Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Úterý 02. červen 2020 | Svátek má Jarmil
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  COVID-19  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Pozice oxidu arsenitého v léčbě akutní promyelocytární leukémie

Pozice oxidu arsenitého v léčbě akutní promyelocytární leukémie

Medical Tribune 05/2017
21.03.2017 08:01
Autor: MUDr. Marta Šimůnková

Akutní promyelocytární leukémie (APL) byla až do 80. let minulého století neléčitelným onemocněním, které vedlo k úmrtí v řádu týdnů. Objev vlivu retinoidů na APL znamenal průlom v léčbě: bylo možné vyléčit 70–80 procent nemocných. Další významné zlepšení přineslo zavedení oxidu arsenitého do schématu léčby. V indukční terapii lze využít i chemoterapeutika (idarubicin, cytosin arabinosid, gentuzumab ozogamicin, mitoxantron, 6‑merkaptopurin, decitabin aj.) společně s kyselinou all‑trans retinovou (ATRA). Kombinace ATRA s oxidem arsenitým (ATO, Trisenox) však představuje první úspěšný režim bez chemoterapie.1–4 Režim ATRA + ATO má méně nežádoucích účinků, navíc lépe zvládnutelných než režimy s chemoterapií. Na přelomu roku 2016 a 2017 rozšířila EMA indikaci ATO pro léčbu první linie u nemocných s APL v kombinaci s ATRA.



Současné doporučení EMA

Trisenox je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:

  • nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukémií (APL) ohrožených nízkým až středním rizikem (počet leukocytů ≤ 10 × 103/μl) v kombinaci s kyselinou all‑trans retinovou (ATRA),

  • relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukémií (APL) (předchozí léčba měla zahrnovat terapii retinoidy a chemoterapii), která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukémie/alfa‑receptoru tretinoinu (gen PLM/RARα).

K rozhodnutí zařadit oxid arsenitý do první léčebné linie došlo na základě deseti klinických studií (publikovaných v letech 2004 až 2012) a dvou klíčových studií APL 0406 (2013) a AML‑17 (2015), přičemž APL 0406 je považována za hlavní.



Historie oxidu arsenitého

Málokterá účinná látka má tak dlouhou a pestrou historii jako oxid arsenitý. Jde o známý arsenik, otrušík, případně utrejch – jeden z nejstarších jedů, smrtelná dávka se pohybuje kolem 70–200 mg, jsou známy případy, kdy ani po požití 2 g nedošlo k úmrtí. Uplatňuje se i v průmyslu, elektronice, anorganické chemii, při zpracování kůží a dřeva a je součástí přípravků na hubení hlodavců i roztočů. Jde o bílý krystalický nebo amorfní prášek bez zápachu.

Jako literární perličku lze uvést, že první doloženou obětí tohoto jedu byl Britannicus, syn císaře Claudia. Byl otráven v prosinci roku 55 opakovanými dávkami oxidu arsenitého. Oxid arsenitý se nejčastěji označuje jako arsenik. Poznamenejme pro přesnost, že v angličtině se tento výraz (arsenic) používá jak pro trojmocný arsen v As2O3, tak pro elementární arsen.6

Sloučeniny arsenu se odedávna využívaly v lékařství. Fowlerův roztok (1% roztok KH2AsO4) byl objeven v roce 1786 a byl více než 150 let předepisován jako lék proti nejrůznějším chorobám. Arsfenamin (známější pod obchodním jménem Salvarsan) se používal jako lék proti syfilis. V třicátých letech minulého století byl nahrazen Neosalvarsanem (C13H13O4N2SAs2Na).

Mohli bychom říci, že třetí tisíciletí začalo psát novou a mnohem zářivější historii oxidu arsenitého. Od roku 2002 se začínají psát novodobé dějiny oxidu arsenitého i v dokumentech Evropské lékové agentury (EMA). Nyní vystupuje pod symbolem ATO a v kombinaci s ATRA představuje možnost navození dlouhodobé remise podstatné části pacientů s APL.

Oxid arsenitý narušuje buněčný skelet, konkrétně shlukování tubulinu; toto narušení skeletu vyúsťuje ve vznik dysfunkčních mikrotubulů a v konečném důsledku v buněčnou smrt. V buňkách APL rovněž zvyšuje množství depolymerizovaných mikrotubulů a prokázán byl i nižší počet posttranslačních modifikací mikrotubulů v závislosti na jeho koncentraci.7

První záznam o ATO v dokumentech EMA je z 5. března 2002, kdy byl poprvé schválen pro léčbu APL. Přípravek Trisenox byl původně registrován „za výjimečných okolností“, neboť vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění bylo v době jeho schvalování k dispozici pouze omezené množství informací. Protože byly předloženy požadované doplňující informace, označení „za výjimečných okolností“ bylo dne 10. srpna 2010 (při osmé revizi) odvoláno.8

Po předložení důkazů, které přinesly klinické studie APL 0406 a AML‑17, schválila EMA zařazení ATO i do první léčební linie, což znamená, že jím mohou být léčeni pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním v kombinaci s ATRA i bez chemoterapie. Jde o první léčivý přípravek, který prokázal účinky, aniž by byl podpořen cytostatiky. Hezká kariéra: od smrtícího jedu k přípravku zachraňujícímu životy.



Co prokázala klíčová studie

Vraťme se však do všední hematoonkologické reality a představme si klíčovou studii APL 0406. Ta srovnávala u nemocných s APL účinnost a bezpečnost režimu ATRA + ATO s režimem ATRA + chemoterapie (CHT, idarubicin). Šlo o klinickou multicentrickou, randomizovanou studii, která si kladla za primární cíl ověřit non‑inferioritu v kritériu dvouletého přežití bez příhody (EFS) na 5,0% hladině rozdílu mezi režimy ATRA + ATO oproti ATRA + CHT u celkem 162 nově diagnostikovaných pacientů s APL mírného nebo středního prognostického rizika (podle počtu leukocytů ≤ 10 × 109/l). APL musela být potvrzena průkazem genové translokace, která je pro APL charakteristická (viz výše).

Jako kritéria kompozitního primárního cílového ukazatele (příhody) byly stanoveny:

  • nedosažení kompletní hematologické remise po indukční terapii (HCR),

  • nedosažení molekulární remise po třech konsolidačních cyklech,

  • molekulární relaps,

  • hematologický relaps,

  • úmrtí.



Jako sekundární cílové ukazatele byly stanoveny:

  • rozdíly v počtech v kritériích: dosažení kompletní remise (CR), celkové přežití (OR) a kumulativní incidence relapsu (CIR),

  • rozdíly v toxicitě,

  • rozdíly v kinetice minimální reziduální odpovědi,

  • porovnání kvality života pacientů.


Po ukončení základní dvouleté studie následovala observační fáze, která byla vyhodnocena po 50 měsících od randomizace.


Dávkovací schéma ATO u pacientů s nově diagnostikovaným APL mírného až středního rizika:5

  • indukční fáze: 0,15 mg/kg/den intravenózně až do kompletní remise, pokud k remisi nedošlo do 60. dne, je nutné terapii ukončit;

  • konsolidační fáze: 0,15 mg/kg po pět dní v týdnu v čtyřtýdenním cyklu, po němž následuje čtyřtýdenní pauza. Celkem se aplikují čtyři cykly.



Účinnost oxidu arsenitého

Výsledky jsou přehledně uvedeny v tabulkách 1–4 s komentářem.

Účinnostní data můžeme shrnout tím, že režim ATRA + ATO dosáhl primárního cílového ukazatele non‑inferiority oproti režimu ATRA + CHT, a to ve všech sledovaných kritériích. Ve všech sledovaných parametrech vykazoval lepší účinnost (většinou statisticky významně). Tyto výsledky přetrvávaly po celou dobu sledování a s časem se rozdíl mezi oběma režimy mírně prohluboval.

Kvalita života léčených pacientů jak po indukční fázi, tak po třetím konsolidačním cyklu byla přibližně stejná, výsledky hovoří ve prospěch ATRA + ATO, avšak nedosahují statistické významnosti.9



Bezpečnostní data

V pivotní studii APL 0406 (u kohorty v prodlouženém sledování) byla u režimu ATRA + ATO výrazně nižší hematologická toxicita (neutropenie a trombocytopenie 3. a 4. stupně trvající déle než 15 dnů) ve srovnání s ATRA + CHT. Bylo pozorováno méně infekcí, méně případů gastrointestinální toxicity, avšak více hepatotoxických (zvýšené koncentrace bilirubinu, AST a ALT) a kardiologických nežádoucích účinků (prodloužení komplexu QTc).

Tyto nežádoucí účinky byly dobře zvládnutelné a odezněly po dočasném přerušení terapie. Jen u jednoho pacienta došlo k ukončení léčby pro kardiologické nežádoucí účinky. V důsledku nežádoucích účinků nedošlo u režimu ATRA + ATO k úmrtí.1

Mukozitida se u ATRA + ATO nevyskytla (19,4 procenta u ATRA + CHT).1 Závažný diferenciační syndrom byl méně četný u ATRA + ATO (4 % vs. 5 % u režimu s chemoterapií, přičemž u ATRA + CHT šlo ve dvou případech o smrtelný nežádoucí účinek).1,3

U 24 procent pacientů léčených ATO se vyskytla hyperleukocytóza, což je známý nežádoucí účinek ATO. U všech nemocných však byl zvládnut podáním hydroxyurey.1,3 U žádného pacienta v režimu ATRA + ATO se neobjevilo myeloidní neoplazma (ve skupině s chemoterapií u dvou nemocných).3 V časné indukční fázi nedošlo ani k jednomu úmrtí ve skupině nemocných léčených ATRA + ATO (u chemoterapie čtyři úmrtí). V konsolidační fázi zemřel jeden pacient léčený ATRA + ATO na infekci H1N1 (bronchopneumonii). V chemoterapeutické skupině v konsolidační fázi zemřelo pět nemocných.1,3

Závěrem lze říci, že po tisících let oxid arsenitý napravuje svou reputaci a vrací do života nemocné, kteří by před třiceti lety vbrzku zemřeli na APL. ATO prokázal za poslední desetiletí svůj význam v léčbě akutní promyelocytární leukémie, a to v kombinaci s kyselinou all‑trans retinovou v režimu bez chemoterapie. Jde o první onkologický lék, jehož účinnost není podepřena cytostatiky. ATO vykazuje dobrý bezpečnostní profil.



MĚLI BYSTE VĚDĚT...

APL v kostce

  • Splňuje kritéria vzácného onemocnění, v ČR je diagnostikováno zhruba 20 nových případů každý rok, incidence APL v EU činí 0,14/100 000 obyvatel.

  • APL tvoří 5–10 procent všech případů akutní myelocytární leukémie.

  • Pro APL je charakteristická chromosomální translokace t(15;17)(q22;q21), která vede k fúzi genů PML a RARα (receptor pro kyselinu alfa-retinovou).

  • Jde o onemocnění mladších dospělých, vyskytuje se po 10. roce a výskyt APL klesá po 60. roce.

  • Bez léčby vede ke smrti pro hemoragickou diatézu v řádu týdnů.


Literatura:

1. Lo‑Coco F, et al. N Engl J Med 2013;369:111–121.

2. Lo‑Coco F, et al. N Engl J Med 2016;374:1197–1198.

3. Platzbecker U, et al. J Clin Oncol 2016 Jul 11 [Epub ahead of print].

4. Burnett AK, et al. Lancet Oncol 2015;16:1295–1305.

5. SPC Trisenox, EMA 2017.

6. Klusoň P. Jedová stopa. Praha: Academia, 2015.

7. Farmakoterapie 2012;(5).

8. Assessment report, Trisenox, EMA 2016.

9. Efficace F. J Clin Oncol 2014;32:3406–3412.



Copyright © 2000-2020 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky