Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Neděle 17. prosinec 2017 | Svátek má Daniel
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Diagnostika a léčba nealkoholické steatózy a steatohepatitidy jater

Diagnostika a léčba nealkoholické steatózy a steatohepatitidy jater

Medicína po promoci 04/2017
06.12.2017 15:05
Zdroj: MT
Autor: red
Sympozium, které se konalo v rámci XXIV. kongresu České internistické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, bylo věnováno problematice nealkoholické steatózy jater (NAFLD) a nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Toto téma rezonuje nejen v hepatologii, ale v celé interní medicíně. Zažíváme epidemii civilizačních chorob včetně obezity a metabolického syndromu, jejichž důsledkem je i postižení jater. Neléčená NASH by se v roce 2020 mohla stát nejčastější indikací k transplantaci jater ve Spojených státech amerických, kde je výskyt obezity nejvyšší. Velký problém představuje NASH i v České republice. Elevace hodnot jaterních enzymů je navíc velmi nepříznivým prognostickým faktorem kardiovaskulární morbidity i mortality. Sympozium podpořila společnost PRO.MED.CS.

Metabolické účinky žlučových kyselin

Obecným pohledem na žlučové kyseliny (ŽK) přispěl do programu sympozia profesor MUDr. Libor Vítek, PhD., MBA, ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze. „Žlučové kyseliny jsou důležité nejen v digesci tuků v zažívacím traktu, ale významně ovlivňují i intermediární metabolismus a patogenezi řady onemocnění. Téma ŽK bylo prezentováno odborné veřejnosti v roce 2010 a od té doby se rozvinulo do velké šíře. Z pole výzkumu se přeneslo i do farmaceutických firem, které vynakládají velké úsilí ve vývoji nových derivátů ŽK,“ řekl profesor Vítek.



Význam žlučových kyselin

Žlučové kyseliny jsou pro organismus velmi vzácným produktem, proto až 95 % všech ŽK je aktivně v ileu reabsorbováno a enterohepatální cirkulací efektivně uchováváno v organismu. Nepatrné ztráty jsou kompenzovány syntézou z cholesterolu v játrech. Význam ŽK na úrovni celého organismu spočívá v eliminaci cholesterolu a ve snížení cholesterolemie. V jaterní buňce ŽK indukují tok žluči (choleretický účinek). Na úrovni biliárního traktu ŽK solubilizují cholesterol, proto je můžeme použít k ovlivnění cholesterolové litiázy a k zamezení rozvoje biliárního sludge. V tenkém střevě ŽK solubilizují dietní lipidy a v tlustém střevě, především nekonjugované ŽK, modulují absorpci a sekreci elektrolytů.

Nově objevenou metabolickou funkcí ŽK je aktivace receptoru TGR5, kterým disponují enteroendokrinní L buňky střevního villu distálního ilea. Po aktivaci tohoto receptoru dochází k sekreci glucagon‑like peptidu (GLP‑1), který reguluje intermediární metabolismus. Receptor TGR5 nacházíme také v hnědé tukové tkáni a ve svalech. Žlučové kyseliny rovněž interagují s receptorem FXR (farnesoid X receptor). Vazbou ŽK na receptor FXR jsou schopny aktivovat geny produkující molekuly schopné regulovat metabolismus lipidů a glukózy, ovlivňovat rezistenci na farmaka či zasahovat do procesu hepatoprotekce. Působení ŽK je tedy komplexní a systémové. Kromě jater působí ještě v pankreatu, kde přes specifické receptory spouštějí řadu reakcí vedoucích k homeostáze a k regulaci metabolismu glukózy, dále ve štítné žláze, v myokardu a v mozku. Metabolismus ŽK můžeme ovlivnit mnoha způsoby. Terapeutickým podáním vlastních ŽK, stejně tak jako sekvestrantů ŽK. Můžeme podávat přímé inhibitory střevního vychytávání ŽK, metformin, který ovlivňuje reabsorpci ŽK, přírodní modulátory receptorů pro ŽK, probiotika, syntetická mimetika nebo hybridní molekuly na bázi ŽK.



Žlučové kyseliny v klinických studiích

Metabolickému efektu ŽK se v současné době věnuje mnoho klinických studií. Kyselina ursodeoxycholová (UDCA), v současnosti prakticky jediná ŽK dostupná pro terapeutické použití, slouží jako základ struktury pro vývoj nových léčiv na bázi ŽK. Neaktivuje však receptor TGR5, takže je snahou modifikovat její strukturu tak, aby s tímto receptorem interagovala. Podobnou strukturu jako UDCA mají přirození agonisté receptoru TGR5, kteří se vyskytují například v listech olivovníku (kyselina oleanolová) nebo v kůře břízy (kyselina betulinová) a vykazují antihyperglykemický efekt. „Registrovaná je již kyselina obeticholová (OCA), která se používá v terapii primární biliární cholangitidy (PBC) u pacientů nedostatečně reagujících na léčbu UDCA. Otázka, zda by UDCA mohla být vhodným lékem pro léčbu nealkoholické steatózy jater a nealkoholické steatohepatitidy (NAFLD/ NASH), je stále předmětem výzkumu. Jiná studie ale dokazuje, že UDCA může zmírnit únavu u nemocných s jaterním onemocněním. V experimentálních pracích se uvažuje o tom, že by UDCA mohla zlepšovat senzitivitu na inzulin, pozitivně ovlivňovat metabolický syndrom (MetS) a obezitu, nebo mít vliv na oxidační stres a glykaci proteinů. Recentní klinická práce dokazuje, že pacienti s NASH léčení UDCA mají nižší hodnotu karotické aterosklerózy než neléčení pacienti. Byl také prokázán vliv UDCA na sekreci inkretinů. Starší data z 80. let minulého století dále potvrzují, že UDCA působí jako hepatoprotektivum a snižuje aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a gama‑glutamyltransferázy (GGT). Dnes už je prokázáno, že oba dva enzymy predikují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu,“ konstatoval profesor Vítek.

V závěru přednášky zaznělo, že vzhledem k působení přes receptory TGR5 a FXR není v současnosti nejmenších pochyb o endokrinním působení ŽK, které se významně podílejí na intermediárním metabolismu, na patogenezi obezity, diabetu mellitu a na jiných metabolických a hormonálních onemocněních. Metabolismus ŽK tak představuje velmi slibný terapeutický cíl, který je již nyní využíván i v léčbě těchto nemocí.



DIAGNOSTIKA NAFLD/NASH V AMBULANCI INTERNÍHO LÉKAŘE

Doktor Václav Hejda z Oddělení gastroenterologie a hepatologie 1. interní kliniky a Fakultní nemocnice v Plzni navázal přehledným sdělením o diagnostice NAFLD/NASH. „Problematika NAFLD a NASH není horkým tématem jen pro hepatology, ale pro všechny lékaře z oblasti interní medicíny. S interní medicínou ji spojuje obezita a MetS jako příčiny tohoto jaterního onemocnění a je komplikací těchto chorob,“ řekl v úvodu MUDr. Hejda. NAFLD je steatóza jater spočívající v nahromadění mastných kyselin a triglyceridů ve více než 5 % hepatocytů u pacientů bez zvýšeného abúzu alkoholu. NASH je pak steatóza jater s histologickým nálezem zánětu jaterního parenchymu (steatohepatitida). Závažnost NASH spočívá v tom, že jde o progresivní formu a může progredovat do fibrózy a eventuálně do cirhózy. Důležitou součástí diagnostiky je tedy i jaterní biopsie, neboť pouze histologický průkaz zánětu v jaterní tkáni je diagnostickým kritériem pro hepatitidu. Histologická kritéria jsou však neodlišitelná od alkoholické steatohepatitidy, a proto je důležitá přesná, a pokud možno i důvěryhodná anamnéza. Epidemiologie je velmi závažná. Prevalence NAFLD v populaci je 15 až 40 %, ale u některých rizikových skupin je ještě vyšší. U obézní populace dosahuje 55 až 74 %, u diabetiků 21 až 78 %. Ve 30 až 40 % NAFLD progreduje do NASH, kde se závažná fibróza vyskytuje u 15 až 30 % nemocných a jaterní cirhóza v 7 až 16 % případů s poměrně velkým rizikem rozvoje hepatocelulárního karcinomu (HCC). Prevalence se překrývá s velikostí energetického příjmu potravy. Druhým problémem v ordinaci internisty je, že NAFLD je nejčastější příčinou elevace hodnot jaterních testů. „Z vlastní praxe se domnívám, že se jedná o 75 % případů zvýšených hodnot jaterních testů. Pacienti s NASH jsou ohroženi vyšší morbiditou a mortalitou především z důvodu kardiovaskulárních chorob, malignit a jaterní dysfunkce a portální hypertenze při rozvinuté cirhóze. V důsledku této diagnózy rovněž prudce narůstá incidence HCC, přičemž cirhóza není podmínkou; NAFLD je rovněž velmi častou indikací k transplantaci jater a v krátké době bude nejspíše indikací nejčastější. Je třeba si uvědomit, že mortalita NASH je ve srovnání s prostým NAFLD dvakrát větší a závisí především na stupni fibrózy. Nejvyšší je u pacientů s jaterní cirhózou. Hlavní rizikové faktory pro agresivní průběh představují především věk, bílá rasa, ženské pohlaví a zvýšené hodnoty jarních testů, které většinou (ale ne vždy) korelují s intenzitou zánětu i stupněm fibrózy, centrální obezita, diabetes mellitus 2. typu (DM2), MetS a arteriální hypertenze,“ sdělil MUDr. Hejda.



Pilíře diagnostiky NAFLD/NASH

Diagnostika se opírá o vyloučení onemocnění jater jiné etiologie a o rozlišení NAFLD/NASH. Důležité je především určení stupně fibrózy, která je významným prognostickým ukazatelem. Pokročilejší fibróza (stupeň F2 a více) by měla být indikací k léčbě. Čím horší fibróza je, i bez nálezu steatohepatitidy, tím horší je prognóza přežití či přežití bez transplantace. Screening jaterní fibrózy je při diagnóze NAFLD doporučen u všech pacientů trpících MetS a DM2.



Průkaz steatózy a rozlišení stupně fibrózy

Přítomnost steatózy lze primárně odlišit zvýšenými hodnotami jaterních testů, jejichž senzitivita však není vysoká, ale vyznačují se vysokou specifitou. Pacienti se zvýšenými hodnotami jaterních testů v kombinaci s rizikovými faktory by měli být dále vyšetřováni. Vysokou specificitu a senzitivitu má ultrazvukové vyšetření (USG) u pokročilé steatózy, kde je základním screeningovým vyšetřením. Dále se používá magnetická rezonance (MRI), případně magnetická rezonanční spektroskopie (MR spektroskopie). K rozlišení stupně fibrózy (F1–F4), optimálně neinvazivním způsobem, lze využít laboratorních testů zohledňujících laboratorní i klinické parametry. Méně dostupné specifické sérové testy odrážejí aktivitu fibrogeneze (např. Fibrotest). Stupně fibrózy rozliší poměrně přesně i zobrazovací metody využívající elastografii (Fibroscan, ARFI, SWE, MRE). Z běžně dostupných klinických a laboratorních dat je možné spočítat tzv. NAFLD Fibrosis Score, které zahrnuje věk, aminotransferázy (AST, ALT), počet trombocytů, index tělesné hmotnosti (BMI), albumin. Další možností je skóre FIB4 (věk, AST, ALT, trombocyty). Výhodou skórovacího systému je negativní prediktivní hodnota, která umožňuje vyloučit pacienty bez pokročilé fibrózy jater. Hodnoty je možné spočítat online, například na stránkách společnosti PRO. MED. CS https:// www.promedcs.com/calculators/nafld‑fibrosis‑score‑nfs‑kalkulacka, případně pomocí aplikace do mobilního telefonu.

Zobrazovací metody

Ze zobrazovacích metod se nejčastěji používá elastografie (Fibroscan, ARFI, SWE), což je metoda vyznačující se vysokou specificitou založená na tvorbě rázové vlny pomocí fokusovaného ultrazvukového signálu. Současně lze provést běžné ultrazvukové vyšetření, které v rukou zkušeného hepatologa přinese velké množství informací. Nejpřesnější metodou je pak magnetická rezonanční elastografie (MR elastografie 3D), ta však není v České republice z důvodu vysokých nákladů dostupná.

Jaterní biopsie

Posledním krokem v diagnostice NAFLD/ NASH je jaterní biopsie, která je nezbytná z hlediska jejich odlišení. Diagnostika NASH znamená indikaci k terapii, která by měla být zahájena u rizikového stadia fibrózy nebo steatohepatitidy. Dále umožňuje určit aktivitu onemocnění a definitivní diagnózu NASH (steatóza, zánětlivá infiltrace, balonová degenerace).

„Měli bychom si všímat našich nemocných, protože NAFLD je poměrně časté a progredující onemocnění. Screening NAFLD/NASH je jednoduchý. Zvýšené hodnoty jaterních testů a ultrazvuk potvrdí pokročilou steatózu. Dále je nutné identifikovat rizikové skupiny, což jsou především pacienti ve věku nad 50 let, obézní, s MetS a diabetici. Pak potřebujeme přesně určit stupeň fibrózy pomocí NAFLD Fibrosis Score, ideálně s ověřením elastografií, a porovnat laboratorní výsledky a výsledky zobrazovacích metod. Je‑li zjištěno podezření na pokročilou fibrózu, je třeba nemocného odeslat k hepatologovi ke zvážení jaterní biopsie pro diagnostiku NASH. Pokud NASH potvrzena není, pacient je sledován a každé dva roky by měla být provedena reevaluace závažnosti jaterního onemocnění,“ shrnul MUDr. Hejda.


EVROPSKÁ DOPORUČENÍ

  • U všech osob se steatózou jater má být proveden screening na komponenty MetS.

  • U všech osob s perzistující elevací hodnot jaterních testů má být proveden screening na NAFLD.

  • U osob obézních či s MetS má být proveden screening na NAFLD s pomocí jaterních testů a USG.

  • U vysoce rizikových osob (> 50 let, DM2, MetS) má být proveden screening na přítomnost fibrózy.



SOUČASNÁ A PERSPEKTIVNÍ LÉČBA NAFLD/NASH

Posledním sdělením věnovaným tématu NAFLD/NASH byla přednáška o terapii této choroby, kterou přednesl MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., z II. gastroenterologické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové. „Úvodem bych chtěl připomenout, že sice dobře známe patofyziologii NAFLD/ NASH i její diagnostiku, ale stále dost dobře nevíme, jak ji úspěšně léčit u většiny pacientů. Tak jako diagnostika, i léčba pacientů s NAFLD/NASH je multidisciplinární, a vedle praktického lékaře a hepatologa je potřeba do léčby zapojit řadu interních specialistů, někdy i bariatrického chirurga. Zásadní je přistupovat k terapii komplexně a uvědomovat si, že základem je léčba onemocnění asociovaných s MetS,“ zahájil své sdělení MUDr. Fejfar. V rámci DM2 je lékem volby metformin. Ukazuje se, že tato léčba přináší pacientům s chronickým jaterním onemocněním benefit v podobě sníženého rizika rozvoje HCC. V léčbě arteriální hypertenze z pohledu jaterní dysfunkce a fibrogeneze lze na prvním místě doporučit AT1 blokátory, protože i ony snižují riziko rozvoje jaterní fibrózy a v dlouhodobém horizontu zlepšují prognózu pacienta. „Často diskutujeme s internisty, zda je možné v léčbě dyslipidemie podávat statiny. Bylo prokázáno, že léčba statiny je prokazatelně bezpečná a rovněž zlepšuje prognózu nemocných,“ uvedl MUDr. Fejfar.



Zásady léčby NASH

Součástí specializace hepatologa je následná léčba NASH, jejímž základem je edukace nemocného, farmakoterapie a v některých případech i bariatrická chirurgie.


Dietní opatření

Naprosto zásadní jsou dietní opatření a pohybový režim, které by měly vést k redukci hmotnosti. I tato opatření mají svoje klinické důkazy. Dieta by měla být středomořského typu s menším přísunem sacharidů a tuků, respektive s větším obsahem nenasycených mastných kyselin. Pokud má pacient zhubnout, je naprosto zásadní, aby byl energetický výdej větší než příjem kalorií a aby došlo k omezení konzumace fruktózy. Jídelníček s optimální kalorickou hodnotou si pacient může sestavit sám pomocí internetu nebo mobilní aplikace.

Pohybová aktivita

Pro léčbu je velmi důležitá pohybová aktivita. Nemocný by měl vědět, že 30–40 minut středně aktivního pohybu denně nebo ve třech až pěti frakcích týdně mu přinese zlepšení jaterní funkce a sníží riziko rozvoje steatohepatitidy či fibrózy. Tento benefit je zřejmý, i když nedojde k adekvátnímu poklesu hmotnosti. Vhodné je jakékoli dostatečně intenzivní cvičení, ať již aerobní, nebo silové. K plánování a kontrole pohybové aktivity lze rovněž využít mobilní aplikace. Zlepšení jaterních funkcí není lineárně závislé na redukci hmotnosti. Aby došlo ke stabilizaci nebo ke zlepšení nálezu, je dostatečný pokles hmotnosti o 7–10 %, optimální je však snížení převyšující 10 %. Bioptická studie publikovaná v roce 2015 v časopise Gastroenterology prokázala na více než 300 pacientech, že při redukci hmotnosti nad 7 % nedochází k progresi jaterního onemocnění a při redukci přesahující 10 % mají pacienti až 50% šanci na regresi jaterní fibrózy.

Životní styl

Základem je rovněž změna životního stylu, která má vliv na inzulinovou rezistenci. Nesmíme zapomínat ani na kvalitu spánku. Je známo, že jedním z rizikových faktorů pro NASH je i syndrom spánkové apnoe. Pozitivní vliv má pravidelné pití kávy, které ovlivňuje jaterní fibrogenezi a snižuje riziko vzniku jaterní cirhózy i HCC.

Farmakoterapie

Uvedená farmakoterapie by měla být rezervována pro nemocné s potvrzenou diagnózou NASH, se signifikantní fibrózou stupně F2 a vyššího a s vysokým rizikem progrese, což jsou nemocní s diabetem, MetS, trvalou elevací hodnot jaterních testů.

Léky zasahují na různých úrovních patofyziologického mechanismu. Akumulaci tuku v jaterní tkáni a metabolický stres snižují agonisté PPAR (peroxisome proliferator‑activated receptor) (pioglitazon, elafibranor, seroglitazar), agonisté FXR (OCA), inhibitory lipogeneze (aramchol), inkretiny (liraglutid), analoga FGF19 (fibroblast growth factor 19) nebo FGF21 (fibroblast growth factor 21). Oxidativní stres a zánět snižují antioxidanty (vitamin E), TNFα (tumor nekrotizující faktor alfa) (emricasan, pentoxifylin) a imunomodulující léky (amlexanox, cenicriviroc). Dále mohou být využita obezitologika (orlistat). Nadějné se jeví i využití modulátorů střevního mikrobiomu (solithromycin, FMT, IMM‑124e). V budoucnu bude snad možné ovlivnit i fibroprodukci monoklonálními protilátkami (simtuzumab) a galectin inhibitorem (GR‑M D‑02).

Možnosti terapie

Z léků, které jsou v současnosti k dispozici, je nutné opět připomenout metformin a jeho vliv na inzulinovou rezistenci. V bioptických studiích se však neprokázal efekt na nekroinflamatorní složku a fibrogenezi, což znamená, že u nediabetiků není indikován. Dále jsou to vitamin E jako zástupce antioxidantů a pioglitazon ze skupiny agonistů PPAR. Největší studie, která se zabývala terapií NASH, vznikla ve Spojených státech amerických a byla publikována v roce 2010. Porovnávala podávání pioglitazonu a vitaminu E u pacientů s histologicky prokázanou NASH. U vysoce dávkovaného vitaminu E (500 mg denně) vs. placebo bylo v rámci léčby dosaženo 43% zlepšení, u pioglitazonu vs. placebo 34% zlepšení. Dobré výsledky prokázalo také podávání vitaminu E v kombinaci s vitaminem C, pioglitazonem a UDCA. Bohužel u mužů zvyšuje vysokodávkovaný vitamin E riziko vzniku karcinomu prostaty a u všech nemocných i riziko tromboembolických komplikací. Bylo prokázáno, že pioglitazon je účinný i u nediabetiků, ale zvyšuje u nich riziko vzniku osteoporózy, způsobuje nárůst tělesné hmotnosti a může mírně zvyšovat riziko vzniku karcinomu močového měchýře. Ze skupiny PPAR agonistů si pozornost zaslouží kombinovaný přípravek s účinky na alfa i delta receptory působící jako inzulinový senzitizér (elafibranor), který v klinických studiích fáze II prokázal efekt na snížení výskytu steatohepatitidy. Na výsledky dalších studií se však stále čeká.

„Zajímavou skupinou jsou i deriváty ŽK, UDCA, a OCA. Kyselina ursodeoxycholová byla zkoušena i v řadě studií s NASH, výsledky však nebyly úplně jednoznačné. Bylo zjištěno, že snižuje hodnoty transamináz ALT a AST, u některých nemocných snižuje stupeň jaterní steatózy, ale vliv na fibrózu byl prokázán jen v jedné z několika studií. Byla to práce publikovaná v časopise Hepatology 2011, která ukázala, že dlouhodobější podávání vyšších dávek UDCA vedlo ke snížení jak hodnot jaterních testů, tak i parametrů fibrogeneze, což je to hlavní, co u našich pacientů potřebujeme,“ konstatoval MUDr. Fejfar. Zajímavým lékem je i antidiabetikum liraglutid patřící mezi agonisty GLP‑1. Má rovněž řadu pozitivních metabolických efektů včetně vlivu na snížení hmotnosti a na jaterní metabolismus včetně snížení vzniku nekroinflamatorních změn a jaterní fibrózy, čímž je další možností léčby pro diabetiky s jaterním postižením. Celá řada dalších léků je dnes ve fázi klinického zkoušení a očekává se, že by se během tří až čtyř let mohly dostat do praxe.

Bariatrické výkony

U pacientů s extrémní obezitou (BMI > 35) a s komplikacemi bychom měli uvažovat o bariatrické chirurgii nebo endoskopii, která je nejefektivnější metodou terapie obezity a udržení redukované hmotnosti. Zabraňuje také rozvoji cirhózy. V České republice se nejvíce provádí laparoskopická žaludeční bandáž nebo sleeve gastrektomie. U nemocných, kteří jsou rizikoví vzhledem k celkové anestezii, můžeme zvažovat řadu endoskopických bariatrických výkonů, jako je použití intragastrického balonu, speciální aspirační pumpy nebo Endobarrieru. Endoskopické semichirurgické výkony, jako je endoskopická sleeve gastroplastika, jsou zatím na úrovni experimentů.

„K léčbě nemocných s NASH přistupujeme tak, že nejdříve zjišťujeme, v jakém riziku se pacient nachází, jaké má komorbidity a stadium jaterní fibrózy. Léčba by měla být multidisciplinární za asistence diabetologa, obezitologa, kardiologa a dalších specialistů. Léčebné možnosti jsou stále omezené, hlavním léčebným cílem je motivace pacienta ke změně životního stylu. Nemocný by měl vědět, že mu redukce hmotnosti prodlouží život. U nediabetiků můžeme s přihlédnutím ke všem rizikům podávat vitamin E nebo dle doporučení jako off‑label léčbu pioglitazon. U diabetiků podáváme pioglitazon nebo liraglutid v monoterapii či v kombinaci. Podávání derivátů žlučových kyselin, stejně tak jako kombinovaná léčba paletou léků ovlivňujících metabolismus, se momentálně nadále prověřuje a dosavadní výsledky studií naznačují možnost klinického využití,“ uzavřel svoji přednášku MUDr. Fejfar.



Copyright © 2000-2017 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky