Proč léčit roztroušenou sklerózu od prvních příznaků?

Prakticky všechny studie totiž potvrzují, že čím dříve se nemocným nasadí účinná terapie, tím lepší je jejich prognóza. Přesto se stále objevují případy, kdy nejsou první příznaky RS ambulantními lékaři v terénu rozpoznány, což vede k oddálení definitivní diagnózy a zahájení léčby často i s několikaletým zpožděním až v remitentní fázi, či dokonce až na pokraji sekundární progrese onemocnění. Přitom doba zahájení terapie je naprosto klíčová pro to, aby mohlo být dosaženo co nejlepšího efektu, tedy ovlivnění rozvoje dalších relapsů nemoci a progrese neurologického deficitu. O tom, proč léčit RS od prvních příznaků, hovořila na Jarním semináři MS center, který se 24. a 25. března konal v pražském Hotelu Majestic Plaza, prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze.

Je známo, že téměř polovina (38–45 procent) neléčených pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) do dvou let konvertuje do klinicky definitivní RS (CDMS). U řady nemocných navíc během té doby dochází k progresi disability se zvýšením úrovně EDSS. Léčba by proto měla být zahájena krátce po stanovení diagnózy CIS (nebo CDMS) při naplnění požadavku diseminace lézí v čase a prostoru dle McDonaldových diagnostických kritérií. Začátek rozvoje autoimunitní patologie v CNS není přesně znám. CIS představuje první klinickou, neurologicky postihnutelnou prezentaci RS. Následuje různě dlouhé období, ve kterém přicházejí v atakách další příznaky, a pak lze stanovit klinicky definitivní diagnózu remitentní‑relabující formy RS. Takových pacientů je zpočátku 80–85 procent, zbytek nemocných má primárně progresivní a progresivně relabující průběh onemocnění.



Klinická hodnocení léčby CIS

E. Havrdová podává přehled klinických studií týkajících se přípravků ovlivňujících přirozený průběh onemocnění (DMD – disease modifying drugs) u CIS. Je zřejmé, že zahájení léčby v různých stadiích RS rozhoduje o jejích výsledcích, což bylo potvrzeno napříč všemi studiemi CIS.

Klinické studie (CHAMPS, PreCISe, BENEFIT, REFLEX a TOPIC), které zkoumaly léčbu nemocných s CIS, dosáhly velmi podobných výsledků, a to přesto, že jednotlivá klinická hodnocení sledovala poněkud odlišné pacientské soubory. Do studií CHAMPS (přípravek Avonex – i.m. interferon β‑1a v dávce 30 μg jednou týdně) a PreCISe (přípravek Copaxone – glatiramer acetát) byli zařazeni pouze pacienti s monofokálním postižením, v dalších byli sledováni i nemocní s postižením multifokálním, které představuje prediktor horší budoucí prognózy. Studie se lišily také v tom, za jakou dobu od prvních příznaků zařadily nemocné k podání studijní medikace (27–90 dní) a zda k ní pacienti užívali také kortikoidy.

Ve studii BENEFIT byl sledován (a placebem kontrolován) efekt s.c. interferonu (IFN) β‑1b (přípravek Betaferon) v dávce 250 μg ob den ve skupině 468 pacientů s CIS a nejméně dvěma lézemi na mozku detekovatelnými magnetickou rezonancí (MRI). Podle progrese na MRI (diagnostická kritéria RS dle McDonaldových kritérií) došlo během dvou let k rozvoji RS u 85 procent pacientů na placebu oproti 69 procentům na účinné látce (p < 0,00001). Přestože se jednalo o vysoce statisticky signifikantní rozdíl, investigátoři studie BENEFIT předpokládali, že bude mít mnohem lepší výsledky než studie CHAMPS, kde byli pacienti s CIS léčeni intramuskulárním podáním IFNβ‑1a v dávce 30 μg jednou týdně.

K dispozici jsou již také data pětileté extenze studie BENEFIT, jež srovnávala osud pacientů od počátku léčených aktivní medikací s nemocnými, kteří byli na IFNβ‑1b převedeni z placebové větve po skončení dvouletého sledování nebo po vyvinutí další ataky RS. Z výsledků vyplývá, že časná léčba redukovala riziko rozvoje definitivní RS o 37 procent (HR = 0,63; 95% CI 0,48–0,83; p = 0,003).

Také podání glatiramer acetátu nemocným s CIS v dávce 20 mg denně ve studii PreCISe přineslo signifikantní oddálení rozvoje definitivní RS oproti placebu. Výsledky pětiletého sledování ukazují 41% redukci rizika CDMS (HR = 0,59; 95% CI 0,437–0,795; p = 0,0005).

Koncem loňského roku byla publikována dlouhodobá data (tříleté a pětileté sledování) navazující na studii REFLEX. Ta hodnotila u pacientů s CIS efekt IFNβ‑1a podávaného s.c. v dávce 44 μg jednou nebo třikrát týdně (přípravek Rebif 44) proti placebu. Obě dávky IFNβ‑1a po dvou letech sledování významně snížily riziko konverze do CDMS ve srovnání s placebem jak podle McDonaldových kritérií, tak klinicky. Z pohledu primárního cíle, tedy konverze do RS dle McDonaldových kritérií 2005, byla signifikantně vyšší účinnost u dávkování IFNβ‑1a třikrát týdně (HR = 0,49; 95% CI 0,38–0,64; p < 0,001).



Studie REFLEXION

Navazující dlouhodobé sledování nese označení REFLEXION a randomizovalo pacienty, kteří ukončili studii REFLEX, opět do tří větví. Aktivně léčené skupiny pokračovaly i nadále v podání s.c. IFNβ‑1a v dávce 44 mg buď jednou, anebo třikrát týdně. U pacientů z původní placebové větve byl v dalších letech aplikován s.c. IFNβ‑1a v dávce 44 mg třikrát týdně. Primárním cílem bylo sledování doby do konverze do CDMS v 36. měsíci od první randomizace, sekundárním cílem bylo hodnocení konverze do CDMS po pěti letech, hodnotila se také doba do konverze podle McDonaldových kritérií jak v měsíci 36, tak 60, EDSS progrese a řada klasických magnetickorezonančních cílů, včetně mozkové atrofie. Pravděpodobnost relapsu (konverze do CDMS) byla nižší při včasném zahájení léčby, nejvýraznější relativní snížení rizika relapsu (o 31,7 procenta) bylo pozorováno mezi skupinou s časnou terapií podávanou třikrát týdně v porovnání s pacienty s odloženým zahájením léčby. Při hodnocení podílu nemocných s novou aktivitou na MRI (konverze do RS podle McDonaldových kritérií) byl pozorován opět statisticky nejvýznamnější rozdíl v relativním snížení rizika (o 30,8 procenta) mezi pacienty s časnou léčbou podávanou třikrát týdně a nemocnými s odloženým zahájením terapie. Včasné zahájení léčby IFNβ‑1a v dávce 44 μg pouze jednou týdně nevedlo v následujících pěti letech ke snížení MRI aktivity ve srovnání s odloženým zahájením terapie (tedy první dva roky bez léčby a další tři roky podávání dávky 44 μg třikrát týdně), z čehož vyplývá, že volba dávky hraje také významnou roli. IFNβ‑1a 44 μg podávaný třikrát týdně byl rovněž asociován s větší redukcí objemu T2 lézí po 36 i 60 měsících i se snížením objemu T1 hypointenzních lézí v porovnání s pacienty s dávkou jednou týdně nebo odloženou léčbou.

Z výsledků uvedených studií vyplývá, že pro lepší prognózu pacienta je klíčové, aby u něj byla léčba zahájena co nejdříve a co nejrazantněji. „Pokud jsou u nemocného splněna indikační kritéria, měl by být odeslán do RS centra a léčba by měla být nasazena. Pacient, který ji odmítá z důvodu, že se momentálně cítí dobře nebo se obává injekční aplikace, by však měl být poučen, že degenerativní změny, jež při oddalování terapie nastávají, jsou nevratné a mají negativní vliv na jeho dlouhodobou prognózu. Analýzy provedených studií i údaje z registru MSBase jasně dokazují, že nezahájení léčby je nejsilnějším prediktorem konverze do CDMS a následné disability,“ upozorňuje E. Havrdová s tím, že má smysl léčbu začínat rovnou vyšší dávkou IFNβ‑1a. Pravděpodobnost, že se dlouhodobě udrží dobrý efekt při podání s.c. IFNβ‑1a jednou týdně, není příliš velká.

Lze tedy shrnout, že z klinických hodnocení léčby CIS vyplývá snížení rizika konverze do CDMS v rozpětí 0,48 (nejvyšší účinnost u přípravku Rebif podávaného v dávce 44 μg podkožně třikrát týdně) po 0,57 (nejnižší účinnost v tomto smyslu vykázal teriflunomid – přípravek Aubagio). Konverze dle McDonaldových kritérií 2010 (tedy na základě výskytu nové MRI aktivity) byla hodnocena jen u přípravků Betaferon, Rebif a Aubagio, kde rovněž vykázal nejvyšší účinnost přípravek Rebif 44 (podávaný třikrát týdně). Výsledky studií však nelze přímo srovnávat, protože jsou také ovlivněny populací zařazených pacientů: ve studiích s přípravky Betaferon, Rebif a Aubagio byly zařazovány lehčí i těžší (multifokální) případy CIS, zatímco přípravky Copaxone a Avonex byly hodnoceny pouze u lehčích (monofokálních) forem.



Jak správně posuzovat účinnost léčby?

V minulosti se účinek léčiva posuzoval zejména podle frekvence relapsů, případně progrese na škále EDSS a podle fokální zánětlivé aktivity dokumentované pomocí MRI. V současnosti se v praxi prosazuje nový terapeutický cíl, kterým je, podobně jako v onkologii nebo revmatologii, dosažení stavu bez klinické aktivity onemocnění (no evidence of disease activity – NEDA). Podle počtu zařazených dílčích cílových ukazatelů do tohoto tzv. kompozitního cílového ukazatele hovoříme o NEDA 3, tedy klinicky bez relapsů a progrese disability a paraklinicky bez známek nové MRI aktivity onemocnění (bez nových či zvětšujících se T2 lézí). „Byli bychom rádi, kdyby se k uvedeným parametrům přidalo ještě hodnocení atrofie mozku – tzv. koncept NEDA 4, protože její vývoj více koreluje s disabilitou, na rozdíl od počtu a objemu lézí v MRI obrazu,“ vysvětluje E. Havrdová. Dosažení co nejdelší doby trvání NEDA 4 by proto mělo být cílem terapie RS. Koncept posuzování atrofie mozku zatím není v praxi tolik rozšířen, především proto, že její měření není technicky jednoduché ani jednotné, i když počet MRI přístrojů a pracovišť, které to umožňují, postupně roste.

Lze docílit NEDA?

V registračních studiích s klasickými, injekčně podávanými přípravky nebylo hodnocení NEDA sledováno, nicméně v současné době bývají interferony využívány jako komparátor ve studiích s přicházejícími novými DMD. Ze studií u pacientů bez předchozí zkušenosti s DMD léčbou (CARE‑MS I, OPERA I a II) vyplývá, že cíle NEDA 3 bylo během dvou let dosaženo u 25–29 procent pacientů léčených s.c. IFNβ‑1a 44 μg třikrát týdně, zatímco v případě přechodu z jiného léku 1. volby na s.c. IFNβ‑1a 44 μg třikrát týdně (tzv. laterální switch) pouze u 13 procent nemocných. „Zahájení léčby vysokodávkovaným interferonem β‑1a může vést k tomu, že relativně velké procento pacientů dosáhne cíle NEDA 3 – jako ve studii CARE‑MS I. Naproti tomu po podání nízkodávkovaného interferonu β‑1a ve studii SET dosahuje po čtyřech letech cíle NEDA 3 sotva desetina nemocných a NEDA 4 už jen přibližně čtyři procenta,“ varuje E. Havrdová s tím, že u novějších léků dosahuje cíle NEDA 3 v základních klinických studiích (AFFIRM, FREEDOMS, CARE‑MS I a II, OPERA I a II) po dvou letech třetina (fingolimod) až necelá polovina (ocrelizumab) pacientů. Bohužel žádný lék tedy zatím není schopen potlačit aktivitu onemocnění u více než poloviny nemocných. Na druhou stranu dobrou zprávou bylo zjištění, že DMD léčba může vést i ke snížení EDSS, tedy ke snížení úrovně disability, a to jak při podávání novějších léků (např. monoklonálních protilátek), tak i při podávání s.c. IFNβ‑1a 44 μg třikrát týdně, kdy bylo např. ve studii OPERA I potvrzené snížení úrovně disability zaznamenáno u 15,6 procenta pacientů.

Proč tedy léčit RS už od prvních příznaků? Protože zánět se nejlépe daří potlačovat v situaci, kdy jsou zánětlivá ložiska snadno dostupná pro terapeutickou intervenci. Současně tím dochází k omezení neurodegenerace nastartované zánětem. „Včasným zahájením intenzivní léčby lze oddálit rozvoj disability a udržet tak práceschopnost a dobrou kvalitu života nemocných. Pozitivní ovlivnění práceschopnosti se do budoucna bude čím dále častěji posuzovat jako jeden z důležitých parametrů efektivity testované léčby,“ uzavírá E. Havrdová.

Zdroj: MT