Chronická pankreatitida – diagnostika a léčba exokrinní pankreatické nedostatečnosti

SOUHRN

Chronická pankreatitida je onemocněním, jehož incidence i prevalence ve světě pozvolna stoupá. Vysvětlením je nejen vliv současného životního stylu a nevhodné stravovací návyky, ale i přesnější diagnostika, včetně diagnostiky genetické, imunologické nebo diagnostiky na úrovni histomorfologických změn. Klasifikace onemocnění závisí na našich znalostech etiologických rizikových faktorů, kdy v průmyslově vyspělých zemích převládá alkoholická forma nemoci, obecně však stále větší účast v indukci nemoci mají faktory genetické. Různé etiologické mechanismy však mají společný výsledný účinek – fibrotizaci žlázy. Zobrazovací metody mají v diagnostice zásadní roli, pankreatická biopsie‚ genetické vyšetření, imunologické testy a posouzení exokrinní/endokrinní pankreatické funkce jsou součástí diagnostického armamentária. Konzervativní terapie, dietoterapie, podávání pankreatické substituce, analgetika patří mezi standardní léčebná opatření. Alternativou při nedostatečném účinku je provedení terapeutické endoskopie nebo chirurgických výkonů, které mají většinou dlouhodobější terapeutický účinek. Diagnostika a léčba chronické pankreatitidy jsou vždy multioborovou záležitostí.

Klíčová slova: exokrinní pankreatická insuficience, pankreatická maldigesce, pankreatin, elastáza 1 ve stolici, dechové testy, koeficient malé absorpce tuků, řízené uvolňování enzymů

SUMMARY

Chronic pancreatitis is a disease with both incidence and prevalence steadily rising worldwide. This can be explained not only by our current lifestyle and inappropriate eating habits but also by more precise diagnostics including evaluation of genetic, immunological, and histomorphologic changes. The classification of this disease depends on our knowledge of etiological risk factors – despite the fact that alcoholic form prevails in developed countries, genetic factors become more and more important in disease induction. Various etiologic mechanisms share the identical final effect: fibrosis of the gland. Imaging methods are crucial in the diagnostic process; pancreatic biopsy, genetic counselling, immunological tests, and evaluation of exocrine/endocrine pancreatic function also represent parts of the diagnostic armamentarium. Conservative treatment, dietotherapy, pancreatic substitution, and analgesic therapy are standard therapeutic measures. Alternatively, therapeutic endoscopy or surgical procedures can be performed, usually with longer-lasting effect, in cases where conservative approach does not suffice. Both evaluation and therapy of chronic pancreatitis always represent a multidisciplinary issue.

Key words: exocrine pancreatic insufficiency, pancreatic maldigestion, pancreatin, elastase 1 in stool, breath tests – coefficient of small fat absorption, sustained enzyme release

Exokrinní pankreatickou nedostatečnost lze definovat jako sníženou přítomnost pankreatických trávicích enzymů v duodenu. Pankreas je žláza o velikosti přibližně 15–20 cm a o hmotnosti asi 75 g, která kromě inzulinu produkuje denně 1 500 ml pankreatického sekretu s obsahem trávicích enzymů, především amylázy, lipázy a peptidáz, společně s řadou minerálů a bikarbonátů.

Nedostatečná exokrinní pankreatická funkce negativně ovlivňuje trávení živin, především štěpení tuků – nedostatečně štěpené tuky nemohou být za přítomnosti žluči v duodenu vstřebány. Sekreční kapacita pankreatu je ale skutečně velmi velká, protože teprve až po snížení sekrece lipázy pod 10 % normy se setkáváme se symptomem, který je pro výraznou nedostatečnost charakteristický, a to se steatoreou.¹ Je však třeba zmínit, že ještě dříve, než dojde ke snížení sekrece pankreatických enzymů do duodena, klesá pankreatická sekrece bikarbonátů.

Existuje řada možných etiologických faktorů, které se podílejí na indukci exokrinní pankreatické nedostatečnosti. Mezi nejčastější patří:

• obstrukce v oblasti Vaterovy papily nebo pankreatického vývodu,

• chronická pankreatitida – parenchym je nahrazen vazivem,

• cystická fibróza,

• porucha stimulace žlázy enterohormony – např. celiakie,

• ztráta parenchymu – např. resekce žlázy,

• resekce žaludku nebo duodena.

