Hledání optimální sekvence u EGFR pozitivního karcinomu plic

Nemalobuněčný karcinom plic patří mezi ta onkologická onemocnění, kde se cílená léčba již plně etablovala. Platí to především pro nádory s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Tuto strukturu je možné terapeuticky blokovat několika léky, které už prokázaly svoji účinnost a bezpečnost. Nyní je v popředí otázka, jak jednotlivé molekuly zařadit do léčebného algoritmu, aby přínos pro nemocné ve smyslu prodloužení celkového přežití byl co největší. Hovořilo se o tom i na sympoziu společnosti Boehringer Ingelheim, které bylo součástí programu nedávných Západočeských pneumoonkologických dnů.

Západočeské pneumoonkologické dny mají za sebou již čtvrt století trvání. V několika minulých letech se konaly v komorním prostředí Darovanského dvora, letos se přesunuly do Plzně. To nic nezměnilo na tom, že i tentokrát nabídly příležitost ke komunikaci v relativně úzkém kruhu odborníků, které spojuje jedno téma – jak posunout péči o pneumoonkologické pacienty. Takových nemocných každý rok přibývá (zvláště mezi ženami) a také se postupně, i když velmi pomalu, prodlužuje jejich přežití. Důsledkem je rostoucí prevalence. V současnosti je nutné se postarat o devět tisíc pacientů s nádory plic. Těžiště diskuse na konferenci bylo v systémové farmakoterapii. Léků z kategorie tzv. cílené léčby rychle přibývá, stejně jako poznatků, jak tyto přípravky indikovat na základě molekulárněpatologických znaků konkrétního nemocného. To bylo i v centru zájmu na sympoziu podpořeném společností Boehringer Ingelheim, které se zaměřilo především na strategie léčby nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) charakterizovaným mutací EGFR.

Některá z mutací EGFR se nachází u 10 až 15 procent pacientů s NSCLC, kteří jsou bělošského původu, v asijské populaci je to kolem 40 procent. Nemocní s aktivační mutací genu EGFR nejsou homogenní populací. Je důležité, jaká konkrétní část genu je aberována. Nejčastější jsou delece v exonu 19 a bodová mutace na 21. exonu (L858R). Nemocní s delecí v exonu 19 lépe reagují na léčbu inhibitory EGFR, ať už jde o přežití bez progrese onemocnění, nebo celkové přežití. Tato mutace je tedy pozitivní prediktivní faktor.

V prvním sdělení sympozia se MUDr. Leona Koubková, Ph.D., z Pneumologické kliniky FN v Motole věnovala tomu, co přinášejí jednotlivé generace tyrozinkinázových inhibitorů EGFR: „Větší pochopení biologie nádoru umožňuje zlepšit léčebné možnosti u pacientů s NSCLC. Jednou z těchto možností je cílená léčba, která selektivně zasahuje do intracelulárních pochodů v nádorové buňce a můžeme díky ní terapeuticky inhibovat několik signálních drah,“ řekla na úvod svého sdělení.

Čím se liší jednotlivé generace inhibitorů EGFR

V současnosti přichází v úvahu využití tří generací inhibitorů tyrozinkináz zacílených na EGFR. První tvoří erlotinib a gefitinib, k druhé generaci patří afatinib a konečně generace třetí je zatím zastoupena osimertinibem.

Mechanismy účinku jednotlivých generací léků se liší. U té první dochází k reverzibilní vazbě na ATP vazebné místo nejen u mutovaného EGFR, ale do určité míry i u „wild type“ nádoru, tedy bez mutace. Tyto přípravky nejsou aktivní u rezistentní mutace T790M, která se vyskytuje na exonu 20. Afatinib jako zástupce druhé generace inhibuje celou rodinu ErbB, váže se ireverzibilní kovalentní vazbou na tyrozinkinázovou doménu receptorů ErbB1, ErbB2 a ErbB4, což nepřímo blokuje i ErbB3. Má také širší aktivitu, pokud jde o účinnost na různé EGFR rezistentní mutace. „V preklinickém výzkumu se ukázalo, že afatinib působí i u mutace T790M. K jejímu terapeutickému ovlivnění by ale bylo zapotřebí tak vysoké dávky léku, že to z důvodu toxicity není možné,“ uvedla MUDr. Koubková.

Účinnost afatinibu u pacientů s pokročilým NSCLC se senzitivními EGFR mutacemi prokázaly studie LUX‑LUNG 3 a LUX‑LUNG 6, kde byl komparátorem platinový dublet (cisplatina–pemetrexed u LUX‑LUNG 3 a cisplatina–gemcitabin u LUX‑LUNG 6).

„U inhibitorů tyrozinkináz první a druhé generace máme oporu v datech z randomizovaných kontrolovaných studií, že u nemocných s mutací EGFR dosahují v porovnání s chemoterapií vyššího podílu léčebných odpovědí a delšího přežití bez progrese onemocnění. Dnes již jde o standardní léčbu první linie u nemocných s mutací EGFR,“ popsala MUDr. Koubková.

