Obinutuzumab pro CLL i folikulární lymfom

Pondělní květnové ráno na letošních XXXI. olomouckých hematoonkologických dnech začalo sympoziem farmaceutické společnosti Roche, jehož cílem bylo upozornit na význam obinutuzumabu (Gazyvaro) pro současnou imunochemoterapii, ať již v kombinaci s chlorambucilem při léčbě seniorních nemocných s CLL, nebo s bendamustinem v léčbě relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu. Poslední přednáška sympozia pak připomněla „starý dobrý rituximab“ (MabThera) v nové subkutánní lékové formě.

Výběr vhodné iniciální léčby u starších pacientů s CLL

Úvodního slova a první přednášky sympozia se ujal prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z Hemato‑onkologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci. „Téma vhodné léčby u starších pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) se poměrně často diskutuje, protože máme v ruce několik účinných léčebných možností, které můžeme v této seniorské populaci použít. Současně je CLL nejčastěji se vyskytující leukémií na západní polokouli. Medián věku při diagnóze CLL se pohybuje kolem 71 let a s vyšším věkem výskyt narůstá. Většina pacientů dříve nebo později potřebuje terapii, 30 procent nemocných s CLL zahajuje léčbu bezprostředně po zjištění diagnózy. U dalších 40 procent nemocných činí průměrná doba do zahájení terapie čtyři až pět let a více než polovina nemocných s CLL zahajuje léčbu ve věku 70 let a více,“ sdělil k charakteristice onemocnění profesor Papajík. Vhodnou léčbu vybíráme podle řady kritérií, ke kterým patří věk, genetické změny, funkce ledvin, komorbidity, aktivity denního života, ale i úhrada terapie ze zdravotního pojištění. K iniciální terapii CLL mají lékaři teoreticky k dispozici osm základních modalit imunochemoterapie:

• ofatumumab, chlorambucil (O‑Clb)

• rituximab, idelalisib (R‑Idela)

• ibrutinib

• fludarabin, cyklofosfamid, rituximab (FCR)

• fludarabin, cyklofosfamid, rituximab v nízkodávkovaném režimu (FCR Lite)

• bendamustin, rituximab (BR)

• rituximab, chlorambucil (R‑Clb)

• obinutuzumab, chlorambucil (G‑Clb) Ne všechny kombinace jsou dostupné a hrazené z veřejného pojištění v ambulantní léčbě. To se týká ofatumumabu v kombinaci s chlorambucilem, rituximabu s idelalisibem a ibrutinibu v první linii léčby, avšak u nemocných s (17p‑) či mutací genu TP53 lze o jeho úhradu zažádat zdravotní pojišťovnu podle paragrafu 16.

Komorbidity jsou limitujícím faktorem při výběru léčby

Věk s sebou přináší snížení renálních funkcí, zmenšení velikosti jaterního parenchymu, snížení funkční kapacity a rezervy kostní dřeně, změny kognitivních funkcí, ale především přidružené choroby a jejich léčbu. Pro starší nemocné se paleta vhodné léčby zužuje, protože ve věku nad 65 let se nedoporučuje používat plně dávkovaný režim FCR. Nabízí se redukovaný režim FCR Lite, ale pro jeho účinnost nejsou důkazy z randomizovaných studií. U starších komorbidních nemocných odpadá i režim BR, který je toxický a u významně komorbidních nemocných ho lze indikovat pouze výjimečně. Volba se tedy omezuje na režimy G‑Clb a R‑Clb. Odpověď na otázku, který z nich je vhodnější pro seniora s přidruženými chorobami, který ještě může být léčen a z léčby profitovat, přinesla randomizovaná studie CLL11 porovnávající oba režimy u dosud neléčených pacientů s CLL a komorbiditami (CIRS > 6 a/nebo CrCl < 70 ml/min). Výsledky studie jednoznačně preferují použití kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem před použitím druhé alternativy s rituximabem. Z výsledků studie vyplývá, že režim G‑Clb ve srovnání s režimem R‑Clb redukuje riziko progrese či úmrtí o 54 procent (HR = 0,46; p < 0,0001). Kombinace G‑Clb prodlužuje PFS o 13 měsíců ve srovnání s kombinací R‑Clb. Je také dosahováno časté MRD‑negativity, a to u 36 procent (krev), resp. 18 procent (kostní dřeň) pacientů. Režim G‑Clb má akceptovatelný profil toxicity, když nejčastější NÚ jsou spojeny s aplikací první infuze (66 procent všechny stupně; 20 procent stupně 3 a 4). „Na závěr lze tedy shrnout, že kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem je vhodnou léčebnou kombinací pro starší a/nebo komorbidní pacienty s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií,“ uzavřel své sdělení profesor Papajík.

Využití obinutuzumabu u nemocného s CLL v běžné klinické praxi

Zkušenosti s podáváním obinutuzumabu v běžné klinické praxi zpracoval do formy interaktivní kasuistiky doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky (IV. IHK) Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové. V listopadu 2015 byl na IV. IHK odeslán z regionálního hematologického pracoviště 76letý nemocný s diagnózou lymfomu z malých lymfocytů/chronické lymfocytární leukémie od roku 2011, který zatím nevyžadoval léčbu. V jeho osobní anamnéze se vyskytovala řada chorob (nefrolitiáza, polypy tračníku, numulární ekzém, antrální gastritida, stav po operaci katarakty, pásový opar). Nemocný si při vyšetření stěžoval na zvětšující se mízní uzliny, profuzní noční pocení, opakované opary rtu, bolesti v zádech a v místě pásového oparu a únavu, ale běžné činnosti zvládal. Při objektivním vyšetření byl celkový stav nemocného dobrý (výkonnostní stav 1 dle ECOG), byl plně mobilní a kardiopulmonálně kompenzován. Hlavním nálezem byla generalizovaná lymfadenopatie s maximem v axilách (6 × 6 cm). V laboratorních výsledcích byla zjištěna počínající anémie (hemoglobin 120 g/l), snížená vypočítaná clearance kreatininu (58 ml/min) a pozitivní anamnestické protilátky proti hepatitidě B (anti‑HBc total). Vyšetření prognostických faktorů prokázalo trisomii na 12. chromosomu, gen TP53 byl nemutovaný. S ohledem na věk, celkový stav a přidružená onemocnění byla v léčbě 1. linie zvolena kombinace obinutuzumab + chlorambucil (G‑Clb). Obinutuzumab byl podán ve standardní dávce 1 000 mg i.v. den 1 každého cyklu (1., 8. a 15. den v 1. cyklu). První infuze obinutuzumabu byla rozdělena do dvou dávek (100 mg a 900 mg) a podána za krátkodobé hospitalizace s kombinovanou premedikací (methylprednisolon, paracetamol, antihistaminikum) a masivní nitrožilní hydratací. Chlorambucil byl podán v dávce 0,5 mg/kg p.o. 1. a 15. den cyklu. Vzhledem k anamnéze opakovaných herpetických infekcí a stavu po prodělané hepatitidě B byl nemocný protiinfekčně zajištěn valaciklovirem a lamivudinem; jednou měsíčně byla kontrolována PCR HBV DNA. Nemocný obdržel všech šest plánovaných cyklů G‑Clb v průběhu sedmi měsíců. Léčba byla komplikována reakcí stupně II (horečka, nauzea) na první infuzi obinutuzumabu a akutní bronchitidou stupně II během 1. cyklu. Cykly 3 a 4 musely být odloženy pro neutropenii IV. stupně. Proto byla od 3. cyklu dávka Clb snížena na 75 procent a od 4. cyklu již na 50 procent; zároveň byl podáván G‑CSF (granulocytární kolonie stimulující faktor) jako primární profylaxe febrilní neutropenie.

Imunochemoterapie G‑Clb byla u nemocného velmi účinná. Bylo dosaženo velmi dobré parciální remise (PR) s reziduální lymfadenopatií, došlo k úplné normalizaci hodnot krevního obrazu, vymizení profuzního pocení a také bylo dosaženo negativity minimální reziduální nemoci v periferní krvi. Nemocný mohl být předán k dalšímu sledování zpět na regionální hematologické pracoviště. V současné době (12 měsíců po skončení léčby) je nemocný nadále v parciální remisi, bez infekcí či příznaků CLL, s normálními hodnotami krevního obrazu i sérových imunoglobulinů a vynikající kvalitou života. „Před zahájením léčby starších komorbidních nemocných s CLL je potřeba pacienta komplexně zhodnotit, abychom si mohli stanovit cíle léčby a následně vybrat konkrétní protokol, který bude pro daného nemocného nejvhodnější. Kombinace G‑Clb se jeví jako velmi dobrá léčebná možnost v 1. linii léčby. Musíme však být připraveni na možné komplikace: infuzní reakce na obinutuzumab (zejména v 1. cyklu) a neutropenii, kterou lze zvládnout primární profylaxí G‑CSF a eventuálním snížením dávky chlorambucilu. V neposlední řadě je třeba vzít v úvahu též cenu léčby, která je u režimu G‑Clb ve srovnání s jinými protokoly (např. rituximab + chlorambucil) zřetelně vyšší,“ shrnul prezentovanou kasuistiku docent Smolej.

Léčba relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu v roce 2017

Další prostor v programu sympozia patřil prof. MUDr. Marku Trněnému, CSc., z I. interní kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, který s posluchači diskutoval na téma léčby relabujícího folikulárního lymfomu (FL) se zaměřením na rituximab rezistentní FL. Folikulární lymfom je po difuzním velkobuněčném lymfomu (DLBCL) druhým nejčastějším podtypem non‑Hodgkinova lymfomu (NHL). Přežívání nemocných s NHL se v posledních deseti letech signifikantně zlepšilo. Přestože incidence NHL stoupá, prodloužil se medián PFS a poklesla mortalita. Tato tendence byla zaznamenána i u pacientů s FL, což přičítáme imunochemoterapii a udržovací terapii založené na rituximabu. Přesto pacienti s FL relabují. Při srovnání s daty před třiceti lety sice došlo u nemocných s FL k prodloužení PFS do první progrese, ale PFS u dalších relapsů je přibližně stejná, medián se pohybuje kolem dvou let. O osudu nemocného a jeho léčbě z pohledu vlastního onemocnění rozhoduje doba trvání předchozí remise, typ předchozí léčby a histologická evoluce. Podle studie (Casulo C, 2015) je celkové přežití pacientů s FL, kteří nezrelabovali do dvou let od zahájení imunochemoterapie nebo nezrelabovali vůbec, signifikantně vyšší než u nemocných, kteří zrelabovali během prvních dvou let od zahajeni léčby. Nemocní, u nichž dojde k progresi na léčbě nebo k relapsu do šesti měsíců po jejím ukončení, se obvykle označují jako refrakterní. To platí i pro definici rituximab rezistentních nemocných. „V běžné praxi neexistuje obecně uznávaný standard terapie těchto pacientů. V případě chemoterapie je snaha použít režimy bez zkřížené rezistence, v případě anti‑CD20 protilátky je v současnosti dostupný jen rituximab, na nějž je ale nemocný z definice rezistentní. Z retrospektivních dat je zřejmé, že existuje tendence mladší refrakterní pacienty léčit imunochemoterapií s rituximabem a připravit je k autologní transplantaci, kdežto pacienty starší, případně ty, u nichž není transplantace možná, léčit pouze chemoterapií,“ řekl profesor Trněný. Byly publikovány čtyři klinické studie, v nichž byli léčeni rituximab rezistentní pacienti monoterapií bendamustinem, ofatumumabem, idelalisibem a tositumomabem. Medián přežití bez progrese či úmrtí se pohyboval mezi 5,8 a 11 měsíci. Zdá se tedy, že tyto léky v monoterapii osud nemocných dramaticky nezmění. Z protilátek, které se testují, je možné zmínit obinutuzumab, ublituximab, anti CD19 MOR208 a polatuzumab vedotin.

Studie Gadolin a účinnost nové kombinace alkylačního cytostatika s humanizovanou protilátkou

Publikovaná studie Gadolin, která sledovala 321 pacientů s FL, se zaměřila na srovnání alkylačního cytostatika bendamustinu (120 mg/m²) s kombinací bendamustinu (90 mg/m²) a humanizované protilátky obinutuzumabu v dávce 1 000 mg i.v. (1., 8. a 15. den v 1. cyklu, dále 1. den v následujícím 2. až 6. cyklu). Pacienti, u kterých nedošlo po šesti cyklech kombinované terapie obinutuzumabem s bendamustinem (GB) k progresi, pokračovali v udržovací terapii obinutuzumabem 1 000 mg i.v. každé dva měsíce po dobu dvou let. Nemocní léčení bendamustinem v monoterapii byli sledováni bez udržovací léčby. Většina pacientů byla refrakterní na poslední terapii a 80 procent z nich bylo současně rezistentních na rituximab i nějaké alkylační cytostatikum. „Výsledky studie prokázaly v rameni GB signifikantní snížení primárního cíle studie, tedy PFS, o 48 procent. Volba GB terapie vedla také k signifikantnímu prodloužení celkového přežití (OS), po 30 měsících léčby bylo dosaženo 42% snížení rizika úmrtí. Odpověď na úvodní indukční léčbu byla srovnatelná u režimu GB proti bendamustinu (69 proti 63 procentům celkových odpovědí a 11 proti 12 procentům kompletních remisí). Přes tuto stejnou odpověď měli pacienti s GB terapií dvojnásobně vyšší počet MRD‑negativních odpovědí, což pozitivně ovlivňuje PFS. Testují se také další léky a jejich kombinace, ale nejvyšší medián PFS, 25 měsíců, byl zatím zaznamenán u kombinace GB,“ uvedl profesor Trněný a pokračoval: „Léčba relabujícího a rezistentního FL bude založena na kombinační terapii. Definovat standard léčby je však v dnešní době stále obtížné. Pokud máme na našem pracovišti pacienta s relabujícím/refrakterním FL, provádíme vždy, pokud je to možné, rebiopsii k vyloučení transformace. Jestliže došlo k transformaci do agresivnějšího typu lymfomu a nemocný je schopen transplantace, směřujeme k intenzivní záchranné léčbě a následné autologní transplantaci. Pokud nedošlo k transformaci, záleží na tom, zda stav choroby a nemocného vyžaduje léčbu. V případě malé nádorové masy nemocné sledujeme, v případě pozdního relapsu a indikace k léčbě je výběr vhodné léčby širší, v případě časného relapsu je obtížnější a velkou roli hrají nové léky či postupy Profesor Trněný svoji přednášku uzavřel konstatováním, že nemocní s FL rezistentní na rituximab (a chemoterapii) mají velmi krátkou dobu přežití, přibližně 2,5 roku. Monoterapie jakoukoli látkou vede k relativně krátkému PFS i OS. Kombinace GB u bendamustin naivních nemocných s následnou udržovací terapií obinutuzumabem vede k signifikantnímu prodloužení PFS i OS. Kombinace GB tak může reprezentovat nový standard pro tento typ nemocných, nicméně k dalšímu zlepšení jejich osudu je nutná inkorporace nových molekul a vysokodávkované terapie. Nakonec profesor Trpěný ještě upozornil na internetové stránky www.lymphomahub.com, které se věnují léčbě lymfomů a chronické lymfocytární leukémie (CLL).

Výhody subkutánního podání rituximabu u pacientů s non‑Hodgkinovými lymfomy

Zkušenosti s podkožním podáváním rituximabu prezentoval MUDr. David Belada, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Hradci Králové. „Podkožní aplikace léku je pro pacienty komfortnější než i.v. podání a v onkologii i hematoonkologii již existují přípravky, které toho využívají (alemtuzumab, bortezomib, trastuzumab). Lék podávaný do podkoží musí být mnohonásobně koncentrovanější, což u podkožního rituximabu znamená 12krát vyšší koncentraci než u i.v. formy. Výsledný objem rituximabu je zredukován na 12 ml, a aby se mohl vstřebat, je doplněn o rekombinantní hyaluronidázy, které přechodně rozvolní intersticiální matrix podkoží. Podání je tak stejně efektivní, jako když lék podáme nitrožilně,“ řekl MUDr. Belada.

Nová léková forma – nové klinické studie

Účinnost a bezpečnost subkutánního rituximabu byla ověřena v několika studiích. SparkThera hledala ekvivalentní dávku pro nemocné s lymfomy vůči 375 g/m² i.v. a zjistila, že bez ohledu na tělesnou konstituci pacienta odpovídá 1 400 mg rituximabu s.c. Délka podání byla stanovena na 5 až 6 minut. V registrační studii SABRINA fáze III byli pacienti s neléčeným FL randomizováni do dvou ramen. V kontrolním rameni byli léčeni osmi dávkami rituximabu aplikovaným i.v., v experimentálním rameni, po úvodní i.v. aplikaci, sedmi dávkami rituximabu s.c. V obou ramenech bylo dosaženo téměř stejného procenta léčebných odpovědí, kompletních remisí i doby do progrese a rovněž křivky OS byly téměř shodné. Bylo prokázáno, že u FL je podkožní podávání rituximabu stejně efektivní jako podání nitrožilní. Bylo dosaženo i stejného bezpečnostního profilu. Na základě této studie bylo podkožní podávání rituximabu schváleno pro pacienty s FL a DLBCL. Studie MabEase měla ověřit účinnost subkutánního rituximabu u nově diagnostikovaných pacientů s DLBCL. Schéma randomizované studie bylo analogické se studií SABRINA. Opět bylo zjištěno srovnatelné procento léčebných odpovědí i ostatních ukazatelů a potvrzena efektivita napříč spektrem pacientů rozdělených podle rizikovosti. Stejně tak nebyly zjištěny zásadní rozdíly z hlediska toxicity. Pouze při s.c. podání byla pozorována lokální reakce ve formě mírného zarudnutí a otoku v místě aplikace. Se zkrácením doby aplikace se zlepšila i spokojenost pacientů s terapií a kvalita jejich života. Poslední randomizovaná studie PrefMab nabídla pacientům s FL nebo DLBCL v obou ramenech s.c. aplikaci s tím, že v jednom rameni dostali pacienti čtyři dávky nitrožilně a následující čtyři podkožně, ve druhém rameni první dávku i.v., následující tři podkožně a zbývající čtyři nitrožilně. Cílem bylo zjistit, jak pacienti léčbu hodnotí. Ve prospěch s.c. aplikace bylo zaznamenáno významně pozitivní hodnocení, 80 procent pacientů v prvním i druhém rameni preferovalo subkutánní variantu. Identických výsledků bylo dosaženo i v případě rozdělení podle diagnózy. „Na základě studií a klinické praxe je potřeba zdůraznit, že v rámci indukční imunochemoterapie musí být vždy první dávka podávána nitrožilně. Subkutánní podání je možné až od druhého cyklu. V rámci udržovací terapie je možné všechny dávky podávat podkožně. Cenově je podkožní rituximab paritní s i.v. formou a je již dostupný i v České republice. Pacienty s nitrožilním rituximabem je možné na novou formu převádět,“ shrnul MUDr. Belada. Jak následně ukázalo hlasování v publiku, 90 procent hlasujících má v úmyslu novou lékovou formu rituximabu používat maximálně, kde to bude možné, včetně přechodu z i.v. formy u již léčených pacientů, i když 50 procent všech hlasujících dosud nemá s přípravkem žádné praktické zkušenosti.

Zdroj: MT