S pankreatickou exokrinní nedostatečností se rovněž setkáváme u osob s Crohnovou chorobou lokalizovanou v duodenu nebo u osob s diabetes mellitus.²

DIAGNOSTIKA EXOKRINNÍ PANKREATICKÉ NEDOSTATEČNOSTI

Diagnostika onemocnění je založena na využití řady testů ve spojení s klinickými symptomy. V klinické praxi je prvním příznakem ztráta tělesné hmotnosti a přítomnost častějších, většinou neformovaných, objemných a vzhledem mastných stolic. Někdy hovoříme o jílovitých, kopiózních stolicích. Nemocní často mohou pozorovat, že po spláchnutí takové stolice zůstává „mastný zbytek“ na stěně toaletní mísy. Ve stolici lze rovněž pozorovat nestrávené zbytky potravy.

Ztráta tělesné hmotnosti je typicky provázena úbytkem svalové hmoty. Subjektivně si nemocní stěžují na snadnou unavitelnost, slabost, nápadnou flatulenci. Protože více než 85 % chronických pankreatitid představuje tzv. algická forma, nemocní trpící chronickou pankreatitidou a současnou exokrinní nedostatečností udávají bolesti v epigastrální oblasti, většinou dlouhodobé a stálé intenzity, ale zhoršující se po najedení.

K verifikaci podezření, že se jedná o exokrinní pankreatickou nedostatečnost, je využívána řada testů, které jsou z didaktického pohledu rozděleny na testy nepřímé a testy přímé. Přestože jsou v současnosti v diagnostice pankreatických chorob jednoznačně preferovány zobrazovací metody, funkční vyšetření může u některých pacientů s časnými změnami morfologie žlázy, kdy citlivost zobrazovacích metod není dostatečná, přispět ke stanovení diagnózy. A to i přesto, že obecně klinicky významná ztráta exokrinní sekrece pankreatu se objeví až u morfologicky pokročilých forem nemoci.^3,4

Přímé testy diagnostiky exokrinní pankreatické nedostatečnosti

Jako přímý diagnostický test je označen test, kdy slinivka a její funkce jsou podanou látkou přímo stimulovány.

Test, kdy je žláza stimulována podáním cholecystokininu, eventuálně v kombinaci se sekretinem, je testem invazivním, vyžadujícím zavedení dvojcestné sondy pro získání jak žaludečního, tak duodenálního sekretu. V duodenálním sekretu jsou během standardizovaného časového intervalu stanoveny bikarbonáty a hodnoty amylázy, eventuálně lipáza. Toto je považováno za klasický způsob, ale modifikaci představuje například použití samotného sekretinu, který ovšem stimuluje pouze objem a sekreci bikarbonátu.

Test je evidentně testem nejcitlivějším, ale také ekonomicky nejnáročnějším. V běžné diagnostice se proto nepoužívá,⁵ jeho neinvazivní alternativou je endoskopický test za použití sekretinu.

Alternativou je sledování přítomnosti obsahu v různých oddílech duodena po stimulaci sekretinem, vše hodnoceno pomocí magnetické rezonance, nebo odběr sekretu z oblasti Vaterovy papily pomocí kanyly a zavedeného endoskopu – opět po stimulaci žlázy sekretinem.

Nepřímé testy hodnocení exokrinní pankreatické sekrece

Vhodným testem z klinického pohledu je test stanovení koeficientu tukové absorpce, jehož senzitivita přesahuje 90 %, při nižší specificitě.⁶

Test spočívá v podávání stravy s vysokým obsahem tuků, kdy po pět dnů, tedy po dobu trvání testu, pacient dostává 100 g tuku denně a je sbírána stolice. Avšak právě práce se stolicí představuje značnou limitaci testu, který je označován za zlatý standard diagnostiky tukové absorpce.⁷

Zcela neinvazivní je dechový test s mixovanými triglyceridy. Existuje řada modifikací dechového testu používajících různé ¹³C značené dechové substráty. Právě výběr substrátu nebo doba diagnostického procesu anebo skladba testovací potravy ovlivní přesnost testu, jehož výsledky, při optimálním provedení, jsou srovnatelné s testem stanovení koeficientu tukové absorpce.⁸ Dechový test je použitelný nejen k diagnostice exokrinní pankreatické nedostatečnosti, ale i k monitorování účinnosti dávky perorálně podaných pankreatických enzymů v terapii steatorey.

