Glifloziny představují zajímavou možnost pro diabetiky se srdečním selháním

Podobně nemocné ohrožuje a omezuje diabetes 2. typu (DM2), který zvyšuje kardiovaskulární riziko až čtyřnásobně – na onemocnění srdce a cév zemře až 70 procent pacientů s diabetem. O léčbě diabetiků se selhávajícím srcem se hovořilo také na letošním 77. setkání Americké diabetologické asociace (ADA), které se konalo začátkem června v americkém San Diegu. Část takto zaměřeného programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Srdeční selhání a DM2 do jisté míry sdílejí některé rizikové faktory a patofyziologické mechanismy – a také se velmi často překrývají. Podle různých studií trpí diabetem 2. typu 28 až 44 procent nemocných se selhávajícím srdcem. Tito pacienti mají navíc oproti nediabetikům se srdečním selháním zvýšené riziko úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a hospitalizace pro srdeční selhání, také se častěji u nich jedná o diastolickou dysfunkci. Naopak srdeční selhání bývá někdy označováno za opomíjenou komplikaci DM2. Spolehlivá klinická data pro léčbu nemocných, u kterých se vyskytuje jak srdeční selhání, tak DM2, bohužel dosud nejsou k dispozici. I kvůli této nenaplněné potřebě vydal americký regulační úřad FDA doporučení pro hodnocení kardiovaskulárních dat v rámci randomizovaných klinických studií v diabetologii, kdy deklaroval nutnost provedení CVOT (Cardiovascular Outcome Trial). Novější práce tak již tyto modality sledují, nejčastěji za použití skóre MACE (Major Adverse Cardiovascular Events).

Léky z jedné skupiny mohou mít různý vliv na KV parametry

Ukázalo se nicméně, že mezi jednotlivými látkami existují velké rozdíly jak na úrovni farmakologických tříd, tak mezi jednotlivými molekulami v rámci jedné třídy. „Příkladem odlišných vlastností v jedné lékové skupině mohou být inhibitory DPP‑4 – gliptiny, kde například ve studii SAVOR‑TIMI saxagliptin zvyšoval riziko hospitalizací pro srdeční selhání a naopak ve studii TECOS se ukázalo, že sitagliptin nemá na kardiovaskulární systém žádný vliv, ani pozitivní, ani negativní,“ komentovala dr. Jennifer Green, z Duke University Medical Center v Durhamu v USA a doplnila několik dalších příkladů vlivu antidiabetik na kardiovaskulární systém: „Látka ze skupiny thiazolidindionů pioglitazon ve studii IRIS sice snižuje MACE, významně ale zvyšuje riziko hospitalizace pro srdeční selhání a s tím spojeného snížení kvality života těchto pacientů. Zajímavou možností je inhibitor SGLT‑2 empagliflozin, který již ve studii EMPA‑REG OUTCOME prokázal nejenom snížení kardiovaskulárního rizika dle MACE, ale také mortality z KV příčin, celkové mortality a tělesné hmotnosti. Využití tohoto nového konceptu je tak skutečnou výzvou a mělo by být individualizováno na míru každému nemocnému,“ dodala.

Co ve studiích zatím chybí a co již brzy zodpoví…

Dr. Green nicméně upozornila na fakt, že ačkoli jsou CVOT zaměřeny na sledování kardiovaskulární soustavy během užívání antidiabetické léčby, studie nebývají specificky uspořádány k zařazení pacientů se srdečním selháním. „Poměr nemocných se selhávajícím srdcem je napříč CVOT variabilní a k dispozici nejsou dostupná vyčerpávající data ohledně anamnézy srdečního selhání, funkčního statusu nemocných nebo ejekční frakce. Zároveň není jasný vliv těchto látek na patofyziologii selhávajícího myokardu. I proto je podstatné, že se data pro empagliflozin u nemocných se srdečním selháním v dohledné době prohloubí. Již v roce 2020 se očekávají výsledky dvou studií fáze III s touto látkou v rámci programu EMPEROR HF. Do tohoto klinického sledování je zařazeno dohromady 7 000 nemocných jak se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), tak se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF).“

Dr. Eldrin Lewis, MPH, z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu v USA připomněl data ze série studií UKPDS, podle kterých je zvýšená koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) spojena s vyšším rizikem infarktu myokardu a především potom mikrovaskulárního poškození, které se objevuje u asi 15 procent diabetiků s HbA_1c 7,5 %, ale u téměř 60 procent z těch, jejichž HbA_1c je 10,5 %. „Empagliflozin je vysoce selektivní inhibitor receptoru SGLT‑2 (sodium glucose cotransporter type 2) v ledvině. Látka snižuje tubulární reabsorpci glukózy a tím zvyšuje její vylučování močí. Užívání empagliflozinu u nemocných s DM2 dle CVOT EMPA‑REG OUTCOME signifikantně snižuje koncentraci HbA_1c, tělesnou hmotnost a krevní tlak bez současného zvýšení tepové frekvence,“ uvedl.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie EMPA‑REG sledovala dlouhodobý vliv empagliflozinu ve srovnání s placebem u nemocných s DM2 a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Zařazeno do ní bylo celkem 7 020 nemocných v podstatě ze všech kontinentů. Randomizováni byli do tří větví, jedna dostávala po dobu 2,6 roku 10 mg empagliflozinu, druhá potom vyšší dávku 25 mg. Třetí, kontrolní větev užívala placebo. Všichni nemocní byli navíc léčeni standardní terapií, kterou nešlo po dobu prvních dvanácti týdnů měnit. Nezařazeni byli nemocní s velmi špatnou funkcí ledvin s GFR pod 30 ml/min/1,72 m². Primárním sledovaným parametrem bylo tříbodové skóre MACE (čas do nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo mortality z KV příčin), sekundárně bylo hodnoceno také skóre MACE čtyřbodové, které zohledňovalo navíc hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris. Studie EMPA‑REG OUTCOME využívala hierarchické testování, kdy nejprve popisovala non‑inferioritu v tří‑ a čtyřbodovém skóre MACE a následně i superioritu v těchto parametrech. Kromě toho byla u nemocných sledována také hospitalizace pro srdeční selhání a mortalita ze všech příčin, dále potom změny v parametrech, jako je HbA_1c, tělesná hmotnost, obvod pasu, krevní tlak a srdeční frekvence nebo hodnoty HDL a LDL cholesterolu. Podávání empagliflozinu bylo hodnoceno také z hlediska bezpečnosti a výskytu nežádoucích účinků.

Průměrný věk pacientů ve studii EMPA‑REG OUTCOME byl 63 let, přes 70 procent tvořili muži. Koncentrace HbA_1c jako markeru dlouhodobé kontroly diabetu byla v době zařazení značně zvýšená, kolem 8 % (cca 64 mmol/mol). Více než polovina nemocných napříč skupinami měla DM2 diagnostikovaný již po dobu delší než deset let a téměř tři čtvrtiny užívaly metformin. Mezi častou medikaci patřily rovněž deriváty sulfonylurey, léčeno jimi bylo přes 40 procent pacientů, a inzulin, užívaný téměř polovinou probandů v průměrné denní dávce kolem 65 IU. Nemocní byli často obézní, průměrná hodnota BMI překračovala 30 kg/m². Infarkt myokardu v anamnéze při vstupu do studie byl dokumentován u skoro poloviny nemocných, onemocnění koronárních cév u téměř tří čtvrtin. Na srdeční selhání trpěla v době zařazení asi desetina nemocných. Empagliflozin některé z těchto nepříznivých parametrů během více než tříletého sledování upravil, pozitivní vliv zaznamenal na metabolické faktory, včetně HbA_1c, obvodu pasu, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku. Koncentrace LDL po jeho užívání sice vzrostla, stejně tak ale vzrostla také koncentrace HDL a poměr obou parametrů zůstal nezměněn. Hazard ratio (HR) pro primární sledovaný parametr tříbodového skóre MACE bylo 0,86 a empagliflozin tak signifikantně redukoval čas do první příhody zahrnující nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu a úmrtí ze všech příčin. Signifikantně lepší výsledky na empagliflozinu měli nemocní i po zařazení parametru hospitalizací pro srdeční selhání. Ještě zajímavější ale byla analýza pro v podstatě nejtvrdší parametr, mortalitu. Přidání empagliflozinu do terapeutického schématu redukovalo KV úmrtí o 38 procent a celkovou mortalitu o 32 procent – během sledování tak zemřelo ve skupině, která dostávala empagliflozin, téměř o třetinu méně nemocných než v kontrolní větvi. Účinek byl srovnatelný v obou dávkovacích skupinách a signifikantně výhodnější bylo podávání empagliflozinu napříč všemi hodnocenými podskupinami stratifikovanými na základě věku, BMI, pohlaví nebo glomerulární filtrace. Také hospitalizací pro srdeční selhání bylo v obou skupinách s empagliflozinem signifikantně méně s HR = 0,65. Při léčbě 1 000 vysoce rizikových nemocných s DM2 ze studie EMPA‑REG po dobu tří let se zabránilo 25 úmrtím (82 vs. 57), z nichž většina byla z kardiovaskulárních příčin (59 vs. 37). Zároveň empagliflozin předešel 14 hospitalizacím pro srdeční selhání (42 vs. 28). Zajímavé je, že efekt empagliflozinu byl pozorován velmi časně, křivky pro téměř všechny sledované parametry se od sebe oddálily už ve třetím měsíci. Takto rapidní efekt je v KV klinických studiích velmi nezvyklý, obvykle je totiž změna pozorována nejdříve po půlročním sledování.

S užíváním empagliflozinu byla ve studii EMPA‑REG OUTCOME spojena jen minimální toxicita. Pozorována byla pouze vyšší incidence genitálních infekcí, ve skupinách s účinnou látkou postihla asi jednoho z dvaceti pacientů. S placebem srovnatelný byl výskyt hypoglykémií, diabetické ketoacidózy, venózního tromboembolismu a dokonce i infekcí močového traktu, včetně těch komplikovaných. Přitom právě pyelonefritida je nejčastější příčinou sepse u diabetiků. Empagliflozin nevykázal zvýšení nežádoucích jaterních, renálních nebo kostních nežádoucích účinků. Genitální infekce byly nepřekvapivě častější u žen, ale většinou se jednalo pouze o mírné až středně závažné potíže, které jen zřídkakdy vedly k přerušení terapie (k tomu došlo u 0,8, respektive 0,6 procenta pacientů ve srovnání s 0,1 procenta nemocných v placebové větvi). Nemocní, kteří dostávali empagliflozin, měli vyšší hematokrit, pravděpodobně z důvodu hemokoncentrace následkem osmotické diurézy. Koncentrace iontů se přitom neměnily.

Jde o class‑efekt?

Do jaké míry se jedná o class‑efekt, tedy účinek společný všem gliflozinům, dosud není jasné. Dostupná jsou zatím data pouze o dalším inhibitoru SGLT‑2 canagliflozinu. Výsledky CVOT CANVAS byly nově prezentovány právě na setkání v San Diegu. Canagliflozin v ní redukoval riziko kardiovaskulárních příhod o 14 procent a zpomalil zhoršení funkce ledvin, bohužel však vykázal suboptimální bezpečnostní profil s tím, že zdvojnásobil riziko amputací dolních končetin. „Ve studii CANVAS navíc nedošlo k redukci kardiovaskulární mortallity tak, jako u empagliflozinu ve studii EMPA‑ ‑REG OUTCOME a liraglutidu ve studii LEADER. Ukázalo se tak sice, že glifloziny jsou skvělou třídou pro nemocné s DM2, která pravděpodobně obecně chrání ledviny i cévy, interpretace studie CANVAS bude nicméně složitější než interpretace jednoznačné studie EMPA‑REG OUTCOME,“ sdělil hlavní autor studie LEADER Dr. John Buse, z University of North Carolina, Chapel Hill v USA.

Dr. Robert Mentz, FACC, z Duke University Medical Center v Durhamu v USA připojil několik klinických připomínek k léčbě pacientů s méně pokročilým srdečním selháním: „U nemocných s nově diagnostikovaným srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) je nutné se zaměřit na léčbu symptomů s využitím diuretik a nepodcenit vyšetření pro odhalení případných ischemických komplikací. Podle práce z toku 2014 z JACC se ukázalo, že stress‑test u pacientů s HFpEF nemá dostatečnou pozitivní ani negativní prediktivní hodnotu pro ischemickou chorobu srdeční, a u těchto pacientů je tak namístě zvážit elektivní koronarografii. Zároveň je třeba zvážit nasazení spironolaktonu a zaměřit se na dobrou kontrolu případných komorbidit, mezi které patří právě DM2. Pokud je takový pacient suboptimálně léčen pro diabetes, pak by mu měl být navýšen metformin; pokud to nestačí, měla by být zvážena kombinace. Podle guidelines ESC pro srdeční selhání z roku 2016 platí, že i u pacientů se srdečním selháním je metformin lékem první volby. Pokud ale sám o sobě nestačí nebo je kontraindikovaný, pak bylo zjištěno, že inzulin a deriváty sulfonylurey mohou srdeční selhání zhoršit a thiazolidindiony nejsou pro nepříznivý kardiovaskulární účinek doporučeny. Naopak pozitivně se vyjadřují o empagliflozinu, neboť asi desetina pacientů vstupujících do studie EMPA‑REG OUTCOME vykazovala srdeční selhání a i tito nemocní z látky výrazně profitovali,“ uvedl.

Dr. Darren McGuire, MHSc, z UT Southwestern Medical Center následně upozornil na fakt, že metformin byl u nemocných se srdečním selháním kontraindikovaný až do roku 2006. Ukázalo se nicméně, že se jednalo o zbytečnou opatrnost, která se nezakládala na žádných klinických datech a byla pouze zvykového rázu. Podobně po podání občanské petice, iniciované skupinou lékařů z univerzity Yale, byla změněna hranice pro bezpečné použití metforminu při onemocnění ledvin. „FDA připomínky kliniků pečlivě zvážila a v dubnu 2016 vydala konsensus, podle kterého je nadále kontraindikované pokračovat v léčbě metforminem u nemocných s těžkou renální insuficiencí s kreatinovou clearance pod 30 ml/min/1,72 m² a zahajovat léčbu u těch, kteří mají clearance pod 45 ml/min/1,72 m². U ostatních pacientů ale metformin připouští s tím, že je na ošetřujícím lékaři, aby individuálně zvážil rizika a přínosy pro konkrétního pacienta,“ popsal.

Na setkání v San Diegu byla prezentována také nová data z menší studie zaměřené na vliv empagliflozinu na kardiovaskulární systém. „Hypotézou naší studie je, že primárním mechanismem příznivého profilu empagliflozinu je právě jeho pozitivní vliv na vaskulární funkci,“ sdělil její hlavní autor prof. Dr. Med. Roland Schmieder z Erlangenu v Německu a pokračoval: „Jednalo se o prospektivní, dvojitě zaslepenou, monocentrickou práci, do které bylo zařazeno celkem 76 nemocných s dosud neléčeným DM2. Ti byli randomizováni buď k placebu, nebo k 25 mg empagliflozinu denně. Po šestitýdenním sledování došlo ke cross‑overu medikace mezi oběma skupinami. Hodnocen byl především vliv empagliflozinu na centrální systolický krevní tlak (STK), centrální pulsní tlak, modality pulsní křivky (velocita, augmentační index). Ukázalo se, že na konci sledování došlo k signifikantnímu snížení glykémie nalačno, tělesné hmotnosti, STK i DTK. Upravila se rovněž většina fyziologických cévních modalit jak na úrovni mikro‑, tak makrocirkulace,“ sdělil.

Zdroj: MT