Pacienti s těžkým eozinofilním astmatem se dočkají nového biologika

Jedním z odborných sdělení, které nabídl program účastníkům XXIV. luhačovických dnů, bylo sympozium farmaceutické společnosti TEVA na téma biologické léčby astmatu. Zmínilo skutečnost, že moderní biologická léčba postupně proniká i do léčby těžkých forem tohoto závažného chronického onemocnění. V horizontu několika měsíců doplní monoklonální anti‑IL‑5 protilátka reslizumab (Cinqaero) na českém trhu stávající biologikum omalizumab (Xolair). Přehledem současné biologické terapie astmatu a charakteristikou nového biologického léku se ve své přednášce zabývala MUDr. Dagmar Kindlová z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice v Brně‑Bohunicích.

Biologická léčba z pohledu astmatologa

„V současné době se téměř v každém oboru medicíny skloňuje biologická léčba, její využití má své místo i v astmatologii. Většinou k nám přicházejí pacienti, jejichž astma se po zahájení léčby inhalačními kortikoidy (ICS) nebo fixní kombinací ICS a LABA (long-acting β2 agonists) dostává pod kontrolu. Bohužel však existuje skupina nemocných, u nichž nelze běžnou léčbou kontroly dosáhnout. Nejtěžší formou astmatu je problematické těžké astma (PTA), které podle nové klasifikace rozdělujeme na dvě podskupiny, a to obtížně léčitelné astma (OLA) a těžké refrakterní astma (TRA),“ řekla v úvodu MUDr. Kindlová. Důvodem nedostatečné kontroly u OLA může být nízká adherence k léčbě, trvající expozice alergenu a/nebo profesním noxám, kouření či nedostatečné ovlivnění komorbidit lékařem. Důvodem nedostatečné kontroly nemoci u TRA je tíže choroby samotné. Pacient sice optimálně spolupracuje, jsou léčeny všechny komplikující faktory a komorbidity, a přesto i nejlepší dostupná léčba selhává nebo je zatížena nežádoucími účinky. To se týká především systémové kortikoterapie. Právě pro tyto pacienty vznikají národní centra pro těžké astma (NCTA). V České republice jich donedávna bylo celkem deset, počátkem roku se přidalo jedenácté v Ústí nad Labem. Koncentrace pacientů s TPA umožňuje vyšetření a sledování nemocných s těžkým astmatem podle jednotného postupu a stejný přístup ke kvalitním diagnostickým a léčebným metodám, například alternativní imunosupresivní či imunomodulační léčbě či biologické terapii monoklonálními protilátkami.

Fenotyp astmatu predikuje odpověď na léčbu

V posledních letech byly zaznamenány další pokroky v léčbě astmatu, což se odrazilo i v odborných doporučeních. Guidelines GINA 2014 upřednostňují terapii anti‑IgE protilátkami před dlouhodobým podáváním systémových kortikoidů. V doporučeních GINA 2016 přibývá k humanizované anti‑IgE protilátce omalizumabu monoklonální protilátka proti interleukinu 5 mepolizumab a dále tiotropium. Biologická neboli cílená léčba tlumí či posiluje imunitní systém pacienta, a tak co nejpřesněji ovlivňuje chorobný proces bez poškození zdravých buněk. „Astma je heterogenní onemocnění. Rozdílná odpověď na biologickou léčbu ve studiích naznačuje nutnost identifikovat určité fenotypy,“ upozornila MUDr. Kindlová. Fenotyp zahrnuje všechny pozorovatelné znaky a vlastnosti živého organismu. Představuje výsledek spolupůsobení genotypu a prostředí, tedy jak nemoc v daném znaku skutečně vypadá. Rozlišujeme tyto tři fenotypy:

• typ I – eozinofilní alergický typ (IgE mediované astma),

• typ II – eozinofilní nealergický typ (non‑IgE mediované astma),

• typ III – neeozinofilní typ (neutrofilní astma).

Fenotypizace předurčuje odpověď na léčbu. Studie prokázaly, že:

• Pacienti s eozinofilním non‑IgE mediovaným astmatem budou profitovat z protilátek proti interleukinu 5 (reslizumab, mepolizumab), metotrexátu a bronchiální termoplastiky.

• Pacienti s eozinofilním IgE mediovaným astmatem budou profitovat z anti‑IgE protilátek (omalizumab), ev. antimykotik a alergenové imunoterapie.

• Pacienti s III. fenotypem s infekčně podmíněnými exacerbacemi (perzistující chlamydiové infekce) mohou profitovat z protizánětlivých dávek makrolidů (azithromycin 500 mg 3× týdně), ve studiích se zkoušejí interferony a anti‑TNF (infliximab, golimumab a další).

V pěti zemích Evropy (Francie, Německo, Itálie, Španělsko a Velká Británie) je diagnostikováno astma u 14 milionů osob, z toho je 1 milion pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem a z nich 500 tisíc nemocných má těžké nekontrolované eozinofilní astma (koncentrace eozinofilů vyšší než 400 buněk v μl). Vzhledem k velkému počtu nemocných s eozinofilním astmatem se hledala léčba, která by této specifické skupině mohla pomoci.

Reslizumab v klinických studiích

Účinnost a snášenlivost reslizumabu byla zkoumána v dlouhodobém programu 14 klinických studií u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem. Prováděly se studie u nemocných s jiným typem onemocnění, pro něž je typický vysoký výskyt eozinofilů (např. eozinofilní gastritida, hypereozinofilní syndrom, nosní polypóza). Klinické důkazy účinnosti vycházejí z výsledků tří randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III. Tyto studie hodnotily dávku reslizumabu 3,0 mg/kg podávanou každé čtyři týdny u pacientů s eozinofilním astmatem, jejichž symptomy nebyly dostatečně kontrolovány středními či vysokými dávkami ICS podávanými samostatně nebo v kombinaci s jiným antiastmatikem. Do studií bylo zařazeno celkem 1 268 pacientů. Dvě z těchto studií lze považovat za pilotní, protože hodnotily redukce exacerbací v poměrně dlouhém sledovacím období 52 týdnů. Studie prokázaly, že v rameni, kde pacienti užívali reslizumab spolu se standardní léčbou, došlo ke snížení roční míry exacerbace o 56 procent ve srovnání s ramenem, kde pacienti užívali pouze standardní léčbu. Dále se hodnotilo FEV1 v obou ramenech. Bylo prokázáno, že v rameni s reslizumabem došlo k vzestupu FEV1 o 110 ml. Reslizumab významně zlepšuje FEV1 u pacientů s eozinofilií vyšší než 400 buněk v μl. Léčba reslizumabem je spojena s významným krátkodobým i dlouhodobým zlepšením kontroly astmatu ve srovnání se standardní léčbou, což bylo prokazováno prostřednictvím sedmibodového dotazníku ACQ. Zlepšení kvality života při léčbě reslizumabem se zvyšuje v čase. Celkové skóre AQLQ je v 52. týdnu vyšší v porovnání se 16. týdnem. Proti výchozímu stavu se celkové skóre AQLQ změnilo v 16. týdnu o 0,99 bodu a v 52. týdnu o 1,08 bodu. Léčba reslizumabem je spojena s významným snížením koncentrace eozinofilů ve srovnání se standardní léčbou, po 52 týdnech léčby reslizumabem došlo k poklesu eozinofilů na 61 buněk v μl. Reslizumab je velmi dobře tolerován, jeho malá imunogenita a podobný bezpečnostní profil jsou srovnatelné se standardní léčbou. „Lze tedy shrnout, že reslizumab má vliv na snížení exacerbací, zlepšení plicních funkcí, kontroly astmatu a kvality života nemocného. Snižuje koncentraci eozinofilů, je bezpečný a dobře snášený,“ konstatovala MUDr. Kindlová.

Vlastnosti reslizumabu

Reslizumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG4) vyráběná v buňkách myšího myelomu rekombinantní DNA technologií. Reslizumab se navazuje vazbou s vysokou afinitou na volný IL‑5. Vznikne tak komplex reslizumab‑ ‑IL‑5, který se neumí navázat na receptor pro IL‑5. To vede k přerušení buněčné signalizace, snížení aktivity a zrání eozinofilů, je redukován zánět i remodelace v dýchacích cestách. Podle SPC je reslizumab indikován jako doplňková léčba dospělých pacientů se závažným eozinofilním astmatem, nedostatečně kontrolovaným i přes užívání vysokých dávek ICS, případně dalšího léku na kontrolu astmatu. V dávce 3,0 mg/kg hmotnosti je podáván jednou za čtyři týdny formou i.v. infuze trvající 20 až 50 minut. Léčba je dlouhodobá a musí být podávána pravidelně. Eliminační poločas reslizumabu trvá 24 dnů a po přechodném snížení eozinofilů se po čtyřech týdnech začíná jejich počet opět zvyšovat, což určuje i frekvenci podávání. Od března 2016 je reslizumab dostupný v USA a od září 2016 v zemích Evropské unie. V České republice zatím čekáme na schválení úhrady zdravotní pojišťovnou, což se pravděpodobně stane koncem roku 2017 či počátkem toku 2018. Srovnání indikací a formy podání biologických léků použitelných u těžkých forem astmatu dle SPC: Reslizumab (i.v. podání) je indikován pro těžké eozinofilní astma, mepolizumab (s.c. podání) pro těžké refrakterní eozinofilní astma a omalizumab (s.c. podání) pro těžké perzistující alergické astma. „Závěrem bych ráda zopakovala, že biologická léčba je moderní forma léčby astmatu, před jejím nasazením je nutné vždy přesně určit fenotyp astmatu. Biologická léčba byla započata omalizumabem a pokračuje zaváděním reslizumabu a mepolizumabu. Lze předpokládat, že se zvyšující se znalostí fyziologických mechanismů lidského organismu a jejich patologických změn se bude význam biologické léčby nadále zvyšovat,“ uzavřela svoji přednášku MUDr. Kindlová.

Zdroj: MT