Jaká je současná pozice betablokátorů v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční?

SOUHRN

Betablokátory se již více než 30 let široce používají jako rutinní terapie v sekundární prevenci infarktu myokardu. Na druhé straně právě relativní stáří důkazů jejich přínosu vedlo v posledních letech přinejmenším ke zpochybnění jejich doposud velmi „silné pozice“ a je tu určitá snaha jejich roli (alespoň jako paušálního opatření) v sekundární prevenci snížit. Článek shrnuje, v jakých podskupinách pacientů po infarktu myokardu betablokátory slibují největší předpokladatelný přínos.

Klíčová slova: β₁‑sympatolytika, infarkt myokardu, kardioselektivita, srdeční selhání, angina pectoris, kontrola tepové frekvence

SUMMARY

Betablockers have been extensively used for more than 30 years as “routine” therapy in secondary prevention of myocardial infarction. On the hand, the relative oldness of evidence leads to weakening of heretofore “strong position” of betablockers in the last years and its role in secondary prevention (at least as general procedure) are currently downgraded. We summarize on which subgroups of patients after myocardial infarction betablockers promised the most presumable benefit.

Key words: β₁‑sympatolytics, myocardial infarction, cardioselectivity, heart failure, angina pectoris, heart rate control

Betablokátory (BB) představují jednu z nejstarších lékových skupin v kardiovaskulární farmakologii a navzdory svému „úctyhodnému stáří“ zůstávají v mnoha ohledech nepřekonané. Za nezastupitelnou se jejich role považuje v případě chronického srdečního selhání, zatímco naopak oslabeno bylo jejich postavení v oblasti léčby hypertenze. V posledních letech se však diskuse vede i o významu BB v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS).

CO JE DŮLEŽITÉ PRO PŘEDPOKLÁDANÝ KARDIOPROTEKTIVNÍ MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮ?

Je celkem obecně akceptováno, že základním mechanismem zodpovědným za převážnou většinu léčebného přínosu BB je inhibice β₁‑receptoru sympatiku (což koneckonců vyplývá již ze samotného názvu lékové skupiny). Receptory β₁ se vyskytují postsynapticky především v srdci, v daleko menší míře pak v juxtaglomerulárním aparátu ledvin, v tukové buňce, slinné žláze, močovém měchýři a také v mozkové kůře. Blokáda β₁‑receptoru vede v prvé řadě ke zpomalení tepové frekvence (TF), což umožňuje prodloužené plnění koronárních tepen v diastole (důležité zejména v podmínkách ischemie myokardu) a tím i snížení nároků myokardu na kyslík. Dostaví se tak i antiarytmický účinek a dojde k žádoucí up‑regulaci β₁‑receptorů (s důsledkem obnovy jejich řádné funkce), klesá riziko tzv. katecholaminy navozené myokardiální nekrózy. Z nepřímých účinků je nutno zmínit i snižování aktivity renin‑aldosteronové osy a předpokládá se např. i redistribuce toku koronárním řečištěm směrem k ischemicky postiženým segmentům myokardu. Druhá velká populace β‑receptorů (tj. β₂) se nachází zejména v hladké svalovině bronchů, zažívacího traktu, dále ovlivňuje glykogenolýzu a sekreci inzulinu a jsou lokalizovány například i presynapticky v terminálních partiích motorických nervů. Z kardiovaskulárních účinků blokády β₂‑receptoru připadá v úvahu převážně jen periferní vazodilatace v drobnějších tepnách kosterní svaloviny (a dále pak v arteria hepatica – tohoto efektu se využívalo např. v léčbě portální hypertenze neselektivními BB). Kromě toho existuje ještě subpopulace β₃‑receptorů, kromě jiného přítomná i v myokardu a endotelu, jejichž klinický význam není ale ještě spolehlivě objasněn – předběžná data naznačují možnost využití selektivních agonistů β₃ v léčbě srdečního selhání (klinické studie v tomto směru již probíhají).

