Pro kvalitní léčbu RS je třeba nových technik vyšetření magnetickou rezonancí
Posunuli jsme se do doby, která je pro pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) velmi nadějná. Pro velkou část nově diagnostikovaných pacientů je už tato choroba velmi dobře ovlivnitelná léčbou, avšak jen za předpokladu, že k diagnóze dojde včas a léčba je zahájena včas, případně se včas změní na účinnější. Stejně důležitý je ale i životní styl pacienta, který podstatně rozhoduje o kvalitě života. Na sympoziu pořádaném firmou Roche s názvem Roztroušená skleróza ve světle nových poznatků: Neuroimunologie, význam časné léčby a nové možnosti monitorování účinnosti léčby, které se konalo 24. listopadu v rámci Českého a slovenského neurologického sjezdu v Praze, se o nejnovější informace podělili lékaři z České republiky a Německa.
Roztroušená skleróza (RS) jako chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému s obtížně předvídatelným průběhem má významný dopad na kvalitu života pacientů. V nejčasnějších stadiích RS může vysoká aktivita choroby předurčovat rychlejší progresi neurologického postižení, avšak včasná diagnóza a započatá léčba mohou zásadně oddálit disabilitu nebo jí úplně předejít.
Aktivita onemocnění v časné fázi RS, jako je přítomnost relapsů nebo i nevýrazné změny na magnetické rezonanci (MRI), často předurčuje rychlejší progresi disability. Výzkumy prokázaly, že v patofyziologii RS hrají důležitou roli B buňky, včetně jejich interakce s T buňkami. „V posledních sedmi letech byla shromážděna významná data, díky nimž dnes víme, že máme přibližně dvě stě genetických variant v genomu hrajícím úlohu v souvislosti s RS. Imunitní systém, a tedy i T buňky a B buňky, hraje ústřední roli v patogenezi RS a podílí se na poškození tkáně, zejména v počáteční zánětlivé fázi onemocnění. Přímá terapie T a B buněk je proto velmi efektivní, co se týče snížení aktivity zánětlivého stadia nemoci,“ říká profesor Bernhard Hemmer, přednosta neurologického oddělení na Technische Universität v Mnichově. Robustní data z genetických studií ukazují, jak významnou roli sehrávají právě genetické faktory v případě RS. „Genetické studie odkrývají imunologické cesty, které mohou pomoci lépe porozumět molekulárnímu mechanismu, který je podstatou patogeneze onemocnění,“ věří profesor.
Podkladem patogeneze RS jsou zánětlivé a neurodegenerativní mechanismy, které začínají již v časné fázi nemoci, pokračují nezávisle na přítomnosti relapsů a přispívají k progresi onemocnění. Kratší interval mezi prvním a druhým relapsem, ale i jejich vysoká frekvence v prvních pěti letech onemocnění může předurčovat rychlejší dosažení EDSS 6 (Expanded Disability Status Scale) (chůze s jednostrannou oporou). Ukazuje se, že MRI, dokonce i malé zvýšení objemu T2 lézí, může mít vliv na progresi postižení v nejčasnějších fázích RS.
„Identifikace neviditelné aktivity RS a udržení aktivity onemocnění pod kontrolou může pomoci oddálit progresivní průběh onemocnění, který je rozhodujícím faktorem dlouhodobého postižení u pacientů s RS. Oproti tomu, co bylo známo před několika desítkami let, je nyní perspektiva změnit vyhlídky nemocných s RS značně větší. Ještě lepší než dosažení stability je díky novým lékům i možnost dosáhnout zlepšení nemoci, s čímž jsme před časem vůbec nepočítali. I když takovéto výsledky samozřejmě nelze očekávat u pacientů s již těžkou invaliditou,“ uvádí prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze.
Když byla v roce 1996 v České republice zavedena biologická léčba interferonem alfa, nikdo neočekával, že by úplně zastavila aktivitu choroby. „Věděli jsme, že interferon snižuje počet relapsů, a praxe ukázala, že do určité míry je léčba schopna oddálit invaliditu, ale nebylo to tak, jak jsme si představovali. V momentě, kdy se začaly používat tyto léky, se ukázalo, že je zcela zásadní, zda se s léčbou začne včas, nebo později – a čím později, tím hůře,“ uvádí prof. Havrdová. K nedostatkům prvních injekčních léků patřila skutečnost, že 62 až 75 procent pacientů během dvou let relabovalo a u 20 až 27 procent došlo za stejnou dobu ke zhoršení o minimálně jeden bod na škále EDSS, zaznamenána byla i progrese na MRI.
Nezahájení léčby je nejsilnějším prediktorem invalidity
„Injekční léčba nebyla nikdy optimální, viditelná byla nejen progrese na rezonanci, ale vyskytovaly se také nežádoucí účinky, které pacienti museli snášet, než byly zavedeny autoinjektory, které kožní reakce o něco vylepšily. Ale pak přišla nová generace léků, které nám umožnily vytvořit koncept dlouhodobé remise, v což jsme předtím vůbec nedoufali. Do té doby jsme nevěřili, že chorobu lze omezit natolik, že by pacient zůstal po určitou dobu zcela stabilní,“ hodnotí vývoj MUDr. Havrdová s tím, že pacienti léčení novými léky mají 2,5krát až třikrát větší šanci na zlepšení neurologického nálezu oproti pacientům léčeným interferony.
Všechny studie s CIS potvrdily, že o výsledku léčby rozhoduje stadium, v němž je k terapii přistoupeno. Jak například ukazuje italský registr, pacienti, kteří přišli se svojí chorobou k lékaři a začali být léčeni, na tom za několik let byli mnohem lépe než ti, kteří léčeni nebyli (a to ať z vlastního rozhodnutí či na doporučení lékaře, nebo proto, že pacient nebyl ochoten snášet nežádoucí účinky léčby). Nezahájení léčby je tedy nejsilnějším prediktorem invalidity. Ta byla ve srovnání např. s onkologickými studiemi, kde se za významné považuje i tříměsíční prodloužení života, znatelně oddálena o mnoho let. Ukázalo se, že čím dříve se s léčbou začne, tím větší je pravděpodobnost že se podaří oddálit progresi invalidity. Z reálné klinické praxe je podle italského registru zřejmé, že doba dosažení EDSS 4 byla oddálena o 4,6 roku u osob užívajících léky oproti pacientům bez léčby. Doba dosažení EDSS 6 byla oddálena dokonce o 11,7 roku. Studie prokázaly, že například natalizumab signifikantně zvýšil kumulativní pravděpodobnost zlepšení minimálně o jeden stupeň na škále EDSS (v 69 procentech) vůči placebu.
V dnešní době je cílem nové léčby dosažení stavu bez klinické aktivity onemocnění (no evidence of disease activity – NEDA), tedy bez relapsů a progrese disability, ale i bez MRI aktivity – bez nových či zvětšujících se T2 lézí. Ačkoli je zřejmé, že počet pacientů s NEDA se snižuje v čase, jejich procento je v případě nových léků výrazně vyšší. Například dlouhodobý efekt alemtuzumabu (CARE‑MS I) ukazuje vysoké procento NEDA u pacientů, kteří dosáhli NEDA v prvních dvou letech léčby. Ve třetím roce je bez relapsů a progrese téměř 80 procent pacientů a po pěti letech ještě téměř 76 procent.
Důležitým závěrem řady studií je zjištění, že jestliže u pacienta dojde k selhání léčby, je jeho další stabilizace obtížnější. Navíc účinnost léků první linie může klesat s oddálením léčby a mnohdy je nutné zvolit léčbu druhé linie.
Je zřejmé, že pacienti, kteří odpovídají dobře na léčbu novými léky, mají mnohem větší šanci být dlouhodobě stabilizováni, což ukazují všechny dosavadní studie. Ukazuje se, že nová léčiva pozitivně ovlivňují i mozkovou atrofii, kdy se nemocní léčení novými přípravky již během dvou prvních let dostávají ke stupni úbytku mozkové tkáně pozorovanému u zdravých jedinců. Nemocní, kteří dosáhli NEDA, vykazují dramaticky mírnější atrofii mozku než pacienti užívající placebo.
Atrofie mozku a její monitorace
V poslední době je stále zřetelnější, že s invaliditou úzce koreluje i atrofie mozku spojená s nevratným fyzickým i kognitivním poškozením. Objevuje se již v časných fázích RS a vyvíjí se třikrát i vícekrát rychleji než při fyziologickém stárnutí zdravého jedince. Zatímco zdravému jedinci ročně ubývá 0,1 až 0,3 procenta mozkové tkáně, u pacientů s RS je to 0,4 až 1,3 procenta ročně. Avšak některá nová léčiva mohou atrofii mozku zpomalit a je zřejmé, že současné vysoce efektivní léky působí nejen na motorické, ale i na kognitivní funkce.
Snahou se tak stává zapojit do běžné klinické praxe markery neurodegenerace, jako je například MRI volumetrie mozku, jejímž cílem by bylo průběžně sledovat progresi onemocnění, ale i odpověď organismu na podávanou léčbu. Koncept posuzování atrofie mozku zatím není obecně přijímán, především proto, že atrofii mozku není jednoduché měřit a ani nelze navázat na dlouhodobé studie prováděné např. před 20 lety, kdy ještě nebylo možné některé hodnoty měřit. „Dnešní technika to však umožňuje, a proto je snaha rozšířit po celé České republice možnost měření atrofie mozku, jako tomu je po řadu let na 1. LF UK. V některých státech již fungují centra, která si vytvořila vlastní software pro měření atrofie, průběžně sledující, co se s pacientem děje, a kde zároveň progresi atrofie považují za progresi choroby samotné, což je velmi důležité,“ připomíná prof. Havrdová. Potřebu pravidelné a přesné monitorace objemu mozkové hmoty podporuje i skutečnost, že původní příčinou neurodegenerace u RS je zánět a mnozí pacienti, kteří na začátku neměli žádnou lézi sytící se po podání gadolinia, ji již během půl roku vykazují, navíc neurodegenerace běží určitou dobu i poté, co se začne zánět účinně léčit.
„Právě v době, kdy je k dispozici stále více nových léků, nabývá včasná diagnóza zásadního významu. Včasné odhalení nemoci má vliv na snížení aktivity onemocnění, a tím i hledání možnosti oddálit nebo zastavit disabilitu. Naopak neefektivní léčba zanechá pacienta s vyšší aktivitou onemocnění, což se projeví zhoršením disability či vyčerpáním mozkové rezervy a rozvojem lézí,“ varuje neurolog MUDr. Tomáš Uher z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze. Jak připomíná, nástroje používané v současné době nejsou dokonalé. Tradiční klinické markery jsou nesenzitivní, není jasné, které měřit, a někde není ani jasná hranice, co je a co není patologický nález.
Celých 90 procent lézí odhalených pomocí MRI se klinicky vůbec bezprostředně neprojeví, což nemusí v dané době vadit, protože pacient nemá žádné problémy, avšak postupem času aktivita nemoci vede k atrofii mozku. Snahou by tedy mělo být zavést komplexní monitoraci léčby (viz tabulku), jejímž cílem je především časné odhalení non‑respondentů a případná změna terapie na účinnější, čímž následně dojde ke snížení aktivity onemocnění a oddálení, zpomalení, případně zastavení progrese disability.
Podle současných doporučení by monitorace MRI měla probíhat minimálně jednou ročně a měla by být uniformní, co se týče času vyšetření, stavu hydratace, užívání kortikoidů a dalších faktorů ovlivňujících výsledek vyšetření MRI.
Kompletní monitorace však naráží jak na technické problémy, tak na nedostatečnou personální kapacitu. „Dobrou zprávou tedy je, že některé testy kognitivních funkcí jsou krátké a mohou být provedeny zdravotní sestrou,“ říká MUDr. Uher. Zatímco devadesátiminutový MACFIMS (soubor deseti testů) může provádět jen neuropsycholog, patnáctiminutový BICAMS (tři testy) provádí zdravotní sestra. Navíc nedávná studie ukázala, že i krátký pětiminutový test SDMT prováděný sestrou má 76procentní přesnost ve srovnání s rozsáhlým MACFIMS. „Jak ukazuje studie provedená s 800 pacienty, na jejímž počátku měli všichni normální kognitivní výkon, za dva roky byl snížen u celých 14 procent, z nichž polovina byla klinicky stabilní. Výsledek jasně ukazuje, že monitorace kognitivních funkcí může mít význam a může odhalit pacienty, kteří nejsou kompenzováni,“ dodává lékař.
Zdroj: MT