Proběhly již také studie, které porovnávaly jednotlivé generace těchto léků mezi sebou. Mezi ně patří studie LUX‑LUNG 7. Ta přinesla přímé srovnání afatinibu a gefitinibu v první linii u nemocných s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV. Bylo do ní zařazeno 319 nemocných s běžnými mutacemi EGFR (delece exonu 19, Leu858Arg), kteří byli v rámci randomizace stratifikováni dle mutačního typu a statusu mozkových metastáz. Ti dostávali buď afatinib, nebo gefitinib do progrese onemocnění. Pacienti léčení afatinibem měli v průběhu studie o 27 procent nižší riziko progrese onemocnění. Dva roky od randomizace přitom zůstávalo bez progrese onemocnění 18 procent nemocných, kteří dostávali afatinib, oproti osmi procentům nemocných léčených gefitinibem (p = 0,0184). Objektivní odpovědi (ORR) dosáhlo ve skupině s afatinibem 70 procent pacientů (p = 0,0083), ve skupině s gefitinibem jen 56 procent. Medián trvání odpovědi byl potom 10,1 měsíce vs. 8,4 měsíce ve prospěch afatinibu.

Co dál po selhání?

Efekt těchto léků je ale dočasný. Příčin je celá řada. Jde o získané rezistentní mutace, z nichž nejčastější je právě T790M (z cca 60 procent). Další alternativní cesty aktivace představují například c‑MET amplifikace a HER2 amplifikace. „Může také dojít k fenotypické transformaci, kdy se setkáváme s malobuněčným karcinomem nebo s přechodem na mezenchymální typ nádoru. Proto bychom v případě progrese měli zvážit rebiopsii, abychom případně včas změnili léčbu,“ podotkla MUDr. Koubková.

Třetí generace inhibitorů EGFR je cílena i proti mutaci T790M. V této souvislosti MUDr. Koubková zmínila studii AURA 3. Ta porovnávala účinnost osimertinibu vůči platinovému dubletu u pacientů s prokázanou mutací T790M, kteří byli předléčeni tyrozinkinázovými inhibitory první a druhé generace. Léčba osimertinibem vedla ke statisticky i klinicky významnému zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS) a objektivní léčebné odpovědi. „Napjatě se očekávají výsledky celkového přežití, které nám odpovědí na některé otázky o optimalizaci sekvence léčby.“

Nemocné zajímá především celkové přežití

Určitou informaci ohledně sekvence jednotlivých léků dává i studie LUX‑LUNG 7. Část pacientů z této studie (přibližně pětina) byla následně léčena inhibitory třetí generace. U těch, kteří byli léčeni nejprve gefitinibem a následně osimertinibem, byl v analýze prezentované na ELCC 2017 medián celkového přežití 48 měsíců. U nemocných léčených afatinibem a v některé z dalších linií osimertinibem však ještě nebylo mediánu OS dosaženo. „Hledání nejlepší sekvence je nyní v centru zájmu, protože naše nemocné příliš nezajímá PFS, ale právě celkové přežití,“ řekla MUDr. Koubková.

V závěru svého sdělení prezentovala kasuistiku 67letého pacienta, nekuřáka, který nikdy závažně nestonal, pouze se léčil s hypertenzí. V červnu 2015 mu byl diagnostikován bronchogenní karcinom T1bN0M1a – šlo tedy o nádor ve IV. stadiu. Jednalo se o adenokarcinom pravého středního laloku s metastázou na pleuře, který byl komplikován objemným pravostranným fluidothoraxem. Ten musel být řešen hrudní drenáží a pleurodézou talkem. Molekulárněpatologické vyšetření ukázalo na nádor s mutací EGFR na základě delece na exonu 19.

V červnu 2015 byla nemocnému nasazena biologická léčba první linie afatinibem. V následujících dvou letech bylo několikrát provedeno PET/CT vyšetření se závěrem parciální regrese. V červnu 2017 byl stále nález bez viabilní neoplazie, konzumpce glukózy je trvale zvýšena na pleuře pravého hemothoraxu v terénu talkáže. „Tento nemocný je léčen inhibitorem EGFR druhé generace více než dva roky, redukce dávky nebyla nutná ‚“ uzavřela MUDr. Koubková.

Co vše stojí za zlepšeným osudem nemocných s NSCLC

Se souhrnnou prezentací o léčbě NSCLC v závislosti na molekulárněbiologickém profilu nádoru na sympoziu dále vystoupil MUDr. Martin Svatoň z Kliniky pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň. V úvodu svého sdělení zdůraznil, že v poslední dekádě se jednoleté přežití u nemocných s NSCLC významně zvýšilo – a to ze zhruba 25 procent někam k 55 procentům. „Samozřejmě za zlepšením osudu našich pacientů dominantně stojí cílená léčba, ale nejen ona. Tento posun je dán i řadou dalších faktorů. Nastoupila třetí generace chemoterapeutik, pokud jde o účinnost, některé studie jejich přínos potvrzují, podle jiných tyto léky nemusejí být lepší než generace druhá, v každém případě mají ale lepší bezpečnostní profil. Další pokrok způsobilo rozšíření léčby vyšších linií a udržovací léčby. Svoji roli může hrát i aspekt pohlaví – mezi pacienty přibývají ženy a ty mají častěji adenokarcinom, tedy nádor s relativně lepší prognózou.“

Na pozitivním vývoji se podle MUDr. Svatoně podílejí i změny v diagnostice, respektive dostupnost PET/CT: „Dříve jsme zpravidla detekovali metastázy až symptomatické, nyní můžeme zachytit i drobnou asymptomatickou metastázu a včas na ni zareagovat. Takový nádor už sice léčíme jako stadium čtyři, ale tento nemocný má nepochybně lepší prognózu než pacient s metastatickým rozsevem. Život našim nemocným prodlužuje i lepší podpůrná léčba.“

MUDr. Svatoň se dále vrátil do nedávné historie. „Do roku 2004 se zdálo poměrně jednoznačné, že inhibitory EGFR budou mít své místo pouze u nemocných s mutací EGFR. Po zveřejnění studií TRIBUTE a INTACT to ale vypadalo, že přítomnost mutace EGFR bude mít význam pouze prognostický, nikoli prediktivní. Jasno přinesla až studie iPASS. Ta i díky svému explorativnímu cíli prokázala, že nemocní bez mutace EGFR při léčbě těmito léky vykazují velmi nízké hodnoty PFS.“

Otázka, který inhibitor EGFR první generace je lepší, přitom dodnes nemá jasnou odpověď. „Jediné, co můžeme s jistotou říci, je, že se gefitinib a erlotinib liší profilem nežádoucích účinků,“ uvedl MUDr. Svatoň a také se krátce zastavil u potenciálu kombinace cílených léčiv zasahujících různé signální dráhy – např. EGFR a VEGF – klíčovou strukturu pro neoangiogenezi. „Víme, že na první generaci inhibitorů EGFR se přibližně po roce rozvíjí rezistence. Nastoupila druhá generace inhibitorů EFGR, která se na příslušné receptory váže ireverzibilně. Ukázala nám, že ve srovnání s chemoterapií také velmi dobře funguje. Tyto léky by mohly mít pozitivní vliv tzv. vzácné mutace, v čemž studie u první generace receptorů EGFR byly poněkud rozpačité. Nastala otázka, jestli dávat druhou generaci nebo první. Zde by nám mohla pomoci studie LUX‑LUNG‑7. Zde vyšlo u afatinibu signifikantní zlepšení PFS. Zdá se, že by tedy druhá generace mohla být účinnější,“ řekl MUDr. Svatoň.

Mutace vzácné a ještě vzácnější

Na vývoj u nádorů s mutací EGFR do určité míry a se zpožděním navázal vývoj u nemocných s traslokací genu ALK (anaplastic lymphoma kinase), kterých je u NSCLC asi pět procent. Zde první generaci léků tvořil crizotinib, po něm následoval ceritinib a zatím poslední generaci těchto léků zastupuje alectinib. Crizotinib pak je jediným lékem, který prokázal svou účinnost u další vzácné aberace ROS1 (proto‑oncogene tyrosine kinase c‑ROS 1).

Přes veškeré zaměření na molekulárněpatologické charakteristiky ale cca 80 až 85 procent adenokarcinomů a prakticky všechny skvamózní karcinomy jsou bez terapeuticky ovlivnitelné mutace.

Proto v závěru své prezentace MUDr. Svatoň shrnul aktuální vývoj u dalších molekulárněpatologických „driverů“, kde zatím jednoznačně definovaná terapeutická možnost chybí. Jde například o fúzi RET (která je přítomná u 1 až 2 procent NSCLC), mutaci HER2 či střihovou mutaci MET.

Obrovské úsilí bylo věnováno hledání léku, kterým by bylo možné ovlivnit mutaci genu KRAS. Ta je přítomná přibližně u čtvrtiny pacientů s NSCLC. „U takto relativně velké skupiny nemocných stále zůstáváme bez známé cílené terapie. Perspektivní je snaha o ovlivnění drah pod tímto genem, relativně nadějné jsou inhibitory MEK s docetaxelem. Další cesta, ověřovaná zatím preklinicky, využívá tzv. syntetickou letalitu.“

Jedno až dvě procenta pacientů s NSCLC také mohou mít mutaci BRAF. „Pokud jde o mutaci V600E, jsou již data pro použití inhibitorů BRAF a MEK používaných u melanomu.“

To, že je mutace vzácná, ještě neznamená, že nemá smysl se jí zabývat. Jako malý, ale důležitý úspěch označil MUDr. Svatoň vývoj u mutace CD74, která může být u jednoho pacienta s NSCLC z tisíce. I na tak vzácný nádor se podařilo nejen nalézt cílenou léčbu, ale i (se statusem orphan drug) dosáhnout jejího schválení od FDA.

I u nádoru s velmi vzácnou genetickou aberací je tedy možné dovést až do klinické praxe cílené léčivo. Další cestou vývoje je ale hledání společného jmenovatele pro co největší skupinu pacientů. I zde jsou již na obzoru slibné terapeutické možnosti.

Zdroj: MT