Velmi jednoduchým diagnostickým testem, v České republice používaným nejčastěji, je stanovení hodnoty fekální elastázy 1. Pankreatická elastáza je stabilní enzym, neměnící se během průchodu stolice střevním lumen.⁹ Stanovení hodnoty fekální elastázy 1 je neinvazivní test, jehož pozitivita je však v porovnání s morfologickými změnami žlázy spolehlivým markerem exokrinní nedostatečnosti až při pokročilejších změnách žlázy. Test není vhodný v diagnostice časných, resp. lehkých forem chronické pankreatitidy. Platí, že hodnota fekální elastázy nižší než 100 mikrogramů na 1 gram stolice je spolehlivým ukazatelem exokrinní nedostatečnosti, hodnoty v rozpětí 100–200 μg/g tvoří tzv. šedou zónu, kdy lze hovořit pouze o možné exokrinní nedostatečnosti pankreatu.^10,11

Stanovení hodnoty chymotrypsinu ve stolici patří mezi neinvazivní testy. Stejně jako ostatní neinvazivní testy má i tento test nižší senzitivitu u lehkých forem steatorey. Hodnota nižší než 3,0 U/g stolice je považována za jistě pozitivní ve smyslu potvrzení exokrinní pankreatické nedostatečnosti.¹²

Testy posuzující stav exokrinní pankreatické funkce jsou využívány i jako testy monitorující účinek medikamentózní substituce pankreatickými enzymy u osob s chronickou pankreatickou nedostatečností.¹³ Jako nejvhodnější z výše uvedených metod byl prokázán dechový test s ¹³C‑mixovanými triglyceridy a test stanovení koeficientu tukové absorpce.

LÉČBA EXOKRINNÍ PANKREATICKÉ NEDOSTATEČNOSTI

V léčbě exokrinní pankreatické nedostatečnosti platí terapeutické trias:

• změna životosprávy,

• léčba dietou,

• substituční léčba pankreatickými enzymy.

Mezi zásadní opatření v léčbě exokrinní pankreatické nedostatečnosti patří zákaz kouření a zákaz požívání alkoholu. Kouření ovlivňuje nepochybně prokrvení tkání, včetně slinivky břišní, vede ke změně tkáňového pH směrem na kyselou stranu, k aktivaci např. stelátových buněk s indukcí fibrogeneze a k ovlivnění funkce pankreatických acinů.¹⁴ U osob s alkoholickou formou chronické pankreatitidy významně akceleruje celý vývoj onemocnění.¹⁵ Alkohol působí přímo toxicky na pankreatické sekreční buňky, ovlivňuje prokrvení pankreatu a indukuje fibrogenezi. Nutnost zakázat pití alkoholu a účinek tohoto zákazu na zpomalení již nastartované kaskády změn provázejících chronickou pankreatitidu byly demonstrovány např. v dnes již klasické italské studii z roku 1988.¹⁶

V dietě bylo dlouhodobě doporučováno významně snížit příjem tuků s cílem ovlivnit steatoreu. V současnosti toto omezení není akceptováno především proto, že docházelo k progresi ztráty tělesné hmotnosti, k nedostatečné resorpci látek rozpustných v tucích, včetně stopových prvků. Navíc při dostatečném dávkování pankreatické enzymatické substituce je nemocnými tolerován „normální“ přívod tuků s odpovídajícím množstvím kalorií. Tato strava je daleko lépe tolerována než objemná hyperkalorická strava. Proto nemocní dávají přednost objemově menším, ale častěji podávaným dávkám potravy.² Pro pankreatickou dietu platí, že suplementace vitaminů rozpustných v tucích patří mezi zásadní léčebná opatření.¹⁷

Léčba pankreatickými enzymy

Perorální aplikace pankreatinu je suplementací nedostatečné sekrece pankreatických trávicích enzymů u osob s různou etiologií exokrinní pankreatické nedostatečnosti. Moderní léky s obsahem pankreatických enzymů jsou extraktem z vepřového pankreatu. Pokusy o získání z jiných zdrojů, například tzv. mikrobiální lipázy, selhaly.

Je třeba suplementovat lipázu v dostatečných dávkách, protože snížená produkce amylázy nebo peptidáz nemá významný klinický korelát.

Jednoznačnou indikací pro podání léků s pankreatinem je steatorea a progresivní hubnutí. Řada studií prokázala, že právě tato léčba je provázena významným zlepšením koeficientu tukové absorpce, pozitivně jsou ovlivněny symptomy maldigesce a samozřejmě zlepšena je i kvalita života.^18–20 V poslední době je celkem logicky mezi indikacemi enzymatické substituce uváděna i chronická pankreatitida bez steatorey, kdy podání pankreatických enzymů ovlivnilo stávající ztrátu tělesné hmotnosti anebo upravilo některé biochemické hodnoty, které stav při maldigesci provázejí.^13,21

Účinná léčba exokrinní pankreatické nedostatečnosti je podmíněna splněním několika zásadních požadavků:

• kapsle s tzv. řízeným uvolňováním obsahu enzymu z kapsle v horní části duodena – galenická forma pH senzitivní kapsle s obsahem co největšího množství mikročástic o velikosti 1,0–1,8 mm chráněných proti možné inaktivaci v kyselém prostředí;

• dostatečné množství podaných enzymů, především lipázy;

• užití kapslí během jídla nebo těsně po jídle;

• dávkování enzymů – užití kapsle s pankreatinem při každém jídle.

Po požití kapsle s obsahem mikročástic je povrch kapsle v kyselém žaludečním prostředí dezintegrován a mikročástice „se vysypou“ do žaludku. Tam se promísí s žaludečním chymem. Následně chymus a mikročástečky vstoupí do horní části duodena, kde se již alkalické mikročástečky rozpustí a tím uvolní z mikročástic pankreatické trávicí enzymy. Dojde tedy k již zmíněnému časově harmonizovanému setkání enzymů a natráveného žaludečního chymu ( fenomén řízeného uvolnění enzymů z kapsle) a za přítomnosti žluči pak nejen k fyziologickému trávení, ale i ke vstřebávání.

Zásadní pro optimální účinek léčby exokrinní pankreatické nedostatečnosti je dostatečná dávka perorálně podaných pankreatických enzymů. Schéma, které je součástí standardů Evropského pankreatologického klubu připravených pro tisk, je následující:

SNÍDANĚ - 25 000 j. LIPÁZY

SVAČINA - 10 000 j. LIPÁZY

OBĚD - 25 000 j. LIPÁZY

SVAČINA - 10 000 j. LIPÁZY

VEČEŘE - 25 000 j. LIPÁZY

Platí, že pankreatická suplementace by měla být podávána s každým jídlem a indikována je pouze galenická forma kapslí s obsahem acidorezistentních mikročástic.

Selhání terapie má několik příčin:

• nebyla podána dostatečná dávka pankreatinu,

• nebyla zvolena správná galenická forma léku,

• nebyla podána pankreatická suplementace s jídlem,

• nebyla správně stanovena diagnóza,

• u osob s hyperaciditou – nízké pH v duodenu a inaktivace enzymů,

• stavy po resekci žaludku nebo duodena,

• nespolupráce nemocného.

U nemocných s žaludeční hyperaciditou je terapie enzymy doplněna léky suprimujícími žaludeční sekreci.²² U osob po resekci žaludku nelze podávat pankreatické enzymy ve formě kapsle, protože ta by v důsledku nepřítomnosti žaludeční kyseliny nemohla být dezintegrována, ale je třeba podat na lžíci vysypané mikročástečky s pankreatickými enzymy a ty pak s tekutinou spolknout.

Jestliže nedojde k ovlivnění exokrinní nedostatečnosti pankreatu, a to ani po přidání blokátoru kyselé žaludeční sekrece, je doporučeno zvýšit dávku podané lipázy na 50 000 jednotek a dále na 25 000 jednotek lipázy při svačinách. Výjimečně lze podat k hlavnímu jídlu dávku až 80 000 jednotek lipázy.

ZÁVĚR

Diagnostika exokrinní pankreatické nedostatečnosti a následná léčba jsou důležité u osob s onemocněním pankreatu i s jinými onemocněními spojenými s maldigescí. Nejčastější etiologickou příčinou je stále pokročilá forma chronické pankreatitidy, ale s příznaky provázejícími některé nemocné trpící diabetes mellitus, onemocněními tenkého střeva a podobně.

V diagnostice se používá řada testů, jejichž společným problémem je nižší senzitivita a samozřejmě neschopnost přispět k diferenciální diagnostice příčiny exokrinní nedostatečnosti. Přestože je známo, že exokrinní funkce pankreatu je závislá na stadiu postižení pankreatické morfologie, shoda mezi funkcí a změnami morfologie vždy a absolutně neplatí. V léčbě jsou zásadní dietní opatření, včetně zákazu pití alkoholu a kouření. Suplementace pankreatickými trávicími enzymy je účinná při respektování několika podmínek, jež představuje podání vhodné galenické formy léku, dostatečné dávky léku a doba, kdy je lék podán, tj. při jídle. Účinek léčby je posuzován dle změn klinických a laboratorních znaků, možné je využití dechových testů anebo stanovení koeficientu absorpce tuků.

LITERATURA

1. DiMagno EP, Go VL, Summerskill WH. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 1973;288:813–815.

2. Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. World J Gastroenterol 2013;19:7258–7266.

3. Hart PA, Conwell DL. Diagnosis of exocrine pancreatic insufficiency. Curr Treat Options Gastroenterol 2015;13:347–353.

4. Conwell DL, Lee LS, Yadav D, et al. American Pancreatic Asssociation Practice Guidelines in Chronic Pancreatitis: evidence based report on diagnostic guidelines. Pancreas 2014;43:1143–1162.

5. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro Jr G, et al. The efficiency of endoscopic pancreatic function testing is optimized using duodenal aspirates at 30 and 45 minutes after intravenous secretin. Am J Gastroenterol 2007;102:297–301.

6. Forsmark CE. Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology 2013;144:1282–1291.

7. Domínguez‑Muñoz JE. Pancreatic exocrine insufficiency – diagnosis and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2011;26(Suppl 2):12–16.

8. Domínguez‑Muñoz JE, Nieto L, Vilarino M, et al. Development and diagnostic accuracy of a breath test for pancreatic exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Pancreas 2016;45:241–247.

9. Sziegoleit A, Krause E, Klör HU, et al. Elastase‑1 and chymotrypsin B in pancreatic juice and feces. Clin Biochem 1989;22:85–89.

10. Stein J, Jung M, Sziegoleit A, et al. Immunoreactive elastase 1: clinical evaluation of a new noninvasive test of pancreatic exocrine function. Clin Chem 1996;42:222–226.

11. Leeds LS, Oppong K, Sanders DL. The role of fecal elastase‑1 in detecting exocrine pancreatic disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:405–415.

12. Scotta M, Marzani MD, Maggiore G, et al. Fecal chymotrypsin: a new diagnostic test for exocrine pancreatic insufficiency in children with cystic fibrosis. Clin Biochem 1985;18:233–234.

13. Domínguez‑Muñoz JE, Iglesias‑García J. Oral pancreatic substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? JOP 2010;11:158–162.

14. Law L, Parsi M, Loper R, et al. Cigarette smoking is independently associated with chronic pancreatitis. Pancreato- logy 2010;10:54–59.

15. Mainsonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis. Gut 2005;54:510–514.

16. Gullo L, Barbara L, Labó G. Effect of cessation of alcohol use on the course of pancreatic dysfunction in alcoholic pancreatitis. Gastroenterology 1988;95:1063–1068.

17. Sickens EC, Cahen DL, Koch A, et al. Prevalence of fat‑soluble vitamin deficiencies and a decrease bone mass in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2013;13:238–242.

18. Whitcomb DC, Lehman GA, Vasileva G, et al. Pancrelipase delayed‑release capsules (CREON) for exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis or pancreatic surgery. A double blind randomized trial. Am J Gastroenterol 2010;105:2276–2286.

19. Czakó L, Takács T, Hegyi P. Quality of the life assessment after pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Can J Gastroenterol 2003;17:597–603.

20. Ramesh H, Reddy M, Bhatia M, et al. A 51‑weeks, open‑ -label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatic 40 000 enteric‑coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology 2013;13:133–139.

21. Morán CE, Sosa EG, Geldern P, et al. Bone mineral density in patients with pancreatic insufficiency and steatorrhea. Am J Gastroenterol 1997;92:867–871. 22. Bruno MJ, Rauws EA, Hoek FJ, Tytgat GN. Comparative effects of adjuvant cimetidine, and omeprazole during pancreatic enzyme replacement therapy. N Engl J Med 1994;39:388–392.

Zdroj: