Přínos nových léků v léčbě mnohočetného myelomu

Až do počátku třetího tisíciletí se jednalo o chorobu velmi těžko léčitelnou, což nyní po vstupu nových léčivých přípravků již neplatí.


MM je vzácné onemocnění, činí jedno procento všech zhoubných chorob a deset procent hematoonkologických onemocnění, přičemž jde o druhé nejčastější krevní nádorové onemocnění. Postihuje spíše starší pacienty (medián věku 63 let), o něco častěji muže (v poměru k ženám 3 : 2). Incidence MM v naší populaci představuje v současnosti zhruba pět nemocných na sto tisíc obyvatel, přičemž u lidí do 40 let jde o onemocnění velmi raritní. Incidence se však rok od roku zvyšuje, přičemž mortalita v posledních letech spíše stagnuje nebo vzrůstá o pouhé desetiny procenta. To znamená, že se nyní více pacientů úspěšně léčí v porovnání s dobou před rokem 2000.

Jednoznačná příčina MM není známa, proto není možné zavést ani účinná preventivní opatření, nelze vyloučit vliv virové infekce, ionizujícího záření, častěji se vyskytuje u imunokomprimovaných jedinců a s nejvyšší pravděpodobností existují i genetické predispozice. MM vzniká na základě monoklonálních gamapatií neznámého významu (MGUS). Paraprotein (M‑Ig) se tedy stal prvním nádorovým markerem; jedince s MGUS je nutné dlouhodobě sledovat, ale MM se vyvine jen u zlomku z nich.

Typickým průběhem MM je po asymptomatickém stadiu aktivní myelom, přičemž odpověď na léčbu první linie má prediktivní charakter. Objeví‑li se další relapsy, prognóza pacienta je horší. Za vyléčeného lze považovat pacienta, který je dvanáct let bez relapsu. Jistým problémem může být stanovení kompletní remise, protože detekovatelné onemocnění, tedy takové, při němž se existuje 109 myelomových buněk, lze přirovnat ke špičce ledovce, pacienti s menší zátěží myelomovými buňkami unikají diagnóze (minimální reziduální nemoc).

Terapeutickým cílem je proto imunotypová kompletní remise, kdy nelze prokázat myelomové klonální buňky.

První účinnou látkou, která změnila prognózu nemocných, byl nechvalně známý thalidomid, který byl podáván pod názvem Contergan těhotným ženám k zvládnutí těhotenské nevolnosti v prvním trimestru. Počátkem šedesátých let užívání thalidomidu vyprovokovalo epidemii „conterganových dětí“ – tedy zvýšený výskyt amelií a dalších anomálií končetin. Pro nemocné s MM však znamenal (od roku 1999) naději na prodloužení doby přežití (OS) s velmi rychlým nástupem účinku. Je vhodný v indukční terapii, protože nepoškozuje kmenové buňky a doposud je nenahraditelný v léčbě relapsů. Vykazuje nízkou, predikovatelnou a většinou reverzibilní toxicitu a staršími pacienty je dobře snášen, zvyšuje jejich kvalitu života.

Dalším milníkem v úspěšné léčbě MM byl bortezomib (inhibitor proteasomu). V České republice se začal používat v roce 2005 u vybraných nemocných s relabujícím MM. Bortezomib byl u nás registrován v roce 2006 pro léčbu relapsu a v roce 2009 pro léčbu v první linii MM. V současné době je plně hrazen u pacientů s relabujícím MM. U pacientů nevhodných do transplantačního programu je možné bortezomib podávat po domluvě s pojišťovnou i v první léčebné linii.

Lenalidomid patří do stejné skupiny jako thalidomid. Mechanismus účinku není zcela znám. Má schopnost aktivovat imunitní buňky, NK buňky a T lymfocyty, které jsou lenalidomidem stimulovány k zvýšené proliferaci a produkci IL‑2 a IFNγ. Důležitou vlastností lenalidomidu je schopnost snižovat produkci nádorových cytokinů (TNFα, IL‑6, IL‑8 a VEGF), které působí intenzifikaci proliferační aktivity nádorových buněk i zvýšení rezistence k chemoterapii. Výsledky dvou klinických studií potvrdily dosažení léčebné odpovědi (CR + PR) u 60‒61 procent nemocných léčených režimem obsahujícím lenalidomid oproti 20–24 procentům u nemocných s monoterapií dexamethasonem. Doba do progrese i celkové přežití byly významně delší u režimu s lenalidomidem. Následné analýzy dat z těchto studií prokázaly účinnost lenalidomidu u nemocných s refrakterním/relabujícím MM, kteří již byli léčeni dříve thalidomidem. Další studie svědčí o tom, že se účinnost lenalidomidu u předléčených nemocných pohybuje mezi 55‒66 procenty, zatímco v první linii je léčebná odpověď až 80‒95 procent.

Lenalidomid byl v prosinci 2008 registrován v České republice pro léčbu relapsu onemocnění. Od roku 2009 je plně hrazen v léčbě relapsu MM.

Carfilzomib byl Evropskou komisí schválen k použití v listopadu 2015. Jde o tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteasomu, který se selektivně a ireverzibilně váže na N‑terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteasomu, což je proteolytická jádrová částice uvnitř 26S proteasomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám proteáz. Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v preklinických modelech u hematologických nádorů. V klinických studiích u pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem bylo prokázáno zlepšení přežití bez progrese nemoci v porovnání s pacienty v rameni s lenalidomidem a dexamethasonem (HR = 0,69 při jednostranné hodnotě p < 0,0001), což představuje 45% zlepšení PFS nebo 31% snížení rizika progrese. V ČR nemá carfilzomib stanovenou úhradu.

Pomalidomid (EMA jej schválila v roce 2013) má přímý tumoricidní účinek na MM, má imunomodulační účinky a inhibuje podporu stromálních buněk pro růst nádorových buněk MM. Pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK buňkami a inhibuje tvorbu prozánětlivých cytokinů monocyty (např. TNFα a IL‑6). Pomalidomid také inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk.

V klinických studiích prokázal pomalidomid v kombinaci s nízkými dávkami dexamethasonu vyšší léčebnou odpověď, delší dobu do progrese (PFS) i OS v porovnání s vysokými dávkami dexamethasonu v monoterapii. V mediánu sledování 10 měsíců došlo v rameni studie s pomalidomidem a nízkými dávkami dexamethasonu ke snížení míry progrese o 52 procent. PFS byl při léčbě s pomalidomidem o čtyři měsíce delší v porovnání s léčbou s vysokými dávkami dexamethasonu (HR = 0,48; 95% CI: –0,39 až –0,60; p < 0,001). OS byl v rameni s pomalidomidem významně delší (12,7 měsíce vs. 8,1 měsíce; HR = 0,74; 95% CI 0,56–0,97; p = 0,03).

Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním MM v třetí léčebné linii po předchozí terapii zahrnující jak lenalidomid, tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii, u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexamethasonem a není u nich indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Daratumumab (schválen Evropskou komisí v roce 2016) je určen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteasomu a imunomodulační látku a kteří při poslední terapii vykázali progresi nemoci. Daratumumab je zacílen na receptor CD38, který je výrazně exprimován na povrchu myelomových buněk.

Daratumumab je první a jediná humánní monoklonální protilátka, která se váže na CD38 a indukuje smrt buňky několika způsoby, včetně imunomodulačních mechanismů a přímého působení na nádor.

Klinická účinnost byla ověřena studií SIRIUS, do níž vstupovali vysoce předléčení nemocní; medián předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl pět. Při léčbě daratumumabem u takto rizikové populace však ORR dosáhlo 31 procent. U řady pacientů se pak odpověď spolu s trváním léčby prohlubovala. Velmi dobré bylo i trvání odpovědi s mediánem 7,4 měsíce. Po prvním roce přežívalo 64 procent pacientů. Medián celkového přežití činil 17,5 měsíce.

I tento průlomový lék je podle www.sukl.cz bez úhrady.

Vzkaz do praxe

Bolesti, patologické fraktury a lytická kostní ložiska jsou často prvními příznaky onemocnění. Mnohdy může jít i o neuropatie, postižení ledvin (pro ukládání paraproteinu), časté infekce; anémie může být příznakem infiltrace kostní dřeně. Je‑li zvýšená sedimentace erytrocytů (bez známek bakteriální infekce), je žádoucí myslet na MM a pacientovi doporučit diagnostiku a léčbu v některém z center pro léčbu MM. I v době vyšetřování CRP není vhodné zcela zapomínat na „starou“ sedimentaci.

Zdroj: MT