V důsledku takto komplikované a mnohostranné funkce β‑receptorů představují i BB extrémně heterogenní skupinu. Klíčovou vlastností BB nejen z hlediska jejich farmakodynamického působení, ale i dlouhodobého efektu léčby je afinita k jednotlivým subpopulacím β‑receptoru, obvykle označovaná jako kardioselektivita. Zatímco první generace BB byla tzv. neselektivní (což znamená, že prakticky ve stejné míře ovlivňovala jak receptory β₁, tak β₂), pozdější generace byly již kardioselektivní, tj. s relativně vyšší afinitou k β₁‑receptorům. Ani toto označení není vždy zcela přesné, neboť i uvnitř „kardioselektivní skupiny“ existují poměrně zásadní rozdíly ve vlastní β₁‑selektivitě. Při porovnání účinku β₂ : β₁ vychází tento poměr pro neselektivní propranolol 1,8 : 1, zatímco pro již kardioselektivní metoprolol 1 : 20, pro atenolol 1 : 35, pro betaxolol 1 : 35 až po bisoprolol 1 : 75 (tj. i mezi nominálně kardioselektivními zástupci BB může být více než trojnásobný rozdíl ve skutečné afinitě k β₁‑receptoru).¹ Druhým zdrojem farmakologické heterogenity je (dnes již zcela obsoletní) tzv. vnitřní sympatomimetická aktivita (ISA). Betablokátory s ISA vyvolávaly periferní vazodilataci zejména cestou ovlivnění β‑receptoru v hladké svalovině periferních tepen, což vedlo ke snížení systémového krevního tlaku, aniž by zároveň klesala tepová frekvence. Tato vlastnost se jevila výhodná v dobách, kdy byly BB užívány převážně jako antihypertenziva, neboť je bylo možno podat v poměrně vysoké dávce, aniž by pacient byl ohrožen bradykardií. Periferní vazodilatace však paradoxně vedla k sekundárně zvýšené aktivitě sympatiku a předpokládá se, že právě tento „vedlejší účinek“ byl příčinou toho, že BB s ISA v mortalitních studiích vesměs z hlediska dlouhodobého přínosu selhávaly.

Lze důvodně předpokládat, že právě vysoká afinita k β₁‑receptorům je zcela zásadní vlastností tzv. kardioprotekce (což nakonec nepřekvapuje vzhledem k rozložení obou typů receptorů v jednotlivých tkáních) a pozitivní důkazy dlouhodobého přínosu z hlediska morbidity a mortality mají převážně β₁‑selektivní BB (jedinou výjimkou je jinak neselektivní karvedilol, a to pravděpodobně díky paralelní α1‑sympatolytické aktivitě a tomu, že vyvolaná periferní vazodilatace není u tohoto přípravku provázena paradoxní tachykardií). Naopak jakákoli, byť třeba jen reziduální, aktivita směrem k β₂‑receptoru dlouhodobý přínos léčby BB ovlivňuje negativně (a to dokonce tak, že může být jako např. v případě xamoterolu provázena až zvýšením mortality).

JAKÉ MÁME DŮKAZY PŘÍNOSU BETABLOKÁTORŮ V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ICHS?

Dostupné důkazy je především nutno náležitým způsobem interpretovat. Studie s „tvrdým výstupem“ (tzv. endpointem, tj. obvykle smrtí či recidivou kardiovaskulární příhody), na nichž je převážně postavena filozofie „medicíny založené na důkazech“, obvykle zahrnují spíše rizikovější pacienty (přinejmenším v „prvním plánu“), neboť vyšší frekvence sledovaných endpointů subjektu umožňuje dospět k výsledku za relativně kratší dobu i při únosné velikosti studovaného vzorku. Naopak studie na méně rizikové populaci vyžadují mnohonásobně větší soubory pacientů (třeba i několik desítek tisíc subjektů) a značně delší dobu sledování. Nijak tedy nepřekvapuje, že důkazy přínosu léčby pro méně rizikové skupiny pacientů obvykle chybějí (to se zdaleka netýká pouze betablokátorů), což však neznamená automaticky, že i tito pacienti by z příslušné léčby nemohli v dlouhodobém měřítku profitovat. Obecně sice platí paradox, že čím vyšší riziko velké kardiovaskulární příhody konkrétní jedinec vykazuje, tím vyšší je také relativní přínos, který osobně z léčby má. Na druhé straně, celkový populační dopad ve smyslu prodloužení průměrné délky života je u méně rizikových jedinců nesrovnatelně vyšší (neboť např. zdánlivě „úctyhodná“ 30% redukce relativního rizika úmrtí může fakticky u vysokorizikového pacienta znamenat třeba jen několik měsíců života). Pro praxi je tedy třeba nalézt racionální pozici mezi oběma krajními polohami, tj. rigidní indikací léčby pouze u skupin s „jednoznačným důkazem“, a naopak zcela plošným podáváním bez ohledu na další faktory.

„Důkazní situace“ BB v sekundární prevenci ICHS se na první pohled zdá jako poměrně jednoznačná, a to již dokonce někdy od osmdesátých let minulého století (BB byly kromě aspirinu po dlouhá léta jedinou lékovou skupinou v sekundární prevenci, která měla důkaz přínosu v podobě mortalitní studie). Několik studií převážně s metoprololem (ale i s jinými zástupci BB) jednotně prokázalo, že BB významně – asi o 25 % – snižují u pacientů po infarktu myokardu (IM) mortalitu oproti placebu; jejich metaanalýza byla publikována již v roce 1985,² ale existují i novější data. Paradoxně zejména díky více než třicetiletému období, co tento poznatek máme, je indikace BB v sekundární prevenci ICHS nyní přinejmenším zpochybňována (s argumentem, že charakteristika pacientů sledovaných v těchto studiích již neodpovídá současné klinické realitě). Nelze samozřejmě popřít, že globální rizikový profil pacientů po IM se od doby, kdy tyto důkazy vznikaly, zcela zásadně změnil. „Současní“ pacienti mají v naprosté většině realizovanou koronární revaskularizaci, jsou takřka paušálně léčeni moderní protidestičkovou léčbou, statiny a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) – jejich individuální riziko úmrtí či recidivy infarktu je tedy se situací v 80. letech zcela neporovnatelně nižší. Důkazy přínosu (ale i „zbytečnosti“) paušálně podávaného BB u „současných“ pacientů jsou chabé, a že by se tato situace měla v nejbližších letech změnit, je spíše nepravděpodobné (s ohledem na nutnou velikost vzorku takovéto studie a na dobu sledování by náklady byly jistě enormní a je otázka, jaká instituce by je byla ochotna nést). Tyto důkazy jsou takřka vesměs založeny na pouze observačních datech (registrech), a nikoli na výsledcích randomizovaných studií.

Jako jeden z argumentů proti dlouhodobému podávání BB v sekundární prevenci bývá často zmiňován francouzský registr FAST‑MI, zahrnující pacienty bez dysfunkce levé komory či srdečního selhávání. Jak po jednom roce, tak po pěti letech zde již nebyl pozorován signifikantní rozdíl mezi pacienty s léčbou a těmi bez léčby BB. Jakkoli bývá tato studie často zmiňována jako „obraz reálné praxe“, lze její výsledky celkem snadno zpochybnit. Jednak jsou porovnávané soubory velmi (dle názoru autora až nehodnotitelně) malé – mortalitní srovnání v jednom roce je realizováno u 1 783 pacientů s léčbou BB versus 434 pacientů bez léčby BB; pětiletá mortalita představuje dokonce jen 1 230 versus 153 pacientů. Z obecně metodologického hlediska je zde také zásadní problém s observačním designem analýzy. Lze soudit, že hlavním důvodem, proč sledovaní pacienti BB nedostávali, bylo nejspíše to, že vykazovali již primárně nízkou TF (čili požadované kontroly aktivity sympatiku dosahovali spontánně a nebylo k tomu třeba efektu léčby). Navíc jiná observační analýza u celkem 3 236 pacientů pro změnu prokázala, že pacienti po IM bez chronické léčby BB (necelých 20 % souboru) vykazovali po devítiletém sledování signifikantně vyšší celkovou mortalitu (a to více než 2×) a signifikantní přínos byl pozorován i ve vyvážené analýze (metodou propensity score matching).³ Také nedávno publikovaná metaanalýza sedmi observačních studií zahrnujících 10 857 pacientů po infarktu myokardu s elevacemi ST úseku (primárně léčených PCI) a se zachovanou ejekční frakcí uzavírá, že dlouhodobá léčba BB byla spojena s 21% redukcí celkové mortality.⁴

Z nemnoha skutečně randomizovaných studií realizovaných v „nové epoše“ bývá často jako další důkaz proti podávání BB v sekundární prevenci ICHS zmiňována velmi rozsáhlá studie COMMIT,⁵ resp. zejména fakt, že časné podávání BB bylo v této studii provázeno vzestupem rizika výskytu kardiogenního šoku. Pokud se ale podíváme blíže na její design, zjistíme, že hlavní řešenou otázkou bylo, zdali má smysl podávat BB ve zcela akutním stadiu (první dávky byly dokonce intravenózní) a studijní medikace (metoprolol či placebo) byla podávána pouze do propuštění z úvodní hospitalizace pro IM. Navíc, kromě již zmíněného vzestupu rizika kardiogenního šoku, byla léčba BB naopak provázena snížením rizika vzniku reinfarktu a fibrilace komor a z mortalitního hlediska nakonec vyšla neutrálně. Každopádně, ve smyslu role dlouhodobé léčby BB v sekundární prevenci tato studie žádné přesvědčivé negativní poznatky nepřinesla.

Lze tedy sumárně konstatovat, že postavení BB v sekundární prevenci ICHS fakticky žádné zásadnější poznatky nezpochybňují, resp. dokonce některá observační data jejich účinnost potvrzují i u pacientů po koronární revaskularizaci. Je však možno připustit, že vysloveně nízkorizikoví pacienti již z léčby BB profitovat nemusejí, a je tedy racionální tuto léčbu do určité míry individualizovat.

KDE O ROLI BETABLOKÁTORŮ V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI NENÍ SPORU?

Tou oblastí je především situace, kdy je paralelně přítomno tzv. srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF). Vzhledem k výše zmíněné farmakodynamické heterogenitě BB (ve směru β₁‑selektivity a přítomnosti ISA) zde nelze počítat s „class‑effect“ a v indikaci srdečního selhání jsou vhodní pouze zástupci s prokázaným příznivým efektem z hlediska mortality. Ten byl prokázán pouze u tří zástupců BB, tj. bisoprololu (studie CIBIS6), karvedilolu (zejména studie COPERNICUS⁷) a metoprolol‑sukcinátu (např. přípravek BETALOC ZOK^®; ve studii MERIT‑HF⁸). Poslední látku bychom navíc neměli zaměňovat s metoprolol‑tartarátem (např. přípravky VASOCARDIN^® či BETALOC SRO^®), který mortalitní důkaz nemá a při přímém srovnání s karvedilolem se navíc ukázal jako inferiorní.⁹ Sporněji již vychází nebivolol, neboť byl ve studii SENIORS¹⁰ spojen s pouze nesignifikantním snížením celkové mortality (přínos byl prokázán z hlediska hospitalizace z kardiovaskulární příčiny).¹⁰ Ostatní zástupci BB nejsou v léčbě srdečního selhání vhodní (a vysloveně toto platí pro ty s vysokým stupněm ISA) – v případě koincidence HFrEF a ICHS bychom je tedy určitě indikovat neměli.

KDY LZE PŘÍNOS BETABLOKÁTORŮ V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI PŘINEJMENŠÍM DŮVODNĚ PŘEDPOKLÁDAT?

Pokud budeme výsledky dostupných studií vykládat zcela rigidně (tj. indikaci v praxi omezíme pouze na zařazovací kritéria těchto studií), mimo poměrně úzkou skupinu HFrEF (a pacientů s postinfarktovou dysfunkcí naštěstí dlouhodobě ubývá), opouštíme „komfortní zónu medicíny založené na důkazech“. Nicméně tento přístup se pro praxi ne tak úplně hodí a celkem existuje konsenzus, že indikace BB je v sekundární prevenci širší. V první řadě ji můžeme rozšířit o skupiny pacientů trpících „srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí“ (HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction, dříve označovanou také jako „diastolické selhávání“). Jakkoli důkazy přínosu BB u těchto pacientů v podobě randomizované studie chybějí, přinejmenším observační data jejich přínos potvrzují. Metaanalýza observačních studií u více než 27 000 pacientů s HFpEF uzavírá, že léčba BB byla spojena s asi 19% redukcí relativního rizika celkové mortality.¹¹ Diagnóza HFpEF není samozřejmě tak jednoznačně uchopitelná jako v případě HFrEF, pro klinické rozhodnutí v sekundární prevenci ICHS ale můžeme jako kvalifikující kritéria použít např. objektivní projevy a/nebo symptomy srdečního selhávání (NYHA II–IV) či nutnost chronické léčby kličkovými diuretiky z těchto důvodů. Za manifestované srdeční selhávání lze ale považovat i anamnézu hospitalizace pro srdeční selhání a také situaci, kdy se známky levostranné insuficience vyskytly během primární hospitalizace pro IM po základní stabilizaci a přes provedenou koronární intervenci. Ke klinickému rozhodnutí nám mohou pomoci i natriuretické peptidy. Ty jsou nejen biomarkery insuficience levé komory srdeční, ale také velmi robustní prediktory excesivního mortalitního rizika. V naší vlastní observační studii u pacientů s dobře stabilizovanou ICHS (vzorek studie EUROASPIRE) byla koncentrace BNP (brain‑natriuretic peptide, mozkový natriuretický peptid) vyšší než 100 ng/l (což je v podstatě ještě velmi nízká hodnota, obvykle nevzbuzující „klinické podezření“) spojena s již takřka trojnásobným zvýšením celkové mortality.¹² V každém případě za hranici kvalifikující stav již jako srdeční selhání (byť třeba zcela asymptomatické) se obvykle považuje hraniční hodnota BNP ≥ 200 ng/l nebo N‑terminálního proBNP > 600 pg/ml; pokud se tedy takovéto hodnoty chronicky u pacienta po IM vyskytnou, lze u něj celkem s „čistým svědomím“ považovat BB za vhodné (alespoň dle názoru autora – důkaz v podobě intervenční studie k dispozici nemáme).

Další kategorii indikace betablokátorů mohou představovat pacienti s neúplnou či nerealizovatelnou revaskularizací myokardu a u těchto pacientů se můžeme celkem s jistotou opřít o mortalitní důkazy ještě z 80. let.² Do stejné oblasti je možno zařadit i pacienty s anginou pectoris, neboť BB také stále patří mezi antianginózní léky první volby s prokázaným antiischemickým efektem. Jakkoli podobných pacientů s rozvojem intervenční kardiologie zásadně ubylo, neznamená to, že zcela vymizeli. Prevalence anginózních potíží u pacientů po IM s provedenou koronární revaskularizací je udávána v různých studiích v rozmezí přibližně 20–35 %¹³ (pochopitelně stoupá s odstupem od revaskularizace) a její přítomnost představuje i významný indikátor zvýšeného mortalitního rizika (cca 30–250 %, podle závažnosti fyzické limitace, která je s anginou spojena).¹⁴ Ve studii TIBBS realizované u pacientů s anginózními potížemi byla léčba bisoprololem provázena nejen signifikantně sníženou frekvencí anginózních potíží, ale i redukcí rizika kardiovaskulárních příhod (smrt či akutní koronární syndrom).¹⁵ Betablokátory se jeví jako přínosné z hlediska redukce výskytu velkých kardiovaskulárních příhod také v případě „nemoci více tepen“.¹⁶

Léčba BB je také v sekundární prevenci ICHS připouštěna (a to i v současných doporučeních, která jsou k BB spíše „skeptická“) jako prostředek k dosažení tzv. optimální tepové frekvence. Rozsáhlé retrospektivní epidemiologické analýzy dokládají, že nejnižší mortalitní riziko vykazují pacienti s ICHS, jejichž TF se pohybovala kolem 60/min, a podobně, že relativní redukce mortality spojená s léčbou betablokátorem velmi těsně koreluje s poklesem TF dosaženým touto léčbou.¹⁷ S vysokou mírou pravděpodobnosti lze tedy soudit, že i pacienti bez výše uvedených komplikujících stavů (tj. srdeční selhávání, angina pectoris…), jejichž klidová TF se pohybuje nad „optimální“ hodnotou, by měli z léčby BB profitovat.

Ještě je nutné zmínit určitou synergii působení BB v kombinaci s blokátory renin‑angiotenzinového systému. Tato „duální neurohumorální blokáda“ systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) a sympatiku je již „institualizována“ v léčbě srdečního selhávání, svým mechanismem je však slibná i v sekundární prevenci ICHS obecně (tj. i u pacientů bez manifestního srdečního selhávání). Subanalýza výsledků studie EUROPA z roku 2015 prokázala, že u pacientů s ICHS již léčených betablokátory vedlo přidání perindoprilu k signifikantní redukci fatálního a nefatálního IM o dalších 28 %. Jiná analýza (Brugts JJ, et al. Eur Heart J 2016;37suppl 1:339), která navíc zahrnovala ještě studie ADVANCE a PROGRESS, to potvrdila, včetně redukce rizika celkové mortality o 22 %, přičemž účinek byl nezávislý na hodnotě krevního tlaku a charakteru zařazených pacientů (s ICHS, diabetem či po CMP, obr. 1). Pro lepší compliance pacientů máme recentně k dispozici i fixní kombinaci BB s inhibitorem ACE (bisoprolol + perindopril, tj. COSYREL^®).

JSOU BETABLOKÁTORY PRO NĚKTERÉ PACIENTY V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI VYSLOVENĚ NEVHODNÉ?

Jedinou kategorií v tomto směru jsou pacienti, u nichž bezprostředně hrozí kardiogenní šok (a za rizikové v tomto směru se považují především ti starší 70 let, se systolickým tlakem < 120 mm Hg, s TF < 60 či > 110 a s prodlouženým intervalem od vzniku potíží při infarktu s elevacemi ST úseku). To však samozřejmě platí jen pro akutní fázi IM, nikoli už pro situaci, kdy je takovýto pacient již plně hemodynamicky stabilizován. Celkem logicky asi také nebudeme k léčbě BB přistupovat u pacienta s primárně nízkou klidovou TF (méně než 60/min).

Ani současná přítomnost chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) není rozhodně kontraindikací léčby BB, přinejmenším pokud použijeme vysoce β₁‑selektivního představitele; naopak poměrně přesvědčivá data naznačují, že sami o sobě pacienti s CHOPN mohou z léčby BB významně profitovat, včetně redukce mortalitního rizika.¹⁸ Totéž platí i pro diabetes mellitus – negativní efekt BB na glukózový metabolismus je realizován převážně cestou β₂‑receptoru a u těch vysoce kardioselektivních zástupců není tento jev klinicky významný.¹⁹ Zcela mýtem se také ve světle objektivních důkazů ukázala široce tradovaná představa, že BB vyvolávají u mužů erektilní dysfunkci. Tento široce tradovaný fakt nebyl nikdy v žádné klinické studii verifikován a v podstatě byl jen dovozován z experimentálních dat. Prospektivní studie z roku 2003 porovnávala výskyt erektilní dysfunkce u mužů užívajících BB, kteří byli rozdílným způsobem informováni o možnosti tohoto nežádoucího účinku. Největší výskyt (více než 30 %) byl nepřekvapivě zaznamenán ve větvi pacientů, kteří byli předem před možností erektilní dysfunkce varováni. Již jen poloviční výskyt byl udáván u mužů, kterým se dostalo částečné informace, tj. sice že jsou léčeni BB, ale bez upozornění na možnost erektilní dysfunkce. Pouze jen asi necelá 4 % výskytu erektilní dysfunkce byla hlášena ve větvi, kde léčba BB byla podána zaslepeně, tj. bez jakékoli informace o její povaze (což lze asi považovat za celkem obvyklý výskyt tohoto problému u podobné skupiny pacientů). Ještě důležitější je zjištění, že erektilní dysfunkce ve více než 95 % vymizela po placebu předkládaném jako sildenafil (VIAGRA^®), což kauzalitu BB ve vzniku tohoto nežádoucí účinku ještě dále činí vysoce nepravděpodobnou.²⁰

Závěrem je nutno zmínit rovněž (celkem běžnou) situaci, kdy dojde ke koincidenci ICHS s hypertenzí. Jak již bylo řečeno, BB sice ztratily status antihypertenziva první volby, což ale neznamená, že by jednak antihypertenzní účinek zcela postrádaly (a některé studie ukazují minimálně srovnatelnou antihypertenzní účinnost BB v porovnání s ostatními skupinami antihypertenziv)²¹, natož pak že by nemohly být podobným pacientům vůbec podávány. Naopak existují speciální podskupiny pacientů, v jejichž léčbě si BB díky svým speciálním vlastnostem evidentně udržují určitou výhodu oproti ostatním typům antihypertenziv. Jsou to především typy hypertenze, jejíž patofyziologický podklad souvisí s vysokou aktivitou sympatiku (typicky např. u mladších osob či u diabetiků). Metaanalýza z roku 2006 také prokázala relativní výhodu BB u hypertoniků v prevenci náhlé smrti či nově vzniklého srdečního selhávání,²² což jsou vlastnosti potenciálně přínosné i v sekundární prevenci. Spekuluje se i o relativní výhodnosti BB v případě některých genetických polymorfismů spojených s hypertenzí.

JAKÁ JE AKTUÁLNÍ SITUACE V PRESKRIPCI BETABLOKÁTORŮ?

Jak ukazují observační data, BB zůstávají (jaksi navzdory skeptickým hlasům) v sekundární prevenci ICHS vysoce populární. Ze studie EUROASPIRE²³ lze vyvodit, že BB užívá v sekundární prevenci stále více než 85 % českých pacientů a podobná situace je i v ostatních evropských zemích. Důvodem je jistě nejen určitá setrvačnost, ale také letité (převážně pozitivní) zkušenosti, které předepisující lékaři s touto lékovou skupinou mají. V neposlední řadě i relativně nízká cena, a tedy i příznivý poměr „cost‑benefit“ (nákladů a přínosu) jistě hrají svou roli. Ve světle všech okolností se tedy nejeví jako příliš racionální na této situaci cokoli měnit.

LITERATURA

1. Wellstein A, Palm D, Belz GG. Affinity and selectivity of beta‑adrenoceptor antagonists in vitro. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):S36–40.

2. Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371.

3. Raposeiras‑Roubin S, Abu‑Assi E, Redondo‑Dieguez A, et al. Prognostic Benefit of Beta‑blockers After Acute Coronary Syndrome With Preserved Systolic Function. Still Relevant Today? Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2015;68:585–591.

4. Misumida N, Harjai K, Kernis S, Kanei Y. Does Oral Beta‑Blocker Therapy Improve Long‑Term Survival in ST‑Segment Elevation Myocardial Infarction With Preserved Systolic Function? A Meta‑Analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2016;21:280–285.

5. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo‑controlled trial. Lancet 2005; 366:1622–1632.

6. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS‑II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9–13.

7. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651–1658.

8. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT‑HF). Lancet 1999;353:2001–2007.

9. Poole‑Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.

10. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.

11. Bavishi C, Chatterjee S, Ather S, et al. Beta‑blockers in heart failure with preserved ejection fraction: a meta‑analysis. Heart Fail Rev 2015;20:193–201.

12. Mayer O Jr., Seidlerova J, Vanek J, et al. The abnormal status of uncarboxylated matrix Gla protein species represents an additional mortality risk in heart failure patients with vascular disease. Int J Cardiol 2016;203:916–922.

13. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA‑2) trial. RITA‑2 trial participants. Lancet 1997;350 461–468.

14. Mozaffarian D, Bryson CL, Spertus JA, et al. Anginal symptoms consistently predict total mortality among outpatients with coronary artery disease. Am Heart J 2003;146:1015–1022.

15. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow‑up. J Am Coll Cardiol 1996;28:20–24.

16. Kernis SJ, Harjai KJ, Stone GW, et al. Does beta‑blocker therapy improve clinical outcomes of acute myocardial infarction after successful primary angioplasty? J Am Coll Cardiol 2004;43:1773–1779.

17. Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823–830.

18. Short PM, Lipworth SI, Elder DH, et al. Effect of beta blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. BMJ 2011;342:d2549.

19. Leopold G, Ungethum W, Pabst J, et al. Pharmacodynamic profile of bisoprolol, a new beta 1‑selective adrenoceptor antagonist. Br J Clin Pharmacol 1986;22:293–300.

20. Cordero A, Bertomeu‑Martinez V, Mazon P, et al. Erectile dysfunction in high‑risk hypertensive patients treated with beta‑blockade agents. Cardiovasc Ther 2010;28:15–22.

21. Hiltunen TP, Suonsyrja T, Hannila‑Handelberg T, et al. Predictors of antihypertensive drug responses: initial data from a placebo‑controlled, randomized, cross‑over study with four antihypertensive drugs (The GENRES Study). Am J Hypertens 2007;20:311–318.

22. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, et al. How strong is the evidence for use of beta‑blockers as first‑line therapy for hypertension? Systematic review and meta‑analysis. J Hypertens 2006;24:2131–2141.

23. Kotseva K, De Bacquer D, Jennings C, et al. Time Trends in Lifestyle, Risk Factor Control, and Use of Evidence‑Based Medications in Patients With Coronary Heart Disease in Europe: Results From 3 EUROASPIRE Surveys, 1999‑2013.

Zdroj: MT