Nový pohled na von Willebrandovu chorobu – známe všechny pacienty?
Prestižní týdeník New England Journal of Medicine uveřejnil v listopadu 2016 přehledový článek Franka W. G. Leebeeka a spoluautorů o von Willebrandově chorobě (von Willebrand disease, VWD), nejčastější vrozené krvácivé chorobě, která se zdá být v praxi poddiagnostikována. V článku autoři vysvětlují také proces produkce a mechanismus působení von Willebrandova faktoru (VWF) a jeho odchylky při VWD. Značná pozornost je věnována kontroverzím v diagnostice a především terapeutickým možnostem, včetně aplikace koncentrátu VWF v kombinaci s faktorem VIII (FVIII). Také čeští autoři (J. Blatný, P. Smejkal) upozorňují, že v Česku se o VWD příliš nehovoří, nepátrá se po diskrétních projevech krvácivé diatézy, což může být příčinou „nevysvětlitelných“ komplikací i při chirurgických výkonech (adenotomie, extrakce zubu), úrazech, menstruaci a porodech.
Finský lékař Erik Adolf von Willebrand v roce 1926 při publikaci objevu této poruchy krevní srážlivosti původně nazval tuto chorobu „hereditární pseudohemofilie“. Popsal ji na základě onemocnění pětileté dívky Hjördis z ostrova Föglö, která byla přijata v dubnu 1924 do nemocnice v Helsinkách pro neztišitelnou epistaxi. Tato dívka údajně později vykrvácela při své čtvrté menstruaci. V rodině byla těžkým krvácením postižena zhruba polovina žen (ze šestnácti jich na vykrvácení zemřelo pět) a jen čtvrtina mužů, u nich bylo krvácení lehčí a nevedlo k úmrtí.
Von Willebrandovou chorobou byla porucha srážlivosti nazvána později, když francouzští vědci v polovině 50. let minulého století objevili faktor, jehož deficit či dysfunkce onemocnění způsobuje. Izolován byl VWF až v letech sedmdesátých.
Nejčastější krvácivá choroba
VWD je nejčastější vrozenou autosomálně podmíněnou krvácivou chorobou, která je charakterizována poruchou adheze a agregace trombocytů. Postihuje tedy obě pohlaví, ale vzhledem k rozdílné četnosti fyziologického krvácení bývá u žen diagnostikována častěji. Populačními studiemi bylo prokázáno, že jakýkoli deficit VWF má každý stý člověk (prevalence od 0,6 do 1,3 procenta). V naprosté většině jde o subklinický průběh bez známek zvýšené krvácivosti a o skutečné VWD lze hovořit u jednoho jedince z 10 000. Reálná prevalence záleží na diagnostických kritériích koncentrace VWF (300 IU/l nebo 400 IU/l).
V klinické praxi se velmi často nedodržují doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH), kde jsou diagnostické postupy přesně popsány.
U VWD rozlišujeme tři typy. Většina pacientů (70–80 procent) má typ 1, který je charakterizován kvantitativním nedostatkem VWF. Zhruba 20 procent nemocných náleží k typu 2, který spočívá v dysfunkci VWF; dále se typ 2 dělí podle specifických fenotypů do několika subtypů. VWD typu 3 (kolem pěti procent nemocných) je nejvážnější, protože je způsoben úplnou absencí VWF. Existuje ještě získaný von Willebrandův syndrom, který se rovněž projevuje patologickým krvácením, ale mechanismus vzniku a léčba jsou odlišné od geneticky podmíněné VWD.
Von Willebrandův faktor
VWD nepatří mezi koagulopatie, protože VWF není koagulačním faktorem. K jeho funkcím patří stabilizace FVIII a jeho lokalizace v místě poškození cévní stěny, uvolňuje FVIII do oběhu a působí jako kofaktor FVIII při aktivaci trombinem.
Von Willebrandův faktor je syntetizován v endoteliálních buňkách a megakaryocytech kostní dřeně a je skladován v makrofázích (ve Weibelových‑Paladeho tělískách a α‑granulích trombocytů). Jeho biologický poločas činí 9–15 hodin. Syntéza probíhá v endoplazmatickém retikulu ve formě dimerů. V této formě jsou uvolněny a putují do Golgiho aparátu, kde se z dimerů stávají polymerní řetězce VWF. Prodlužující se multimery se stáčejí do pravotočivé šroubovice a v tubulární podobě jsou uchovány ve Weibelových‑Paladeho tělískách (WPB). Splynou‑li WPB s endoteliální membránou, pH ve WPB vzroste na 7,4 a z tubulů VWF se stávají dlouhé řetězce. Po uvolnění do oběhu se řetězce štěpí pomocí ADAMTS13 na malé multimery a v této podobě kolují v plazmě.
Při poranění cévy dojde k obnažení subendoteliálního kolagenu. VWF se na kolagen naváže a rozvine se do adhezivních pruhů. Rozvinutím do pruhů se zpřístupní glykoprotein 1bα (GP1bα). V této době trombocyty kolují v plazmě, ale jejich receptory pro kolagen se navážou na svůj substrát – kolagen. V součinnosti s interakcí VWF–GP1bα jsou trombocyty aktivovány a adherují ke kolagenu, což vede ke změně konfigurace trombocytárního integrinu α11bβ3. Aktivované trombocyty mění tvar. VWF a fibrinogen se vážou na integrin α11bβ3 a dochází k agregaci aktivovaných trombocytů.
Klinické projevy
Příznaky VWD se liší podle reziduální aktivity VWF, typu a subtypu nemoci, věku a pohlaví. V dětství se nejčastěji vyskytují kožní hematomy a epistaxe. V dospělosti jsou to hematomy, menoragie a krvácení po minimálním poranění. Většina nemocných (60–80 procent) krvácí i po malém chirurgickém výkonu a extrakci zubů.
K vážným a život ohrožujícím komplikacím patří krvácení do zažívacího traktu při angiodysplazii, zejména u starších pacientů s VWD typu 2 a 3. Krvácení do kloubů, které je časté u hemofilie, není charakteristickým příznakem VWD, přestože se může vyskytnout u VWD typu 2N nebo 3. Krvácení do kloubů je nepřímo úměrné reziduální aktivitě faktoru VIII a tíži VWD. V nejvyšším riziku jsou nemocní s VWD typu 3 a při deficienci FVIII.
S tíží krvácení souvisí i snížená kvalita života, kterou udává až jedna pětina žen s menoragií v důsledku VWD. Menoragií trpí 80 procent žen s VWD, přičemž u 20 procent žen s menoragií v důsledku VWD musela být provedena hysterektomie, což je více než dvojnásobek oproti běžné populaci.
K dalším příznakům se řadí krvácení z ovariálních cyst a peripartální a postpartální krvácení. Mnohdy se u nemocných s VWD typu 1 starších 65 let diagnostikuje onemocnění teprve v tomto věku, protože teprve s věkem dochází ke klinicky významnému poklesu koncentrace nebo funkce VWF. Další příčinou příznaků, které se projeví teprve v seniorním věku, je zvyšující se produkce inhibitorů VWF a snížená aktivita VWF u nemocných s VWD.
Naopak recentními studiemi bylo ověřeno, že u pacientů s VWD je sníženo riziko kardiovaskulárních onemocnění včetně iktů.
Kdy myslet na VWD?
K podezření na von Willebrandovu chorobu by mělo vést anamnesticky zvýšené krvácení z povrchových poranění, časté epistaxe, prodloužené krvácení po extrakci zubu, po mírném úrazu, po adenotomii, menoragie, časté modřiny a hematomy vůbec, prodloužené a zvýšené peripartální krvácení a další. Důležitá je rodinná anamnéza krvácivé diatézy, přítomnost abnormalit VWF a faktoru VIII u pokrevních příbuzných.
Podle ISTH je pro diagnózu VWD zapotřebí přítomnost minimálně dvou závažných krvácivých příznaků bez nutnosti podat krevní transfuzi nebo jedna příhoda s nutností podání krevní transfuze nebo jeden krvácivý příznak, který se vyskytne minimálně ve třech situacích spojených s život ohrožujícím krvácením.
Problém s diagnostikou může nastat u malých dětí, které zatím neměly „možnost“ prodělat patřičný počet krvácení.
Základem diagnózy je stanovení koncentrace antigenu II VWF (volný propeptid – účinná složka VWF), míra adheze trombocytů závislá na VWF a koagulační aktivita FVIII. Pokud je koncentrace antigenu VWF neměřitelná (respektive pod 50 IU/l), pak jde o VWD typu 3. Při vyšších koncentracích než 50 IU/l záleží na tíži anamnestických údajů a dalších vyšetřeních při stanovení, o jaký typ VWD jde.
U VWD tedy stanovujeme antigen VWF (VWF:Ag) a jeho aktivitu pomocí tzv. ristocetin kofaktoru (VWF:RCo), kdy testujeme adhezi VWF k trombocytům po přidání ristocetinu nebo stanovujeme jeho schopnost vázat se na kolagen (VWF:CB).
U typu 2A a 2B, kdy chybějí multimery, jde o snížení VWF:RCo i VWF:CB, zatímco u typu 2M, kde jsou HMW multimery přítomny, je naopak větší pokles VWF:RCo než VWF:CB; respektive poměr VWF:CB/VWF:Ag je vyšší než 0,7 a VWF:RCo/VWF:Ag je nižší než 0,7. Orientačně je pro VWF:Ag, VWF:RCo i pro FVIII za dolní mez normálu považována koncentrace nižší než 50 procent.
Léčba klinicky významné von Willebrandovy choroby
Základem terapie je normalizace koncentrace VWF a FVIII. Toho lze dosáhnout buď aplikací desmopresinu, nebo substitucí vysoce purifikovaného plazmatického koncentrátu faktoru VIII a VWF.
Desmopresin je bezpečným přípravkem, který se podává intranasálně (v dávce 300 μg) nebo subkutánně (0,3 μg/kg) a který zvyšuje koncentraci FVIII a VWF dvakrát až čtyřikrát. Aplikaci desmopresinu lze opakovat za 12 až 24 hodin v závislosti na individuální odpovědi. K nežádoucím účinkům desmopresinu patří návaly a hypotenze. Vážnějšími nežádoucími účinky jsou hyponatrémie a kardiovaskulární komplikace. Proto by měla být doporučena restrikce příjmu tekutin pro dalších 24 hodin po aplikaci desmopresinu na 1 500 ml. Nežádoucí účinky po aplikaci desmopresinu nejsou zcela předvídatelné, proto by měl být před aplikací plné dávky učiněn terapeutický test.
Plazmatické koncentráty FVIII s VWF
Pacientům s VWD typu 2 a 3 s klinicky významnými projevy by měla být nabídnuta terapie plazmatickým koncentrátem, kombinací FVIII a VWF. K dispozici jsou doporučené postupy, v jakých případech terapeuticky i profylakticky použít kombinované koncentráty FVIII a VWF.
Za hemostaticky dostatečnou koncentraci VWF a FVIII k zástavě krvácení nebo jeho prevenci při invazivních výkonech se považuje plazmatická koncentrace vyšší než 50 procent fyziologických hodnot. VWF monitorujeme prostřednictvím jeho funkční aktivity VWF:RCo, případně VWF:CB, u FVIII měříme jeho funkční aktivitu – FVIII:C.
Podle většiny současných doporučených postupů je pro chirurgický výkon (porod) doporučena minimální koncentrace VWF:RCo a FVIII:C vyšší než 50 procent fyziologických hodnot, a to s předstihem minimálně 5–10 dnů, pouze u těžkého deficitu při VWD typu 3 je doporučeno této koncentrace dosáhnout po dobu více než 10 dnů před výkonem. Mnohé guidelines jako prevenci doporučují podávat antifibrinolytikum – tranexamovou kyselinu 10 mg/kg intravenózně nebo 20–25 mg/kg perorálně každých 6–8 hodin po dobu dvou týdnů od invazivního výkonu.
Je žádoucí, aby byli pacienti s VWD léčeni ve specializovaných centrech. Jsou dostupné také rekombinantní faktory, od nichž se očekává minimalizace rizika přenosu virových infekcí a alergických reakcí.
U žen, které trpí menoragií, je nutné k terapii přistupovat individuálně. Krvácení zmírní medikovaný nitroděložní systém, vhodná hormonální antikoncepce. Ablace děložní sliznice nebo dokonce hysterektomie by měly být zvažovány tehdy, pokud jiné způsoby léčby menoragie selhaly. Ženy s VWD by měly být profylakticky připraveny na porod. Je ke zvážení aplikace koncentrátu FVIII/VWF v třetím trimestru gravidity (při hodnotách nižších než 1 000 IU FVIII/l a 500 IU VWF/l). U žen s VWD typu 1 a normálními koncentracemi FVIII by mělo být zváženo podání desmopresinu v průběhu porodu.
V budoucnosti se předpokládá, že rutinní diagnostiku VWD usnadní sekvenování nové generace, což umožní podání profylaktické terapie těžce postiženým pacientům ještě dříve, než prodělají život ohrožující krvácení. Bude zapotřebí provést studie, jež objasní, pro které pacienty bude přínosem profylaktická léčba VWD, u kterých nemocných bude zapotřebí léčebně intervenovat před chirurgickými výkony a kteří senioři jsou ohroženi pozdními projevy vrozené VWD.
MĚLI BYSTE VĚDĚT…
Vrozená VWD má autosomálně dominantní dědičnost, ale v některých případech i autosomálně recesivní. V 80 procentech VWD typu 3 nacházíme úplné chybění alel pro VWF, což vysvětluje úplné chybění VWF. Většinou se jedná o homozygotní genetický defekt nebo částečně heterozygotní změny. Spíše kodominantní než recesivní vídáme u více než 50 procent pacientů s VWD, heterozygotní genetické změny bývají přítomny u nemocných s VWD typu 1 a mírným průběhem. U tohoto typu bývá variabilní exprese genů a inkompletní penetrance. Mutace genů v případě VWD typu 1 mohou vést k poruchám intracelulárního transportu, uchování a sekrece.
Mutace u VWD typu 2 vedou k poruchám syntézy klíčových vazebných domén. Na rozdíl od typu 1 a 3 bývají tyto změny plně penetrující: jde o chybný gen pro propeptid D3 a doménu A2, pro doménu CK a pro samotnou doménu A2 (typ 2A); mutaci genu pro doménu A1 (typ 2B a 2M) a mutaci genu pro doménu D´D3 (typ 2N).
K dalším genetickým determinantám VWF patří i geny kódující krevní skupiny v systému AB0 (o 25 procent nižší výskyt VWD u skupiny 0 než u ostatních).
Zdroj: MT