Moderní trendy v diagnostice a terapii idiopatických střevních zánětů

SOUHRN

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou chronická zánětlivá onemocnění trávicí trubice, mezi něž řadíme Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Současným trendem diagnostiky IBD je objektivní a pravidelná monitorace zánětlivé aktivity, preferovány jsou zejména neinvazivní metody jako fekální markery a ultrasonografie. V klíčových momentech vedení léčby jsou ale stále nezastupitelná endoskopická vyšetření, vzhledem k lokalizaci zánětu zejména koloskopie. Vzhledem k absenci radiační zátěže je z radiologických metod stále více preferována magnetická rezonance před počítačovou tomografií. Léčba komplikovaných forem IBD je stále velkou výzvou. Zdá se, že pro rizikovou skupinu nemocných ohrožených agresivním průběhem choroby může být přínosné časnější nasazení imunosupresivní a biologické léčby. Při zvažování léčebné strategie je nutno brát v potaz nejen aktuální aktivitu choroby jako dříve, ale i její historii a již přítomné nevratné změny trávicí trubice. Nová biologická léčiva vedolizumab a ustekinumab, jež byla zavedena do klinické praxe, se vyznačují odlišným mechanismem účinku a příznivějším bezpečnostním profilem, než jaký mají užívané blokátory TNFα. Zavedení vedolizumabu a ustekinumabu lze považovat za největší pokrok v konzervativní léčbě komplikovaných forem IBD.

Klíčová slova: idiopatické střevní záněty, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, diagnostika, terapie

SUMMARY:

Idiopathic bowel diseases (IBD) comprise chronic inflammatory conditions affecting the alimentary tract, and include Crohn’s disease, and ulcerative colitis. Current trends in IBD diagnostics are represented by objective and regular inflammatory activity monitoring with fecal markers and ultrasonography being the preferred non‑invasive methods. However, in the key moments during the disease management the endoscopic investigation – mainly colonoscopy due to the disease localisation – is still considered irreplaceable. Regarding the radiological methods MRI is being more and more preferred technique compared to computed tomography due to the lack of radiation burden. Treatment of comlicated IBD cases still represents a big challenge. It seems that a group of patients at risk of aggresive disease course may benefit from earlier commencement of immunosuppressive, and biological treatment. When considering appropriate therapy, it is necessary to take into account not only the current disease activity as before, but also its history, and preexisting irreversible alimentary tract changes. The introduction of novel biological agents with difrerent mechanism of action, and more favorable safety profile compared to established TNF‑α blockers vedolizumab, and ustekinumab, is considered the biggest step forward in the conservative management of complicated IBD forms.

Key words: idiopathic bowel diseases, Crohn’s disease, ulcerative colitis, diagnostics, treatment

ÚVOD

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou chronická zánětlivá onemocnění různých částí trávicí trubice. Jejich etiologie zatím není zcela objasněna, za hlavní mechanismus zánětu je považována imunopatologická reakce na složky střevní mikrobioty u geneticky predisponovaných jedinců. Rozlišujeme dva základní typy IBD. Ulcerózní kolitida (UC) je charakterizována kontinuálním slizničním zánětem pouze tlustého střeva v různém rozsahu od rekta. Naopak Crohnova choroba (CD) se projevuje fokálním a segmentárním granulomatózním zánětem, který transmurálně postihuje různé části tenkého a tlustého střeva, méně často i jícen a žaludek. Asi v 10 % případů nelze při izolovaném postižení tlustého střeva jednoznačně rozlišit, zda jde o UC, nebo o CD. V tomto případě užíváme termín neklasifikovaná nebo indeterminovaná kolitida (IBD‑U). U pacientů trpících IBD se poměrně často vyskytují specifické mimostřevní projevy onemocnění, nejčastěji muskuloskeletální, kožní, hepatobiliární a oční. Idiopatické střevní záněty typicky postihují pacienty v produktivním věku (nejčastěji jsou diagnostikovány u pacientů ve věku mezi 15. a 40. rokem), mají významný negativní vliv na kvalitu jejich života a jsou často spojeny s dlouhodobou farmakoterapií a chirurgickými zákroky.^1–3

DIAGNOSTIKA IBD

Stanovení diagnózy IBD je obvykle mozaikou různých diagnostických modalit. Samozřejmostí by mělo být v dnešní době často a chybně podceňované klinické vyšetření v podobě důkladně odebrané anamnézy a fyzikálního vyšetření. Dnešním standardem je základní laboratorní vyšetření včetně analýzy zánětlivých parametrů. K diagnóze obvykle vedou endoskopická vyšetření. Vzhledem k nejčastější lokalizaci patologických změn je nejdůležitější totální koloskopie s odebráním histologických vzorků (obr. 1, 2).

U pacientů s CD s příznaky horní dyspepsie se provádí i horní endoskopie k vyloučení postižení horních částí trávicí trubice (obr. 3).

U některých pacientů s postižením tenkého střeva nedosažitelným běžnou endoskopií jsou využívány různé formy enteroskopie (obr. 4).

V případě podezření na trans‑ nebo extramurální komplikace choroby nebo k vyšetření endoskopicky špatně dostupného tenkého střeva mohou být využity radiologické metody jako počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MR) a ultrasonografie (USG). Důležitou součástí diagnostiky IBD je histopatologické zpracování vzorků odebraných při endoskopii nebo získaných při chirurgické resekci.

Současným trendem diagnostiky IBD je snaha o co nejtěsnější a současně objektivní sledování aktivity choroby, odpovědi na léčbu a případných nežádoucích účinků léčby. Na druhé straně však stojí snaha o co nejmenší invazivitu a co nejnižší diskomfort spojený s prováděnými vyšetřeními.

Zásadním pokrokem neinvazivní monitorace pacientů s IBD bylo zavedení tzv. fekálních markerů do rutinní klinické praxe. Fekální markery (kalprotektin, laktoferin, kalgranulin a další) jsou proteiny uvolňované do stolice při aktivním zánětlivém postižení střeva. Nejčastěji užívaný kalprotektin je kalcium vázající protein cytosolu neutrofilů a monocytů s bakteriostatickými účinky, který se uvolňuje do střeva při jejich aktivaci a lýze. Jeho výhodou je mimořádná stabilita, v odebrané stolici je stabilní až sedm dní při pokojové teplotě. Za normální hodnotu je považována koncentrace 50 μg na gram stolice. Zvýšení hodnot kalprotektinu není specifické pro IBD, protože se jeho koncentrace zvyšuje i při jiných zánětlivých afekcích střeva. Při známé diagnóze UC a CD ho ale lze využít k pravidelné neinvazivní monitoraci zánětlivé aktivity, která dobře koreluje s endoskopickým nálezem. Postupný vzestup hodnot kalprotektinu navíc může predikovat klinický relaps onemocnění.⁴ Role genetických faktorů v etiopatogenezi IBD je předmětem intenzivního výzkumu a bylo objeveno více než 160 asociovaných lokusů. Nejznámější je gen NOD2/CARD15, jehož mutace jsou asociovány s fibrostenózujícím postižením ilea.⁵ V budoucnu by mohlo být teoreticky možné na základě genotypu právě diagnostikovaného pacienta predikovat průběh jeho choroby a tím i zvolit odpovídající sledování a léčbu, v současné době ale genetické vyšetření není standardní součástí diagnostiky IBD. Určitou výjimku představuje pouze analýza genu pro TPMT (tiopurin S‑metyltransferáza),⁶ která je na některých pracovištích rutinně prováděna při zahajování imunosupresivní léčby azathioprinem. Stejně tak stanovení specifických protilátek přítomných u nemocných s IBD zatím nedoznalo významnějšího klinického využití. V běžné praxi jsou u dospělých pacientů užívány pouze protilátky ASCA a p‑ANCA k odlišení UC a CD.⁷ Pozitivita některých (většinou vícečetných) protilátek může být asociována s různými fenotypy CD a jejich stanovení tak může být v budoucnu použito spolu s genetikou k predikci průběhu choroby. Klíčovou a zatím nenahraditelnou roli v diagnostice a sledování pacientů hraje koloskopie, která je obvykle prováděna i s intubací terminálního ilea. Koloskopie je indikována při stanovení diagnózy IBD (její nález je ve většině případů schopen rozlišit mezi UC a CD) a dále v klíčových momentech péče o nemocné s IBD. Jedná se například o posouzení aktivity při relapsu onemocnění, při hodnocení efektu podané léčby a při diagnostice pooperační rekurence CD. Koloskopie se obvykle provádí 6–12 měsíců po resekčním výkonu a endoskopický nález hodnocený podle tzv. Rutgeertsovy klasifikace je schopen predikovat klinickou a chirurgickou rekurenci choroby (obr. 5).⁸

Další indikací koloskopie je dispenzarizace nemocných s dlouhotrvajícím postižením tlustého střeva (≥ 8 let) vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku kolorektálního karcinomu. V této indikaci je používána tzv. panchromokoloskopie, tedy nabarvení sliznice při koloskopii barvivem (indigokarmín nebo metylenová modř), které dokáže zvýraznit často diskrétní neoplastické léze v terénu zánětlivě změněné sliznice (obr. 6).⁹

Pacienti s IBD mají obvykle strukturální změny tlustého střeva, koloskopie je u nich často obtížná a musí se provádět opakovaně v průběhu života. Naším cílem je proto maximální redukce diskomfortu spojeného s koloskopií – v některých případech její nahrazení neinvazivními technikami (fekální markery, USG) nebo pouze neúplnou koloskopií (rektosigmoideoskopií), dále používáním nízkoobjemových očistných přípravků, různými typy analgosedace a použitím vodou asistované koloskopie a insuflace oxidu uhličitého během koloskopie.^10,11 Z radiologických metod je stále více využíváno USG střeva, které je neinvazivní, bezpečné i v graviditě, nevyžaduje žádnou přípravu a je libovolně opakovatelné. Vyšetření pomocí USG je schopno posoudit transmurální aktivitu zánětu, odpověď na léčbu a přítomnost stenóz a extramurálních komplikací (obr. 7, 8).

Novinkou je posouzení vaskularizace stěny střeva pomocí Dopplerova modu, použití kontrastních látek a elastografie k rozlišení aktivního zánětu od fibrostenotického postižení. Nevýhodou je výrazná tzv. expert‑dependence, obtížná reprodukovatelnost a nutnost použití vysokofrekvenčních sond, které nejsou standardně dostupné.¹² Vzhledem k absenci radiační zátěže je u pacientů s IBD čím dál více preferována MR před CT (většinou ve formě MR enterografie k zobrazení tenkého střeva nebo MR malé pánve k posouzení perianálních píštělí).¹³

TERAPIE IBD

Idiopatické střevní záněty představují celoživotní onemocnění, jehož aktivitu lze v současné době u většiny případů kontrolovat, ale zatím je nelze vyléčit. Ani u pacientů v dlouhodobé remisi nelze nikdy vyloučit vznik relapsu do budoucna. Farmakoterapie UC a CD má podobné rysy, a to včetně užití biologických léčiv, hlavním rozdílem je přístup při chirurgické léčbě. Při onemocnění CD se obvykle volí limitované resekční výkony, v případě UC je zlatým standardem odstranění celého tlustého střeva a rekta (obvykle pomocí totální proktokolektomie s ileo‑pouch‑anální anastomózou).

Tradičním postupem v léčbě IBD je tzv. přístup step up, kdy se začíná použitím méně agresivních, bezpečnějších, perorálně podávaných a levnějších léků (aminosalicyláty, budesonid, antibiotika), pokračuje se přes léky se systémovými imunosupresivními účinky, jejichž podávání je spojeno s možnými závažnými komplikacemi (kortikosteroidy, azathioprin, metotrexát), a při neúčinnosti nebo intoleranci této léčby se volí cílená a poměrně drahá parenterálně aplikovaná biologická terapie (tzv. terapeutická pyramida). Zdá se ale, že může být přínosné léčbu od počátku individualizovat, identifikovat rizikovou skupinu nemocných ohrožených agresivními fenotypy CD nebo UC, tyto pacienty intenzivněji sledovat a časně v průběhu choroby zahájit imunosupresivní léčbu (tzv. akcelerovaný step up), nebo dokonce u nejrizikovější skupiny pacientů začít přímo biologickou nebo kombinovanou imunosupresivní léčbou (tzv. top down).¹⁴ Podmínkou je použití spolehlivých prediktorů závažného průběhu choroby. U pacientů s CD je uváděn například nízký věk v době diagnózy, perianální postižení, postižení horních částí trávicí trubice, extenzivní postižení tenkého střeva a nutnost systémové kortikoterapie při první atace.¹⁵ Předpokládá se, že u těchto pacientů můžeme časným zahájením účinné léčby zvýšit její účinnost, zabránit nevratným strukturálním změnám trávicí trubice a tak možná i změnit přirozený průběh choroby. Proti tomuto postupu ale samozřejmě stojí limitované možnosti při indikaci finančně náročné biologické léčby v reálné klinické praxi.

Závažnost onemocnění se tradičně posuzovala podle aktuální klinické aktivity, ke kvantifikaci tíže stavu byla vytvořena celá řada indexů aktivity, mezi nejznámější patří skóre Mayo u nemocných s UC a Harveyův–Bradshawův index nebo CDAI (Crohn´s Disease Activity Index) u pacientů s CD. Problémem je, že aktivita onemocnění v čase často kolísá a klinická aktivita nemusí (zejména u pacientů s CD) odpovídat intenzitě vlastního zánětlivého procesu střevní stěny. Posuzování aktivity dále komplikují časté obtíže funkčního charakteru, střevní dysmotilita, stenózy, píštěle, infekční komplikace a pooperační stavy. Snahou proto je maximálně objektivizovat aktuální zánětlivou aktivitu choroby, a to jak pravidelně neinvazivním způsobem (například zmíněný kalprotektin ve stolici nebo USG střeva), tak invazivně v klíčových momentech průběhu choroby (endoskopie). Při stanovení rizikovosti pacienta a zvažování léčebné strategie je ale třeba přihlížet také k historii choroby a k již přítomné nevratné devastaci trávicí trubice probíhajícím zánětem (tzv. digestive damage),¹⁶ jedná se například o fibrotické změny střevní stěny, stenózy, penetrující komplikace (píštěle, abscesy) a resekční výkony. Tito pacienti jsou v případě nepodání účinné léčby ohroženi ztrátou dalších funkčních částí střeva a mohou být pro svůj rizikový profil indikováni k léčbě i přes nepříliš vysokou aktuální aktivitu onemocnění. Dalším zajímavým trendem je pravidelné samosledování klinického stavu, adherence k léčbě, efektu a případných nežádoucích účinků podávané léčby pomocí mobilních aplikací (tzv. telemedicína).¹⁷

K jakým změnám při užití klasických lékových skupin v poslední době došlo? Aminosalicyláty jsou stále základními a velmi bezpečnými léky v léčbě mírně a středně aktivní UC. Mesalazin prakticky vytlačil hůře tolerovaný sulfasalazin, výjimkou je jeho použití u enteropatické artropatie. Čím dál více je kladen důraz na použití lokálních forem v podobě čípků a klyzmat při distálním postižení tlustého střeva, a to i v kombinaci s perorální léčbou.¹⁸ Použití mesalazinu v jedné denní dávce se zdá být účinnější a podporuje vyšší adherenci k léčbě než jeho podávání rozdělené do více dávek v průběhu dne, a to jak v indukční, tak v udržovací léčbě UC,^19,20 což vedlo ke vzniku řady vysokodávkovaných forem léčiva (s obsahem 800 mg až 4 g mesalazinu v jedné dávce). Mesalazin je i vzhledem ke své bezpečnosti a tolerabilitě stále poměrně často (nad)užíván i u pacientů s CD, přestože jeho účinnost v této indikaci nebyla nikdy jednoznačně potvrzena. Spekuluje se však o jeho možném použití u lehce aktivních kolických forem a při prevenci pooperační rekurence u nízkorizikových pacientů.²¹ Zatímco klasické formy budesonidu jsou tradičně užívány v léčbě mírně aktivní ileocékální formy CD, v léčbě UC nebyl budesonid kvůli své farmakokinetice účinný. Teprve nedávné zavedení tzv. MMX (Multi‑ ‑MatriX) formy do praxe umožnilo jeho použití v léčbě UC, charakterem svého účinku se v léčebném algoritmu zařadil mezi mesalazin a systémové kortikoidy. Výhodou budesonidu je vysoký „first‑pass“ efekt při průchodu portálním oběhem, a tím i vysoká bezpečnost a nízký výskyt nežádoucích účinků spojených s klasickými kortikoidy.²² Systémově podávané kortikoidy jsou stále běžně užívanými a vysoce účinnými indukčními léky v léčbě klinicky výrazně aktivní UC a CD. Jejich výhodou je dosažení rychlé symptomatické úlevy u velké části nemocných. Limitací je frekventní výskyt komplexních metabolických účinků při jejich dlouhodobém podávání. Jednoznačným trendem je proto snaha omezit jejich užívání mimo indukční léčbu tzv. kortikoid šetřícími opatřeními. Jedná se zejména o časné nasazení imunosupresivní a biologické léčby při kortikodependentním a kortikorezistentním průběhu choroby, někdy dlouhodobému užívání kortikoidů zabrání vhodně indikovaný chirurgický zákrok. Krokem vpřed je také sledování, prevence a léčba případných komplikací kortikoterapie. Za všechny lze jmenovat sekundární osteoporózu, která je u pacientů s IBD častá a použití kortikoidů k jejímu vzniku dále přispívá.²³ Z klasických imunosupresiv je nejčastěji užíván purinový derivát azathioprin, který je obecně nasazován v časnějších fázích choroby. V našich podmínkách jsou zřídka (zejména kvůli obtížné dostupnosti) užívány jeho deriváty 6‑merkaptopurin a 6‑thioguanin. Relativní novinkou je použití kombinace redukované dávky azathioprinu a alopurinolu, který zvyšuje produkci účinného metabolitu azathioprinu 6‑thioguaninu.²⁴ Určitou renesanci zažívá zatím opomíjený, v revmatologii běžně užívaný, bezpečný a levný metotrexát, který může být účinný při léčbě CD. Pro pacienty s UC zatím nejsou data dostatečná. Jeho nevýhodou je limitované užití v produktivním věku pro možné teratogenní účinky.²⁵

Biologická léčba IBD spočívá v podání monoklonálních protilátek blokujících cytokin tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) a představuje nejúčinnější a bohužel i nejnákladnější modalitu v konzervativní léčbě IBD. V současné době jsou standardně dostupné tři intravenózně nebo subkutánně aplikované přípravky – infliximab, adalimumab a golimumab. Novinkou je zavedení tzv. biosimilárního infliximabu, jehož účinnost a bezpečnost se podle dosavadních zkušeností zdá být srovnatelná s originálním přípravkem.²⁶ Hlavním pozitivem tohoto přípravku bylo snížení ceny biologik, k němuž došlo po jeho vstupu na trh. Přes vysokou primární účinnost anti‑TNF-α terapie dochází v průběhu léčby často k sekundárnímu selhání nebo k nežádoucím účinkům, nejčastěji v podobě alergických reakcí a infekčních komplikací, které vedou k vysazení léčby.²⁷ Sekundární ztráta odpovědi může být řešena intenzifikací léčby v podobě zvýšení dávky, zkrácení aplikačního intervalu nebo záměnou za jiné biologické anti‑TNF-α léčivo (tzv. switch). Při rozhodování o způsobu změny léčby může být nápomocno stanovení koncentrace léku před dalším podáním (tzv. through level) a protilátek proti léčivu.²⁸ Asi největším pokrokem na poli konzervativní léčby komplikovaných forem IBD poslední doby je zavedení nových biologických léčiv s jiným mechanismem účinku, než jakým působí zavedená anti‑TNF-α léčba. Jedním z nich je vedolizumab, monoklonální protilátka proti lymfocytárnímu integrinu α4β7, jehož blokádou dochází ke specifické inhibici extravazace lymfocytů v gastrointestinálním traktu. Vedolizumab je vlastně selektivním nástupcem neselektivního natalizumabu mířeného proti integrinu α4β1. Natalizumab je v současné době používán k léčbě roztroušené sklerózy a jeho podání je spojeno se vznikem relativně vzácné, ale prognosticky závažné progresivní multifokální leukoencefalopatie. Naproti tomu bezpečnost vedolizumabu je vzhledem ke své vysoké selektivitě srovnatelná s placebem. Účinnost vedolizumabu byla prokázána v indukční i udržovací léčbě UC i CD, a to i po selhání přechozí anti‑TNF-α léčby (studie GEMINI). Výsledky se zdají být optimističtější při léčbě UC.²⁹ Dalším perspektivním biologikem je ustekinumab, monoklonální protilátka proti proteinu p40, který odpovídá podjednotce lymfocytárních cytokinů IL‑12 a IL‑23. Ustekinumab je již zavedeným lékem pro léčbu psoriázy a na základě příznivých výsledků studie UNITI byl schválen i pro použití v léčbě pacientů s CD. Výhodou ustekinumabu je opět velmi příznivý bezpečnostní profil.³⁰ Vzhledem k tomu, že oba léky zatím nemají schválenu úhradu plátců zdravotní péče, jsou v klinické praxi indikovány výhradně u pacientů po selhání několika anti‑TNF-α přípravků.³¹

LITERATURA

1. Definition, epidemiology, and risk factors in inflammatory bowel disease [https://www.uptodate.com/contents/definition‑epidemiology‑and‑risk‑factors‑in‑inflammatory‑bowel‑disease]

2. Tremaine WJ. Diagnosis and treatment of indeterminate colitis. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2011;7:826–828.

3. Ghosh S, Mitchell R. Impact of inflammatory bowel disease on quality of life: Results of the European Federation of Crohn‘s and Ulcerative Colitis Associations (EFCCA) patient survey. J Crohns Colitis 2007;1:10–20.

4. Walsham NE, Sherwood RA. Fecal calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol 2016;9:21–29.

5. Henckaerts L, Van Steen K, Verstreken I, et al. Genetic risk profiling and prediction of disease course in Crohn‘s disease patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:972–980.e972.

6. Coenen MJ, de Jong DJ, van Marrewijk CJ, et al. Identification of Patients With Variants in TPMT and Dose Reduction Reduces Hematologic Events During Thiopurine Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2015;149:907–917.e907.

7. Kuna AT. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem Med (Zagreb) 2013;23:28–42.

8. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn‘s disease. Gastroenterology 1990;99:956–963.

9. Falt P, Urban O, Suchánek Š. Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii. Gastroenterol Hepatol 2016;70:523–538.

10. Falt P, Smajstrla V, Fojtik P, et al. Water‑Aided Colonoscopy in Inflammatory Bowel Disease Patients‑A Randomised, Single‑Centre Trial. J Crohns Colitis 2015;9:720–724.

11. Falt P, Smajstrla V, Fojtik P, Hill M, Urban O. Carbon dioxide insufflation during colonoscopy in inflammatory bowel disease patients: a double‑blind, randomized, single‑center trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017;29:355–359.

12. Kucharzik T, Kannengiesser K. The use of ultrasound in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017;30:1–10.

13. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W, et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease: joint ECCO and ESGAR evidence‑based consensus guidelines. J Crohns Colitis 2013;7:556–585.

14. D‘Haens GR. Top‑down therapy for IBD: rationale and requisite evidence. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:86–92.

15. Yarur AJ, Strobel SG, Deshpande AR, Abreu MT. Predictors of aggressive inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2011;7:652–659.

16. Ghosh S, Pariente B, Mould DR, et al. New tools and approaches for improved management of inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2014;8:1246–1253.

17. Cross RK, Jambaulikar G, Langenberg P, et al. TELEmedicine for Patients with Inflammatory Bowel Disease (TELE‑IBD): Design and implementation of randomized clinical trial. Contemp Clin Trials 2015;42:132–144.

18. Douda T. Topická léčba idiopatických střevních zánětů. Gastroenterol Hepatol 2015;69:38–42.

19. Flourie B, Hagege H, Tucat G, et al. Randomised clinical trial: once‑ vs. twice‑daily prolonged‑release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:767–775.

20. Dignass AU, Bokemeyer B, Adamek H, et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:762–769.

21. van Bodegraven AA, Mulder CJ. Indications for 5‑aminosalicylate in inflammatory bowel disease: is the body of evidence complete? World J Gastroenterol 2006;12:6115–6123.

22. Hrdlička L, Bortlík M, Douda T, et al. Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi. Gastroenterol Hepatol 2016;70:509–513.

23. Štěpán J. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza. Postgraduální medicína 2011;7:734–739.

24. Smith MA, Blaker P, Marinaki AM, et al. Optimising outcome on thiopurines in inflammatory bowel disease by co‑prescription of allopurinol. J Crohns Colitis 2012;6:905–912.

25. Vaysse T, Carbonnel F. Methotrexate in IBD: the return of the prodigal son. J Crohns Colitis 2015;9:303–304.

26. Danese S, Fiorino G, Raine T, et al. ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease‑An Update. J Crohns Colitis 2017;11:26–34.

27. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Long‑term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn‘s disease: results from a single‑centre cohort. Gut 2009;58:492–500.

28. Roda G, Jharap B, Neeraj N, et al. Loss of Response to Anti‑TNFs: Definition, Epidemiology, and Management. Clin Transl Gastroenterol 2016;7:e135.

29. Bortlík M. Vedolizumab – nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroenterol Hepatol 2014;68:481–484.

30. Lukáš M. Ustekinumab – nové biologikum v terapii Crohnovy choroby. Gastroenterol Hepatol 2017;71:36–39.

31. Falt P. Léčba vedolizumabem u pacientů s idiopatickými střevními záněty v České republice. Gastroenterol Hepatol 2017;71:19–23.

Zdroj: