Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 17. srpen 2018 | Svátek má Petra
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

I třetí linie léčby mCRC může mít významný přínos

I třetí linie léčby mCRC může mít významný přínos

Medical Tribune 2/2018
12.02.2018 11:38
Zdroj: MT
Autor: lon

Přežití nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem díky prohloubení spolupráce v multidisciplinárním týmu a novým léčebným možnostem překonává hranici třiceti měsíců. Prognózu těchto pacientů je možné dále zlepšit důsledným využíváním potenciálu všech terapeutických modalit v celém kontinuu péče. I ve vyšších liniích léčby lze pro nemocné mnoho udělat, a to i ve smyslu prodloužení celkového přežití. Hovořilo se o tom na minikolokviu podpořeném společností Servier, které bylo součástí letošního kongresu PragueONCO.



Jako první na setkání vystoupila předsedkyně České onkologické společnosti doc. MUDr. Jana Prausová, CSc. Ta se zaměřila na některé otázky spojené s volbou sekvence terapie u metastazujícího kolorektálního karcinomu. „Správně klást za sebe jednotlivé možnosti léčby není u těchto nemocných vůbec jednoduché a bude ještě dlouho trvat, než se přiblížíme k nějaké optimální strategii. Tato cesta bude přitom stále složitější i díky tomu, jak přibývají nové léky.“



Kvalita života je stěžejní

Doc. Prausová připomněla, že cíle léčby se v průběhu onemocnění mění: „U adjuvantní terapie, kdy se jedná o nemocné po resekci bez známek zbytkové nemoci, by měl být náš záměr jednoznačně kurativní – zde jde o vyléčení, respektive o redukci rekurence.“

V první linii léčby dominuje snaha o co nejhlubší léčebnou odpověď a tam, kde je to možné, o resekabilitu metastáz. I zde je alespoň u určité skupiny nemocných cílem kurabilita. U druhé linie je cílem dlouhodobá kontrola onemocnění, případně s cytoredukcí, u třetí linie pak dlouhodobá kontrola onemocnění s udržením kvality života a dobrého celkového stavu. „Není důvodem ke spokojenosti, když pacient přežije o měsíc déle, ale za výrazných nežádoucích účinků,“ uvedla doc. Prausová a dále pak stručně shrnula možnosti léčby v jednotlivých liniích. Blíže se zastavila u toho, co lze nemocným nabídnout v třetí linii terapie. „Tu často zahajujeme po určité přestávce v léčbě. Tuto pauzu volíme, když dojde ke kompletní nebo parciální remisi, někdy i stabilizaci choroby. Hraje při tom roli i toxicita a to, jak nemocný léčbu snáší psychicky – někdy prostě respektujeme jeho přání, že si chce odpočinout. I zde vše záleží na naší komunikaci s konkrétním pacientem.“

K třetí linii léčby se dostávají nemocní, u nichž je velká část léčebných možností vyčerpána. „Při volbě dalšího postupu jistě zvažujeme faktory, které souvisejí s nádorem: jak rychle došlo k progresi, status RAS, lokalizace a rozsah metastáz, nálož nádoru. Neméně důležité jsou ale faktory na straně pacienta – a to nejen komorbidity, ale i jeho očekávání. Stěžejní jsou pak faktory související s léčbou, především její toxicita.“

U vyšších linií léčby se spektrum možných cest zužuje. Výběr nejlepšího terapeutického plánu je v této klinické situaci složitý. U nemocných s wild‑type RAS, kteří nedostali inhibitory EGFR v předchozích liniích léčby, lze zvážit cetuximab nebo panitumumab v monoterapii – takových pacientů však nebude mnoho. „Můžeme se pokusit o re‑challenge, tedy opakované nasazení stejné léčby po intervenční terapii, ke které již nádor vykázal rezistenci. V takovém případě předpokládáme, že v čase došlo ke změně biologických vlastností nádoru a nový klon bude na danou látku opět citlivý. Pro takový postup ale máme jen velmi omezenou oporu v datech, a to s úrovní důkazu III – ani doporučení ESMO a NCCN takovou možnost nenabízejí.“

Jako doporučená léčba po 2. linii v příslušných guidelines ESMO a NCCN nyní figurují dva přípravky – trifluridin/ tipiracil a regorafenib. U těchto léků byl přínos pro PFS a celkové přežití prokázán u více než 1 500 pacientů léčených ve studiích fáze III.



Účinnost podobná, bezpečnost rozdílná

Ve studii RECOURSE trifluridin/tipiracil přinesl 31% snížení rizika úmrtí, u regorafenibu ve studii CORRECT došlo k 27% redukci úmrtí. Co se však výrazně liší, je bezpečnostní profil těchto léků. U regorafenibu je poměrně četný hand‑foot syndrom a nezanedbatelná část takto léčených nemocných se potýká s únavou a průjmem. „U trifluridin/ tipiracilu se setkáváme s hematologickou toxicitou, především neutropenií a anémií. To ve většině případů nemocnému obtíže nepřináší. Myslím, že lékař se s managementem těchto nežádoucích účinků může velmi dobře vyrovnat,“ uvedla doc. Prausová.

Ve studii RECOURSE bylo snížení dávky potřebné u 14 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem, přičemž u deseti procent nemocných byla dávka snížena jen jednou. Ve studii CORRECT pak ke snížení nebo úpravě dávky došlo u 76 procent pacientů léčených regorafenibem.

V této souvislosti doc. Prausová zmínila práci prezentovanou na zasedání ASCO 2017, která se zaměřila na adherenci a vysazení léčby u trifluridin/tipiracilu v porovnání s regorafenibem.

Pacienti léčení trifluridin/tipiracilem měli vyšší adherenci k léčbě (84 versus 74 procent) a delší čas do vysazení léčby než pacienti léčení regorafenibem. Podíl dnů pokrytých léčbou po třech měsících byl také vyšší u trifluridin/tipiracilu (71 versus 59 procent). „I to svědčí o lepší toleranci léčby u trifluridin/tipiracilu,“ podotkla doc. Prausová.



Trifluridin/tipiracil zlepšuje prognózu nemocných

Na toto sdělení navázal významný zahraniční host, prof. Gerald Prager z Lékařské univerzity ve Vídni, kde vede oddělení specializované na léčbu kolorektálního karcinomu. Nejprve upozornil na to, že jen relativně malá část pacientů se k léčbě třetí linie vůbec dostane: „Mezi neselektovanou kohortou je to 28 procent, ani u pacientů v dobrém celkovém stavu, tedy ‚fit‘ podle ESMO kritérií, tento podíl nepřesahuje 50 až 60 procent.“

Poté se již konkrétněji věnoval trifluridin/ tipiracilu. „Tento lék je v Rakousku hrazen již od léta 2016, máme s ním tedy už poměrně rozsáhlé zkušenosti.“

Prof. Prager krátce popsal klinická hodnocení, na kterých současné postavení trifluridin/tipiracilu stojí. Prvním z nich je studie druhé fáze, publikovaná japonskými autory v roce 2012 v časopise Lancet. Na ní navázala studie třetí fáze RECOURSE, zveřejněná v časopise New England Journal of Medicine, a jako poslední přišla studie TERRA, do které vstoupili nemocní z několika asijských zemí – zde šlo rovněž o hodnocení třetí fáze.

Tyto studie byly velmi podobné, ve všech případech byli zařazováni nemocní, u nichž selhaly minimálně dvě léčebné linie. Pacienti byli randomizovaně v poměru 2 : 1 rozděleni buď k podávání trifluridin/tipiracilu, nebo placeba. I v kontrolní skupině se jim ovšem dostalo nejlepší podpůrné péče. Rozdíly v designu nebyly velké, například do studie druhé fáze mohli být zařazeni i nemocní s horším výkonnostním stavem (ECOG 2), studie třetí fáze byly otevřené jen pro nemocné ECOG 0 a 1. „Všechny tyto tři studie nám poskytují velmi konzistentní data o přínosu trifluridin/tipiracilu,“ řekl prof. Prager s tím, že asi nejdůležitější je právě studie RECOURSE: V ní byl medián celkového přežití v rameni s trifluridin/tipiracilem 7,1 měsíce, zatímco v kontrolní skupině tento klíčový parametr dosáhl hodnoty 5,3 měsíce (p < 0,001). „Primární cílový ukazatel, kterým bylo celkové přežití, byl jasně naplněn. Máme tedy důkaz, že tento lék zlepšuje prognózu nemocných.“

Trifluridin/tipiracil také statisticky významně oproti placebu prodloužil PFS – z 1,7 měsíce na 2,0 měsíce. „I to je velmi dobré, pokud uvážíme, o jak předléčené pacienty šlo. Všichni za sebou měli dvě či více linií léčby.“

Po roce přežívalo 27 procent nemocných léčených trifluridin/tipiracilem, ve skupině s placebem to bylo jen 17 procent. „Na průběhu Kaplanových‑Meierových křivek vidíme, že jsou nemocní, kteří mají z této léčby dlouhodobý prospěch. Stejně tak u křivky PFS je patrné, že někteří pacienti zůstávají stabilní déle než půl roku.“

Benefit z podávání trifluridin/tipiracilu byl konzistentní napříč podskupinami pacientů – nemocní z tohoto léku profitovali nezávisle na výkonnostním stavu, lokalizaci nádoru, předléčení regorafenibem nebo předléčení 5‑fluorouracilem. U poslední kategorie se prof. Prager blíže zastavil: „Trifluridin/tipiracil má jiný mechanismus účinku než 5‑fluorouracil. Na rozdíl od 5‑fluorouracilu, který inhibuje syntézu DNA, trifluridin přímo zablokuje její funkci. To vysvětluje, proč je trifluridin/tipiracil účinný i u pacientů, u nichž 5‑fluorouracil selhal. Pokud použijeme tuto sekvenci, nelze říci, že jde o re‑challenge – jsou to dva rozdílné léky.“

I prof. Prager zdůraznil význam kvality života u této populace nemocných: „Jedním z podstatných závěrů studie RECOURSE je, že trifluridin/tipiracil přinesl prodloužení času do zhoršení ECOG. Kvalita života tedy byla zachována déle. Hodnota ECOG 0 a 1 byla zachována u 84 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem.“

Nežádoucí účinky vedly k vysazení léčby u čtyř procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem a u dvou procent nemocných, kteří užívali placebo. „Nehematologická toxicita stupně 3 a více byla u trifluridin/tipiracilu srovnatelná s placebem. Hematologická toxicita ale u trifluridin/tipiracilu existuje,“ řekl prof. Prager s tím, že tyto nežádoucí účinky zahrnovaly neutropenii (stupně 3 a více u 38 procent nemocných), anémii, leukopenii a trombocytopenii. „To nelze podceňovat. Je to ale něco, s čím se jako kliničtí onkologové denně setkáváme i u nižších linií léčby a co většinou umíme řešit. Tato toxicita je předvídatelná, k nejnižší koncentraci neutrofilů dochází kolem 21. dne cyklu. Kvalita života bývá i při těchto laboratorních nálezech zachována.“

Febrilní neutropenie, což je skutečně závažná komplikace, se v klinických studiích při léčbě trifluridin/tipiracilem vyskytla ojediněle – ve studii RECOURSE u čtyř nemocných.



Pacientům s neutropenií se vede lépe

Neutropenie stupně 3 a více je ale také nezávislý pozitivní prediktivní faktor – je spojena s delším celkovým přežitím, a to bez ohledu na to, kdy v průběhu léčby vznikla.

Tak jako u jiných léků, i u trifluridin/ tipiracilu probíhají studie s jeho využitím v nižších liniích léčby. „Jde také o lék, který je potenciálně vhodný do kombinace, a tak běží studie hodnotící jeho podání například s bevacizumabem, oxaliplatinou nebo nivolumabem,“ uvedl v závěru svého sdělení prof. Prager.



Česká data nezaostávají za registrační studií

První zkušenosti s trifluridin/tipiracilem z české reálné praxe prezentoval poslední z přednášejících, MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu. Ten nejprve představil data ze specifického léčebného programu, díky kterému bylo trifluridin/tipiracilem léčeno celkem 79 pacientů, z nichž pět lék užívá stále. Nábor probíhal od dubna 2016 do září 2017. Tato léčba byla podávána v rámci druhé až osmé linie (s mediánem v třetí linii), 17 procent pacientů bylo předléčeno regorafenibem.

Ke stabilizaci onemocnění došlo u 31 pacientů (39 procent). Léčebná odpověď byla častěji zaznamenána u nemocných s hematologickou toxicitou. Ta byla řešena zpravidla redukcí dávky, u některých nemocných i podáváním růstových faktorů. Medián PFS v tomto souboru dosáhl tří měsíců, což je více než ve studii RECOURSE.

Důvodem pro ukončení léčby byla v naprosté většině případů progrese onemocnění. „Jen v pěti případech šlo o rozhodnutí pacienta nebo lékaře, a to většinou pro toxicitu. Hospitalizace kvůli nežádoucím účinkům byla nutná pouze u jednoho pacienta, a to pro infekční komplikaci při hematologické toxicitě,“ uvedl MUDr. Němeček.

Počet podaných cyklů se pohyboval od jednoho do devatenácti (průměr 3,83). Neutropenie stupně tři a více se vyskytla u 45 procent pacientů, trombocytopenie stupně tři a více u šesti procent. Závažné nehematologické nežádoucí účinky byly zcela ojedinělé. „Celkově jsme se setkali s velmi dobrou tolerancí podávané léčby,“ uvedl MUDr. Němeček.



Dvacet měsíců na léčbě třetí linie

V druhé části své prezentace MUDr. Němeček seznámil auditorium s kasuistikou 63letého pacienta, kterému byl v březnu 2013 diagnostikován stenozující adenokarcinom příčného tračníku. Současně s jeho resekcí byla v nemocnici v Mostě provedena mnohočetná metastazektomie v oblasti peritonea se závěrem pooperačního stagingu pT4pNXM1. Byla indikována paliativní léčba první linie režimem XELOX. Druhá linie byla založena dominantně na režimu FOLFIRI plus bevacizumab, ta již byla podávána v Masarykově onkologickém ústavu. Pacient dále pokračoval v monoterapii kapecitabinem. Po progresi onemocnění byla v červnu 2016 zahájena léčba třetí linie trifluridin/ tipiracilem, který nemocný dostal v rámci specifického léčebného programu, a tento lék je podáván dosud, tedy již po dobu dvaceti měsíců. Opakované vyšetření zobrazovacími metodami dokumentuje rozsáhlé, ale stacionární metastatické postižení peritonea s maximem kolem jater. Pacient léčbu velmi dobře toleroval. Po šestém cyklu se u něj objevila neutropenie třetího stupně, další dávka byla odložena o týden a pokračovalo se dávkou redukovanou. „U nemocného jsme dosáhli díky této léčbě dlouhodobé stabilizace relativně refrakterního onemocnění, PFS je u něj již teď minimálně 19 měsíců,“ zakončil MUDr. Němeček a v závěru svého sdělení připomněl platnou indikaci trifluridin/tipiracilu. Ten je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti‑VEGF látkách a anti‑EGFR látkách.



MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Trifluridin/tipiracil

Přípravek Lonsurf představuje kombinaci dvou látek: trifluridinu a tipiracilu. Jde o spojení cytostatika a látky, která brzdí jeho degradaci. Aktivní komponentou je v tomto případě trifluridin – antineoplastický nukleosidový analog, který je po fosforylaci začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkce. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin. Trifluridin je znám už po desetiletí a jeho protinádorová aktivita byla potvrzena již v době nástupu fluorouracilu. Pokud by měl být účinný v monoterapii, vyžaduje dávkování s neakceptovatelnou toxicitou. Ve spojení s tipiracilem vykazuje stabilnější farmakokinetický profil s výrazně nižším výskytem nežádoucích účinků. Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/tipiracil koreluje s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se jedná o primární mechanismus účinku.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky