Baricitinib – nový cílený syntetický tsDMARD pro léčbu revmatoidní artritidy

V programu XII. slapského sympozia pořádaného ve dnech 8. až 10. června 2017 Českou revmatologickou společností České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně a Vojenským rehabilitačním ústavem Slapy nad Vltavou zazněla i přednáška podporovaná farmaceutickou společností Eli Lilly shrnující výsledky klinických studií podávání perorálního cíleného syntetického chorobu modifikujícího léku baricitinibu (Olumiant). Sdělení přednesené MUDr. Márií Filkovou, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze se také zabývalo problematikou inhibitorů Janusových kináz, novou nadějnou terapeutickou skupinou léků indikovaných v léčbě revmatoidní artritidy. O tom, že se jedná o další posun v léčbě RA, svědčí i fakt, že baricitinibu byla věnována velká pozornost na výroční konferenci Evropské ligy proti revmatismu (EULAR 2017) konané v polovině června tohoto roku v Madridu.

Současným trendem v terapii revmatoidní artritidy (RA) a dalších zánětlivých onemocnění je nejen vývoj nových biologických, případně biosimilárních léků, ale také výzkum účinnějších syntetických chorobu modifikujících léků s lepším bezpečnostním profilem. Takovou skupinu tvoří malé cílené molekuly specifických inhibitorů Janusových kináz (JAK), které jsou souborem několika enzymů podílejících se na hematopoeze a na zánětlivých i imunitních reakcích.

ÚLOHA JANUSOVÝCH KINÁZ V IMUNITNÍM SYSTÉMU

Janusovy kinázy hrají důležitou roli v regulaci imunitních procesů. Po aktivaci receptoru cytokinem na povrchu buňky JAK přenášejí signály dovnitř buňky a fosforylací aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (STAT). Dráha JAK/STAT patří k základním signálním drahám, jež se podílejí na fyziologických i patofyziologických procesech buňky. Povrchové receptory cytokinů jsou vysoce specifické, ale nenesou kinázovou aktivitu. Po jejich obsazení cytokinem dochází k dimerizaci receptoru, k navázání JAK a následně i proteinu STAT na tento dimerizovaný receptor. Janusovy kinázy patří mezi fosfotransferázy schopné STAT fosforylovat. Fosforylovaný STAT se z komplexu uvolní, v cytoplazmě vytvoří aktivní dimer, který se přesune do jádra buňky. Tam se naváže na specifickou část DNA a spustí transkripci genů regulujících imunitní odpověď (obr. 1).

KLINICKÉ HODNOCENÍ BARICITINIBU

Baricitinib je selektivní inhibitor JAK1 a JAK2 a je řazen do skupiny cílených syntetických chorobu modifikujících léků (targeted synthetic Disease Modifying Antirheumatic Drugs, tsDMARDs). Je schopen blokovat signální dráhy četných cytokinů, které hrají významnou roli v patogenezi RA, jako je interleukin 2, 6, 12, 15 a 23, interferony a faktor stimulující dělení granulocytů a makrofágů (GMCSF).¹ Klinická studie s baricitinibem fáze II u pacientů s RA se kromě bezpečnostního profilu zaměřila i na nejnižší účinnou dávku přípravku. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená multicentrická studie prokázala, že ve 12. týdnu je dávka 4 mg a 8 mg baricitinibu dle kritéria ACR 20 (20% zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) srovnatelná a účinek léčby zůstává zachován po celou dobu klinického hodnocení, tedy až do 24. týdne.² Ve studiích fáze III se následně pracovalo s dávkou 4 mg baricitinibu, která byla vyhodnocena jako bezpečnější. Dávka 2 mg baricitinibu byla ve studiích fáze III využita jako dávka redukovaná. Fáze III klinického zkoušení baricitinibu tvořily čtyři základní klinické studie, jejichž cílovou skupinou byli jak pacienti terapeuticky naivní se středně závažnou až závažnou časnou RA, tak pacienti s RA po selhání léčby konvenčními syntetickými (csDMARDs) nebo biologickými (bDMARDs) chorobu modifikujícími léky.

STUDIE RA‑BEGIN

Do studie RA‑BEGIN bylo zahrnuto 588 terapeuticky naivních pacientů nebo pacientů s minimální expozicí metotrexátu (MTX) a neléčených bDMARDs. Klinické hodnocení porovnávalo účinnost monoterapie baricitinibem, monoterapie MTX a léčby kombinací baricitinibu s MTX. Primárním cílem studie bylo prokázat noninferioritu monoterapie baricitinibem vůči monoterapii MTX v dosažení ACR 20 ve 24. týdnu terapie. Studie ukázala, že baricitinib v monoterapii i v kombinační léčbě s MTX je účinnější než monoterapie MTX, a to jak ve 24. týdnu, tak v 52. týdnu léčby. Účinek baricitinibu nastupuje již v prvním týdnu od zahájení terapie, zatímco účinek MTX přibližně až ve 4. týdnu. Píku účinku bylo dosaženo v 8. týdnu a baricitinib zachoval stejnou účinnost po celu dobu klinického hodnocení. Dále byla posuzována rentgenová progrese. Baricitinib v monoterapii zpomalil rentgenovou progresi, statisticky signifikantního rozdílu bylo však dosaženo v kombinační léčbě s MTX.³

STUDIE RA‑BUILD

Cílem studie RA‑BUILD bylo prověřit účinnost a bezpečnost baricitinibu oproti placebu po terapii alespoň jedním přípravkem csDMARDs u 684 nemocných s RA, u nichž došlo k selhání csDMARDs nebo se u nich objevila nesnášenlivost této léčby. Nemocní zařazení do studie nebyli dosud léčeni biologickou léčbou. Po randomizaci užívaly všechny skupiny pacientů csDMARDs, k nimž byl u první skupiny přidán baricitinib v dávce 2 mg, u druhé baricitinib v dávce 4 mg a u třetí placebo. Primárním cílem bylo dosažení ACR 20 ve skupině léčené baricitinibem v dávce 4 mg a placebem ve 12. týdnu. Baricitinib v dávce 2 mg i 4 mg byl oproti placebu signifikantně účinnější, a to po celou dobu klinického hodnocení. Účinek dávky 2 mg a 4 mg byl srovnatelný, ale nástup účinku dávky 4 mg byl rychlejší než u dávky redukované. Dávka baricitinibu 4 mg ve srovnání s placebem signifikantně zpomalila rentgenovou progresi.⁴

STUDIE RA‑BEAM

Studie RA‑BEAM zkoumala účinnost a bezpečnost baricitinibu v dávce 4 mg v porovnání s placebem nebo s adalimumabem ve standardním dávkování vždy v kombinaci s MTX u 1 307 pacientů s aktivní RA a s nedostatečnou odpovědí na MTX bez předchozí léčby bDMARDs. Primárním cílem byl podíl odpovědí ACR 20 na podávání baricitinibu a placeba ve 12. týdnu. Baricitinib v dávce 4 mg byl signifikantně účinnější než placebo, a to v týdnu 12, 24 i 52, další analýza prokázala, že je účinnější než adalimumab. Vyšší klinická účinnost baricitinibu trvala po celou dobu sledování. Baricitinib měl také signifikantně lepší výsledky v globálním hodnocení onemocnění pacientem i lékařem, dále při hodnocení pomocí DAS28 (Disease Activity Score 28) a SDAI (Simple Disease Activity Index) a při hodnocení funkční aktivity podle skóre HAQ (Health Assessment Questionnaire) ve 12. týdnu. Baricitinib i adalimumab srovnatelně zpomalovaly rentgenovou progresi oproti placebu.⁵

STUDIE RA‑BEACON

Cílovou skupinu studie RA‑BAECON tvořilo 527 nemocných s erozivní RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory TNF (tumor nekrotizující faktor), případně se u nich objevila intolerance této terapie. Studie v trvání 24 týdnů hodnotila účinnost a bezpečnost baricitinibu oproti placebu vždy v kombinaci s csDMARDs. Klinické hodnocení prokázalo, že dávka 2 mg i 4 mg je signifikantně účinnější než placebo v dosažení ACR 20 ve 12. týdnu a v dalších sledovaných kritériích (skóre HAQ, DAS28‑CRP a SDAI). Nejvyšší účinnost byla shledána u baricitinibu 4 mg, který rovněž začíná účinkovat dříve než baricitinib v dávce 2 mg a placebo. Studie nezkoumala vliv na rentgenovou progresi.⁶

BEZPEČNOSTNÍ PROFIL BARICITINIBU

Výskyt závažných nežádoucích událostí při podávání baricitinibu je téměř shodný napříč všemi klinickými studiemi. Infekční komplikace léčby se ve srovnání s léčbou placebem, resp. MTX zvýšeně vyskytují u pacientů léčených kombinací baricitinibu a metotrexátu, ale zejména u pacientů, u nichž selhala biologická terapie. Ve všech studiích je vyšší počet závažných infekčních komplikací asociován s dávkou 4 mg baricitinibu. Nejčastěji se vyskytovaly infekce horních cest dýchacích a urologické infekce. Výskyt latentní tuberkulózy se nelišil od studií s biologickou léčbou. Z dalších nežádoucích účinků byly zaznamenány neutropenie bez přímé souvislosti s infekčními komplikacemi, hepatopatie, elevace hodnot kreatinkinázy a dále zvýšení koncentrace LDL a HDL cholesterolu, i když jejich poměr zůstal zachován. O změnách v lipidovém spektru se uvažuje v souvislosti s inhibicí IL‑6, který má důležitou úlohu v regulaci tukového metabolismu.

SHRNUTÍ

Baricitinib podávaný perorálně jednou denně v dávce 4 mg vykazuje významnou klinickou účinnost u pacientů s RA. Zmírňuje klinické projevy a symptomy nemoci bez MTX/s MTX ve srovnání s monoterapií MTX u doposud neléčených pacientů (studie RA‑BEGIN), u nemocných s nedostatečnou odpovědí na csDMARDs (studie RA‑BUILD), u nemocných s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF (studie RA‑BEACON) a zlepšuje funkční schopnosti a celkové hodnocení pacientem ve srovnání s placebem a adalimumabem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX (studie RA‑BEAM). Baricitinib zpomaluje rentgenovou progresi ve srovnání s placebem (studie RA-BEGIN, BEAM, BUILD). Tento nový cílený syntetický tsDMARD se vyznačuje rychlým nástupem účinku do jednoho týdne od zahájení terapie přetrvávajícím po celou dobu sledování. Baricitinib má dobrý bezpečnostní profil a toleranci konzistentní napříč studiemi fáze II a III.

LITERATURA:

1. Shuai K, et al. Nat Rev Immunol 2003;3:900–911.

2. Keystone EC, et al. Ann Rheum Dis 2015;74:333–340.

3. Fleischmann R, et al. Arthritis Rheumotol 2017;69:506–517.

4. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:88–95.

5. Taylor PC, et al. N Engl J Med 2017;376:652–662.

6. Genovese MC, et al. N Engl J Med 2016;374:1243–1252.

Zdroj: MT