Odhalit pacienty s Fabryho chorobou je jako hledat jehlu v kupce sena

Nejnovější poznatky o Fabryho chorobě zazněly na odborném sympoziu pořádaném firmou Shire, jež podporuje projekt České neurologické společnosti na screenování pacientů na tuto chorobu, v rámci listopadového Českého a slovenského neurologického sjezdu v Praze.

Fabryho choroba je dědičné progresivní život ohrožující multisystémové onemocnění, které se projevuje řadou různorodých nespecifických příznaků. „Jedno procento mladých pacientů mezi 18 až 55 lety s cévní mozkovou příhodou trpí Fabryho chorobou. Ačkoli symptomy onemocnění, jako cévní mozková příhoda, kardiomyopatie, neuropatie, angiokeratomy či hypohidróza, jsou známé, často se vyskytují jednotlivě a překrývají se tak s řadou jiných onemocnění, což velmi znesnadňuje diagnózu,“ vysvětluje přední světový odborník na tuto nemoc prof. Arndt Rolfs z Albrecht‑Kossel‑Institut für Neuroregeneration v Rostocku.

Fabryho choroba je způsobená mutací genu pro α‑galaktosidázu A (GLA). Mutované formy genu GLA vedou k nedostatku lysosomální α‑galaktosidázy A, přičemž porucha metabolismu glykosfingolipidů, zejména Gb3, vede k jejich hromadění v lysosomech, a to především v nervovém systému, ledvinách, srdci a v buňkách tvořících výstelku krevních cév. Následkem akumulace buněk pak dochází k poškození orgánů a manifestaci celé řady příznaků. Fabryho choroba může mít projevy:

• Neurologické: tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda, abnormality na zobrazení MRI, psychiatrická onemocnění, periferní a autonomní neuropatie, poruchy sluchu a zraku.

• Nefrologické: proteinurie, progresivní pokles renálních funkcí, terminální selhání ledvin, porucha koncentrační schopnosti ledvin, zvýšená exkrece Gb3 v moči, výskyt renálních cyst.

• Kardiovaskulární: omezení variability srdečního rytmu, arytmie, hypertrofie levé komory srdeční, kardiomyopatie, dysfunkce levé komory, srdeční fibróza, poškození koronárních arterií, srdeční selhání.

• Dermatologické: angiokeratomy, edém, dyshidróza.

• Oftalmologické: pruhovité zkalení rohovky, bilaterální zadní subkapsulární zakalení čočky, edém víček, anomálie spojivkových cév.

• Gastrointestinální: průjem, bolesti břicha, gastrointestinální příznaky, postprandiální, autonomní a střevní neuropatie.

„Máte pacienta s nevysvětlitelným onemocněním ledvin, mladého pacienta s cévní mozkovou příhodou nebo ne tak úplně typickou roztroušenou sklerózou?“ ptá se prof. Rolfs s tím, že v těchto případech je vždy potřeba myslet právě na Fabryho chorobu, což dokládá jedním ze svých nedávných případů:

Kasuistika 1

U osmatřicetileté pacientky došlo v lednu 2012 k levostranné hemiplegii, poruchám polykání a deviaci očního bulbu. Byla zjištěna přítomnost rizikových faktorů: hypertenze, užívání alkoholu a kouření. V minulosti nemocná trpěla ezofagitidou, gastritidou a depresivními epizodami.

Rodinná anamnéza: matka zemřela na nevyjasněnou srdeční chorobu, strýc trpí od svých 24 let roztroušenou sklerózou, sourozence nemá.

Byla provedena vyšetření s následujícími výsledky:

Ultrazvuk: stenóza levé renální arterie, generalizovaná arterioskleróza, 50% zúžení pravé CIA (arteria iliaca communis).

Transthorakální echokardiografie (TTE): střední kardiomyopatie.

V dubnu 2012 se přidává dysartrie a pravostranná hemiparéza. Současně je mírně zvýšená koncentrace urey v séru, orientační test na vaskulitidu a trombofilii je negativní.

„Je zde odůvodnění pro testování na Fabryho chorobu? Jaký test zvolit? Biopsii ledvin, enzymový test, biomarkerový test, nebo genetický test?“ ptá se profesor Rolfs kolegů a připomíná, že například enzymový test není u žen dostatečně průkazný. Nejpřesnější odpověď lze tedy získat genetickým vyšetřením.

„Občas se setkávám s tvrzením, že ženy netrpí Fabryho chorobou, což je absolutně chybné. Jde o genetické onemocnění způsobené mutací genu GLA lokalizovaného na chromosomu X. Muži nesoucí patologickou mutaci genu GLA na svém jediném chromosomu X jsou pro toto onemocnění homozygotní a choroba se u nich tedy objevuje vždy. Naproti tomu ženy s mutacemi genu GLA na jednom z jejich dvou chromosomů X jsou pro Fabryho chorobu heterozygotní, avšak vzhledem k inaktivaci druhého X chromosomu mohou být postiženy stejně závažným způsobem jako muži,“ vysvětluje prof. Rolfs. Zatím bylo popsáno přes šest set mutací genu GLA, přičemž již bodová mutace stačí pro vznik Fabryho choroby. Udává se, že onemocnění postihuje 1 : 40 000 mužů a 1 : 20 000 žen, avšak provedený screeningový program u novorozenců ukázal incidenci vyšší – a to mezi 1 : 3 000 až 1 : 13 000, přičemž v rizikové populaci je ještě vyšší. Například u mladých pacientů s cévní mozkovou příhodou je prevalence odhadována na 1 : 85 až 1 : 200.

Velmi variabilní klinický průběh choroby a multiorgánové postižení má za následek širokou škálu nejrůznějších diagnóz. Analýza 366 pacientů s Fabryho chorobou zahrnutých v databázi Fabry Outcome Survey (FOS) odhalila, že u více než 25 procent z nich byla původně stanovena diagnóza chybně.

CMP jako indikátor Fabryho choroby

Jak potvrzuje i MUDr. Petra Reková z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha, onemocnění je velmi často špatně diagnostikováno a jeho projevy jsou v hojné míře ignorovány. „Postiženy jsou rozlišné orgány, takže s pacientem se může setkat lékař prakticky kterékoli odbornosti. Až do nedávné doby jsme v ČR ale neměli pacienta, kterého by primárně diagnostikoval neurolog. Máme pacienty diagnostikované kardiology, oftalmology, dermatology a ve velkém procentu nefrology. Až nedávno se díky kolegům z Brna přidali i neurologové, kteří diagnostikovali nemoc u pacientky s původním podezřením na roztroušenou sklerózu, ve druhém případě šlo o pacientku, která v mladém věku prodělala cévní mozkovou příhodu. U obou provedené genetické vyšetření odhalilo patologickou mutaci,“ vysvětluje MUDr. Reková.

Právě neurologické příznaky jsou u pacientů velmi časté, jejich prevalence se udává u 67 až 84 procent mužů a 47 až 79 procent žen s Fabryho chorobou. Nemoc přitom může postihovat jak periferní, tak centrální nervový systém, přičemž periferní neuropatie objevující se v dětství nebo rané dospělosti je jedním z nejčastějších projevů klasické formy nemoci. „Pacienti často trpí bolestmi horních a dolních končetin, bolesti se ale mohou šířit i jinam a projevovat se jako velmi silné nesnesitelné bolesti v rozmezí od několika hodin až po několik dnů. Velmi časté jsou také gastrointestinální problémy, zejména bolesti břicha a průjmy, časté jsou i poruchy pocení a intolerance tepla,“ popisuje nejčastější příznaky svých pacientů MUDr. Reková.

Z hlediska centrálního nervového systému jsou velmi časté cerebrovaskulární příhody, otoneurologické projevy, neuropsychiatrické projevy. Až 40 procent pacientů s Fabryho chorobou mívá deprese, z toho 28 procent těžké deprese. „Pacienti se vzácnou nemocí, jako je Fabryho choroba, mohou trpět ještě vzácnějším onemocněním, jakým je aseptická meningitida, jejíž přesná patofyziologie není dosud úplně známa,“ připomíná neuroložka.

Centrální nervové projevy onemocnění zahrnují symptomy od bolestí hlavy přes psychiatrická onemocnění až po cerebrovaskulární příhody CMP a TIA. Právě cévní mozková příhoda vyskytující se v mladém věku je závažnou a velmi častou komplikací onemocnění. Výskyt CMP a TIA je udáván u 25 procent mužů a 21 procent žen trpících touto nemocí, přičemž průměrný věk v době prvního výskytu cévní mozkové příhody byl podle jedné z provedených studií 39 let u mužů a 46 let u žen. Právě cévní mozková příhoda může být vůbec první manifestací Fabryho choroby.

Screening v roce 2017 pomůže s diagnózou

Fabryho choroba výrazně zkracuje délku života. Navíc kvalita života osob trpících tímto onemocněním je srovnatelná s kvalitou života pacientů s roztroušenou sklerózou, revmatoidní artritidou nebo syndromem získaného selhání imunity. Pro nemocné má stanovení včasné diagnózy zásadní význam. Může ale navíc rovněž předejít zdržení při podchycení dalších nemocných mezi příbuznými nemocného, u nichž tak lze započít léčbu a předejít předčasným úmrtím. Odhaduje se, že na každého pacienta s diagnostikovanou Fabryho chorobou může připadat až pět dalších případů odhalených pomocí genealogického rozboru rodiny. Současná dostupná léčba Fabryho choroby zahrnuje symptomatickou terapii a enzymovou substituční terapii ERT (enzyme replacement therapy). Neléčená choroba zkracuje život mužům o patnáct až dvacet let, ženám o patnáct let.

„To, co připravujeme, je něco jako hledat jehlu v kupce sena. Ale vyjde‑li to, chystáme se do screeningu zařadit všechny pacienty, kteří projdou centry v měsíci, kdy projekt zahájíme. Centra, která se budou chtít připojit, obdrží zdarma testovací DBS kity a logistickou podporu k tomuto projektu,“ uvádí MUDr. Aleš Tomek, primář Neurologické kliniky FN Motol v Praze.

Připravovaný screeningový projekt u českých pacientů, který bude probíhat v roce 2017, má za cíl co největší záchyt nemocných. Smyslem screeningu je nejenom zjistit možný výskyt Fabryho choroby v populaci pacientů s akutní CMP a TIA, ale také dát možnost centrům, aby si vyšetřila ty pacienty, u kterých se projevila první cévní mozková příhoda v mladém věku a/nebo kteří mají zároveň některé ze symptomů projevujících se u tohoto onemocnění.

Soupravy pro vyšetření z kapky krve DBS (dried blood spot) budou pořizovány od centrálního dodavatele. Po odebrání vzorku krve pacienta s podezřením na Fabryho chorobu a po jeho aplikaci na kartičku DBS je souprava odeslána do centrální laboratoře k požadovaným analýzám. U mužů se provádí hodnocení aktivity enzymu alfa galaktosidázy, v případě pozitivního výsledku se automaticky provádí genetické vyšetření a následně se stanovuje míra střádání glykosfingolipidu Gb3 v lysosomech. U žen se provádí rovnou genetický test a je‑li pozitivní, měří se hodnota střádání lyso‑Gb3.

Výsledky laboratorního vyšetření obdrží přímo ošetřující lékař.

„Je samozřejmě třeba myslet na podezřelé příznaky, ale někdy mohou být symptomy nenápadné a maskované jinou diagnózou. Vzpomínám si na pacientku, které jsme diagnostikovali typickou roztroušenou sklerózu – a ukázalo se, že má i typickou Fabryho nemoc,“ vysvětluje primář Tomek.

Podle doporučení by screening zaměřený na odhalení Fabryho choroby měl být zvážen u každého mladého pacienta s cévní mozkovou příhodou. Při její nepřítomnosti se doporučuje o něm uvažovat v případě, že se u pacienta vyskytne kombinace neurologických a obecných příznaků (viz tabulku).

Zdroj: MT