinky jsou v tomto případě akinetické. Existují však i defekty, kde je hybnost zachována, pohyb ale není typický, a je tedy neúčinný. Příkladem může být defekt vnitřních dyneinových ramének spojený s dezorganizací axonematu ústící v rigidní pohyb nebo porucha centrálního páru, kdy je pohyb nejvíce alterován při pohledu shora – pohyb je cirkulární oproti běžnému pohybu v linii. Vzhledem k tomu, že je PCD onemocněním heterogenním, nalézáme u pacientů s PCD širokou škálu poruch hybnosti. Je tedy třeba obezřetnosti při vyšetřování, a to i vzhledem k možným sekundárním defektům, které vyvolávají mnohé diagnostické rozpaky. Sekundární ciliární dyskineze je jevem velice častým. Řasinky jsou citlivé na vnější podněty, mohou být poškozeny virovou infekcí, chronickou iritací při imunodefektech, při gastroezofageálním refluxu, cystické fibróze nebo adenoidních vegetacích či při jiných patologiích. Vyšetření pohybu řasinek je tedy nutné provádět až po vyloučení ostatních příčin obtíží (viz výše) a při absenci akutního infektu dýchacích cest, nejlépe s měsíčním odstupem.

Technika buněčných kultur pomáhá odstranit problém vznikající při opakovaném sporném nálezu. Zda se jedná o primární či sekundární dyskinezi, prozradí vyšetření kultur bazálních buněk respiračního epitelu. Odběr probíhá stejně jako při HSVM. Buňky jsou pěstovány v ideálních podmínkách, bez poškození vnějšími vlivy. Po určité době v živném médiu pozorujeme řasinkové buňky, jejichž řasinky nemohou jevit známky sekundární dyskineze. Defektní pohyb je pak u buněčných kultur jasně způsoben genetickým defektem.

Vyšetření ultrastruktury řasinek pomocí transmisní elektronové mikroskopie (TEM) následuje po analýze hybnosti řasinek. Materiál ke zhodnocení lze získat buď odběrem kartáčkovou biopsií z nosní sliznice stejně jako při vyšetření hybnosti, nebo biopticky při flexibilní bronchoskopii. Nosní odběr je vhodný v případě, že není indikována bronchoskopie nebo byl bioptický vzorek z bronchů nevýtěžný. Vyšetřením bronchiální sliznice je získáno více informací o stavu sliznice a o přítomnosti zánětu. Zároveň je získán materiál ke kultivačnímu vyšetření sekretu z dolních dýchacích cest. Metody elektronové mikroskopie umožňují rozeznat v axonematu základní struktury podílející se na funkci řasinek, pohlížíme však i na celkové uspořádání řasinek a na jejich počet. Ani transmisní elektronová mikroskopie není sama o sobě diagnostickou metodou. Jsou známy genetické poruchy řasinek, které se neodrážejí v defektu ultrastruktury viditelné při vyšetření pomocí TEM. Genetický defekt v DNAH11 se projeví atypickým pohybem s hyperkinetickými řasinkami, ultrastrukturální vyšetření pomocí TEM však defekt neprokáže. Slibnou technikou, která ale ještě nemá v diagnostice PCD pevné místo, je imunofluorescenční vyšetření řasinek.

Genetická diagnostika je vzhledem k širokému počtu genů podílejících se na struktuře a funkci řasinek náročná jak časově, tak finančně. Údaje týkající se hybnosti řasinek, ultrastrukturálního defektu prokázaného pomocí TEM a imunofluorescence dohromady poskytnou vodítko k selekci kandidátních genů, které lze vyšetřit. Mnohdy se však genetický defekt i přes jasný klinický a laboratorní nález nepodaří nalézt.

LÉČBA

Kauzální léčba PCD není v současnosti možná. Terapeutický přístup k tomuto onemocnění je odvozen od léčby cystické fibrózy, jež se opírá o podpůrné techniky očišťování plic od sekretu, inhalaci a dechovou rehabilitaci. Individualizovaná dechová rehabilitace by měla být pravidelně kontrolována a upravována podle potřeb každého pacienta. Infekce dýchacích cest by měly být léčeny včasně a agresivně s prodlouženou dobou podávání antibiotik.³ Nejčastějšími patogeny nacházejícími se v dýchacích cestách jsou Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae, s postupem věku přibývá pacientů infikovaných Pseudomonas aeruginosa.¹⁵ V závislosti na počtu a závažnosti exacerbací lze zvážit dlouhodobou profylaxi antibiotiky. Pacienty je vhodné očkovat proti pneumokokům a chřipce. Obecně není doporučována chirurgická léčba pacientů s PCD, v ojedinělých případech lze zvažovat lobektomii u lokalizovaných bronchiektázií. Transplantace plic je řešením při konečném stadiu nemoci.

ZÁVĚR

Primární ciliární dyskineze patří do rodiny vzácných onemocnění, která se v poslední době dostávají do popředí zájmu medicínské veřejnosti. Vzhledem k tomu, že toto onemocnění je velmi heterogenní, není jeho diagnostika jednoduchá, vyžaduje komplexní přístup a aktivní zapojení i lékařů bez pneumologické specializace do záchytu onemocnění. Povědomí o nemoci je nutno stále rozšiřovat a mít na paměti, že čím dříve je diagnóza stanovena, tím lepší je prognóza pacienta.

Tento text vychází z práce v rámci projektu BEAT-PCD (COST Action 1407), podporovaného z COST (European Cooperation in Science and Technology).

LITERATURA

1. Lucas JS, Burgess A, Mitchison HM, et al. Diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia. Arch Dis Child 2014;99:850–856.

2. Kartagener M. Zur pathogenese der bronkiectasien. Bronkiectasien bei situs viscerum inversus. Beitr Klin Tuberk Spezif Tuberkuloseforsch 1933;83:489–501.

3. Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976;193:317–319.

4. Chilvers M, O’Callaghan C. Analysis of ciliary beat pattern and beat frequency using digital high speed imaging: comparison with the photomultiplier and photodiode methods. Thorax 2000;55:314–317.

5. Chilvers M, Rutman A, O’Callaghan C. Functional analysis of cilia and ciliated epithelial ultrastructure in healthy children and young adults. Thorax 2003;58:333–338.

6. Kennedy MP, Omran H, Leigh MW, et al. Congenital heart disease and other heterotaxic defects in a large coort of patients with primary ciliary dyskinesia. Circulation 2007;115:2814–2821.

7. Mullowney T, Manson D, Kim R, et al. Primary ciliary dyskinesia and neonatal respiratory distress. Pediatrics 2014;134:1160–1166.

8. Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, et al. Primary ciliary dyskinesia. Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:913–922.

9. Sommer JU, Schäfer K, Omran H, et al. ENT manifestations in patients with primary ciliary dyskinesia: prevalence and significance of otorhinolaryngologic co‑morbidities. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011;268:383–388.

10. Conraads VM, Galdermans DI, Kockx MM, et al. Ultrastructurally normal and motile spermatozoa in a fertile man with Kartagener’s syndrome. Chest 1992;102:1616–1618.

11. Djakow J, Svobodová T, Pohunek P. Primární ciliární dyskineze. Pediatr praxi 2013;14:368–371.

12. Behan L, Dimitrov BD, Kuehni CE, et al. PICADAR: a diagnostic predictive tool for primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2016;47:1103–1112.

13. Lundberg JO, Weitzberg E, Nordvall SL, et al. Primarily nasal origin of exhaled nitric oxide and absence in Kartagener’s syndrome. Eur Respir J 1994;7:1501–1504.

14. Šimůnková P, Uhlík J, Svobodová T, et al. Diagnostika primární ciliární dyskineze. Čes‑slov Pediat 2016;71:104–110.

15. Rogers GB, Carroll MP, Zain NM, et al. Complexity, temporal stability, and clinical correlates of airway bacterial community composition in primary ciliary dyskinesia. J Clin Microbiol 2013;51:4029–4035.

Zdroj: