Vysoká hra u žen s BRCA pozitivním karcinomem

Problematika nádorů podmíněných mutací v genech BRCA1/BRCA2 je mimořádně komplexní. Zahrnuje úsilí o vyhledání takto postižených rodin, jejich pečlivé sledování a u žen i případné preventivní chirurgické zákroky. V neposlední řadě je bohužel nutné zajistit i léčbu těch, u nichž přece jen ke vzniku nádoru došlo – zde je nyní na prahu vstupu do praxe cílená léčba inhibitory PARP. Aby vznikl ucelený program na snížení dopadů této genetické aberace, musí se spolu domluvit celá řada odborníků napříč medicínou – onkogynekologové v centrech, ambulantní gynekologové, kliničtí onkologové, patologové, genetici, specialisté na reprodukční medicínu, ale třeba i plastičtí chirurgové. S dotazem zacíleným na mutaci BRCA se ale může setkat jakýkoli lékař. O tom, jak zefektivnit přístup k BRCA podmíněným nádorům vaječníku, se na Brněnských onkologických dnech hovořilo na zvláštním semináři. Provázela jím prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu a ta také měla úvodní prezentaci.

Připomněla, že u neselektované populace všech žen s ovariálním karcinomem je frekvence zárodečných mutací BRCA1/2 do dvaceti procent, pokud se ale vezmou jen nemocné s platina senzitivním karcinomem, jde až o 40 procent.

Mutace BRCA1 či BRCA2 se nejčastěji nacházejí u high‑grade serózních ovariálních karcinomů. Nejsou však omezeny jen na tento typ nádoru, vyskytují se, i když vzácněji, i u endometriodních karcinomů. U světlobuněčných či mucinózních karcinomů je výskyt mutace BRCA1/2 ojedinělý.

Mutace BRCA může být buď germinální, a tedy vrozená, to se týká dvou třetin pacientek s BRCA pozitivním ovariálním karcinomem. Další třetina nemocných má mutaci pouze somatickou – tedy získanou během života. Zatím se zdá, že z hlediska léčby není rozdíl v tom, zda nádor vznikl na podkladě germinální, nebo pouze somatické mutace, například citlivost na platinové deriváty je podobná. „Z klinického hlediska nejsou doklady o tom, že existují dva různé druhy mutací – zárodečné i somatické mají stejný dopad. Je to stejná skupina mutací, které se vyskytují ve dvou různých klinických situacích,“ řekla MUDr. Petráková.

Toto dělení má ale velký význam pro strategii testování. V úvahu přicházejí dvě základní sekvence vyšetřovaní – jedna možnost je začít s genetickým testováním germinální mutace z periferní krve a u nemocných bez prokázané zárodečné mutace pak doplnit vyšetření možné somatické mutace v nádorové tkáni. Druhý postup staví do popředí testování mutace z nádoru patologem a u nemocných s prokázanou mutací následně genetik doplňuje detailní analýzu, zda se jedná o mutaci somatickou či germinální.

Může přitom jít o „malé“ mutace v rozsahu jednotek nukleotidových bází, ale také o „velké“ mutace v rozsahu až celého exonu, které jsou sekvenováním těžko odhalitelné. „Je vždy nutné otestovat celý gen,“ uvedla MUDr. Petráková.

Proč je nutné znát status BRCA

Důvody, proč znát status BRCA u žen s ovariálním karcinomem, stále sílí. Tyto informace mají význam prognostický a nyní i prediktivní. Mimořádně důležitý je preventivní aspekt. Od pacientek s tímto typem karcinomu ovaria vede cesta k jejich příbuzným, kteří rovněž mohou být ve vysokém onkologickém riziku. Pokud jde o ženy, je možné jim nabídnout profylaktickou operaci. V tomto případě rychlost vyšetření není limitující a měl by je provádět pouze klinický genetik.

V poslední době pak nastupují léčebné implikace. Status BRCA je třeba znát pro cílenou léčbu platinovými deriváty a nově inhibitory PARP. Zde už se o čas hraje. „Doba, do které potřebujeme výsledek, se zkracuje. Brzy pravděpodobně bude čas velmi kritický – zvláště pokud se tyto přístupy posunou do neoadjuvance triple-negativního karcinomu prsu,“ řekla MUDr. Petráková.

Vývoj směřuje k testování všech žen s ovariálním karcinomem

Většinou se na toto testování posílaly pacientky s pozitivní rodinnou anamnézou. Mutace BRCA se ale mohou objevit i u nemocných s karcinomem ovaria bez rodinné zátěže. Testování zaměřené pouze na určité rizikové skupiny může vést k tomu, že u některých pacientek nebude mutace BRCA1/2 odhalena. Toto vyšetření je doporučeno, pokud je na základě anamnézy primární pravděpodobnost nálezu mutace desetiprocentní a vyšší. „Podle dat Masarykova onkologického ústavu byl u šesti tisíc probandek testovaných podle současných kritérií záchyt mutací u 23 procent testovaných. Platná doporučení, včetně naší Modré knihy, se již vyslovují pro testování všech žen s ovariálním karcinomem genetikem v okamžiku diagnózy,“ řekla MUDr. Petráková a odkázala na podrobnější informace v jednom ze suplement časopisu Klinická onkologie, které vyšlo v roce 2016 a bylo věnováno právě tomuto tématu. Toto testování bude brzy možná ještě širší. Existuje velká skupina nádorů potenciálně citlivých k inhibitorům PARP s jiným mechanismem poškození homologní rekombinace – např. metylace BRCA, amplifikace genu EMSY nebo ztráta genu PTEN. Detekce společného jmenovatele jako pozitivního prediktoru by proto podle MUDr. Petrákové byla průlomová.

MUDr. Mária Zvaríková, rovněž z Masarykova onkologického ústavu, se již podrobněji zaměřila na potenciál inhibice PARP u ovariálního karcinomu. Nejprve zdůraznila, že k diagnóze tohoto nádoru dochází zpravidla pozdě, u sedmdesáti procent žen ve stadiu tři a čtyři. Stále tak jde o čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na malignitu v ženské populaci. Ročně je v České republice diagnostikován karcinom ovaria u zhruba 1 100 žen a 700 pacientek na toto onemocnění každý rok zemře. Rozdíl mezi incidenční křivkou a křivkou úmrtí u tohoto nádoru zůstává stabilní – to znamená, že se příliš nedaří zvýšit podíl nemocných, které se vyléčí, případně dlouhodobě přežívajících.

Mutace BRCA jako Achillova pata nádoru

BRCA pozitivní nádory představují specifickou podskupinu. Vykazují zvýšenou citlivost na cytostatika způsobující dvojité zlomy DNA (platinové deriváty, antracykliny), což vede k lepší prognóze, zvláště u BRCA2. Postihují mladší ženy, zvláště u BRCA1, dochází u nich k častější diseminaci do viscerálních orgánů.

MUDr. Zvaríková se dále zastavila u mechanismu účinku inhibitorů PARP. V každé buňce vznikají denně desítky tisíc alterací v DNA. Buňky nádorů s vyřazením genů BRCA mají v podstatě funkční jen jednu ze dvou základních opravných drah DNA – opravu jednovláknových zlomů pomocí výměny bází. Klíčovým prvkem této dráhy je enzym PARP (polymeráza polyADP‑ribóza). Při terapeutickém zablokování PARP nejsou nádorové buňky schopny opravit časté zlomy jednoho řetězce DNA a ty jsou následně konvertovány na zlomy obou řetězců, které jsou opravovány homologní rekombinací, je‑li funkční protein BRCA1 a 2. U pacientek s mutací v genu BRCA1/2 tedy po několika cyklech replikace může genomová nestabilita dosáhnout neúnosné úrovně a vyústit tak ve smrt nádorové buňky, neboť buňky nádoru obsahují větší množství poškození DNA oproti buňkám normálním.

Prvním inhibitorem PARP, který se dostal do klinického výzkumu, byl olaparib. Ten je také prvním lékem této skupiny schváleným do klinické praxe. Aktivitu demonstroval u platina‑senzitivního i rezistentního karcinomu ovaria v monoterapii i v udržovací léčbě.

Už klinická studie fáze I s tímto lékem publikovaná v časopise New England Journal of Medicine v roce 2009 prokázala bezpečnost a účinnost inhibice PARP s poměrně dlouhým mediánem trvání léčebné odpovědi.

V Evropské unii byl olaparib schválen na základě studie 19. Šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studie fáze II. Zapojilo se do ní 82 center v šestnácti zemích. Studie 19 hodnotila účinnost a bezpečnost olaparibu v udržovací léčbě u pacientek s high‑grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, citlivým na léčbu platinou (tedy s recidivou po více než šesti měsících od primární léčby). Nemocné byly rozděleny do dvou ramen – v prvním dostávaly olaparib 400 mg per os dvakrát denně, v druhém dostávaly ve stejném režimu placebo. Léčba probíhala až do progrese.

Studie splnila svůj primární cíl, když prokázala statisticky významné prodloužení PFS v celkové populaci. Medián PFS na olaparibu byl 8,4 měsíce, v kontrolní skupině to bylo 4,8 měsíce. Směrem k personalizované medicíně pak výsledky posunula analýza podle statusu BRCA. Ta ukázala, že u BRCA pozitivních žen je klinický účinek olaparibu ještě výraznější – pokud dostávaly účinnou látku, medián PFS byl 11,2 měsíce versus 4,3 měsíce na placebu (HR = 0,18; 95% CI 0,11–0,31; p < 0,00001). U pacientek bez známek mutace BRCA byl rozdíl v mediánu PFS 5,6 versus 5,5 měsíce.

Uspořádání studie zahrnovalo zkřížení. „Nemocné léčené placebem tedy mohly po odslepení přejít na léčbu olaparibem, což ztížilo hodnocení celkového přežití. Můžeme ale říci, že u BRCA pozitivních pacientek došlo k 82% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí oproti placebu,“ komentovala MUDr. Zvaríková.

Toxicita stupně 3 a 4 byla ve studii 19 poměrně vzácná, mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily nauzea, zvracení a únava. „Tyto nežádoucí účinky lze zvládat podpůrnou léčbou, i podle našich vlastních zkušeností je to dobře tolerovaný lék, z hematologické toxicity se nejčastěji objevuje anémie.“

Olaparib je indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high‑grade serózním epiteliálním nádorem vaječníku, vejcovodu nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. „Dalo by se říci, že díky tomuto léku můžeme prodloužit platina‑free interval. Šance, že posléze bude nemocná moci znovu být léčena platinou, je poměrně vysoká,“ zakončila MUDr. Zvaríková.

Jedno místo pro péči o ohrožené ženy

MUDr. Jiří Presl, Ph.D., z Gynekologicko‑porodnické kliniky FN Plzeň se mimo jiné zaměřil na terénní záchyt rizikových žen a jejich dispenzarizaci. I on upozornil na to, že k diagnóze ovariálního karcinomu dochází u většiny pacientek pozdě, a tedy s mizivou nadějí na vyléčení. „Příznaky tohoto nádoru jsou nespecifické a ženy se tak ne vždy obracejí přímo na gynekology. Často se dostávají na interní nebo gastroenterologická pracoviště a jsou dlouze vyšetřovány, než někdo pojme podezření, že jde o nádor vaječníku. Hlavním nástrojem diagnostiky je v současné době ultrazvuk, klinické vyšetření je pro stanovení diagnózy neefektivní.“

Riziko vzniku této malignity snižují stavy spojené se zablokováním menstruačního cyklu, protektivním faktory jsou tedy vícečetné těhotenství, hormonální antikoncepce či kojení. Vyšší riziko je naopak např. u nulipar, při časném menarche a pozdní menopauze.

Nejsilnějším známým rizikovým faktorem pak jsou mutace v genech BRCA. Při přítomnosti mutace BRCA1 je celoživotní riziko vzniku karcinomu ovaria 15 až 45 procent, u mutace BRCA2 je to kolem 10 až 20 procent. V obou případech pak celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu dosahuje až 85 procent.

Když screening nefunguje

Ovariální karcinom přitom dosud vzdoruje všem pokusům o vytvoření efektivního screeningového programu. „Cílem je najít takový test či kombinaci metod, které zachytí onemocnění v časném stadiu, nejlépe stále omezené na vaječníky, a je tedy vysoká šance na jeho vyléčení a redukci mortality. Dosud používané modality – gynekologické vyšetření, transvaginální ultrazvukové vyšetření a sérové biomarkery CA125 a HE4 – zatím nepřinesly tyto očekávané výsledky.“ Například velká studie UKFOCSS ve své druhé fázi (sledování každé čtyři měsíce) přinesla jen nevelký posun směrem k nižšímu podílu karcinomů v pokročilých stadiích.

MUDr. Presl ve své prezentaci také představil činnost ambulance pro ženy s dědičnou dispozicí k nádorovému onemocnění, která vloni vznikla na jeho pracovišti. „Kontaktovali jsme styčné lékaře těch odborností, které by měly takové ženy sledovat. Základem je genetické vyšetření, ale tato ambulance koordinuje součinnost mnohem šířeji – například mezi onkocentrem, mamocentrem, klinikou zobrazovacích metod, plastickou chirurgií, gastroonkologií, ale i oční a kožní klinikou. Pokud ženy využívají asistovanou reprodukci, umožňujeme preimplantační diagnostiku.“

Sledované ženy zde podle ustálených schémat podstupují expertní ultrazvuk a hodnocení několika nádorových markerů, a dle věku je s nimi diskutována profylaktická operace.

Ta spočívá v bilaterální salpingo‑ooforektomii, která se zpravidla provádí laparoskopicky a doprovází ji explorace dutiny břišní a laváž. Tento výkon bývá doprovázen hysterektomií. „Eliminujeme tím riziko vzniku karcinomu hrdla děložního, odstraníme i intramurální části vejcovodů, BRCA2 pozitivní pacientka pak může užívat chemoprevenci tamoxifenem atd.,“ vypočítal některé důvody takového postupu MUDr. Presl.

Po adnexektomii se riziko vzniku ovariálního karcinomu snižuje o 96 procent, není však nulové, protože se stále může objevit primární peritoneální karcinom. Toto zbytkové riziko dále klesá právě s odstraněním dělohy, jak ukázala práce zahraničních kolegů. Při profylaktické adnexektomii se snižuje i riziko vzniku karcinomu prsu – u nosiček BRCA1 přibližně na polovinu, u BRCA2 až na čtvrtinu. MUDr. Presl na konci svého sdělení také představil edukační materiály pro nemocné, které obsahují kontakty na příslušné lékaře a podrobný popis, jaká vyšetření proběhnou a v jakých intervalech.

„Díky takovému soustředěnému sledování a správně načasované profylaktické operaci můžeme u žen s mutací BRCA snížit riziko ovariálního karcinomu pod výši rizika u běžné populace,“ komentovala tuto prezentaci MUDr. Petráková a dodala: „Základní podmínkou ale je, aby se o mutaci vědělo. Podle mého názoru mají ženy s ovariálním karcinomem na tuto informaci nárok, aby bylo možné chránit jejich rodinu.“

S tím v následné diskusi souhlasila doc. MUDr. Lenka Foretová, Ph.D., primářka Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Masarykova onkologického ústavu: „Velice vítám tuto aktivitu v Plzni, podle mě by měla všechna komplexní onkologická centra nabízet přesně to, co dnes děláte vy. Obecně si myslím, že není jiná možnost. Hraje se tu vysoká hra. Pokud to gynekologové a onkologové nebudou dělat, tak budou tyto ženy umírat a nebudou mít šanci na dlouhodobé přežití. Potřebují tuto péči a my jim ji můžeme poskytnout – jen musíme chtít a hledat pro to co nejefektivnější cestu.“

Zdroj: MT