Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 22. červen 2018 | Svátek má Pavla
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Biosimilars v onkologii

Biosimilars v onkologii

Medicína po promoci 01/2018
06.03.2018 09:56
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Jana Skoupá, Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

SOUHRN

Náklady na farmakoterapii v onkologii v posledních dekádách strmě rostou. Tento vývoj je dán řadou faktorů, např. rostoucí incidencí nádorových onemocnění, komplexnějšími léčebnými režimy a zvyšujícím se podílem biologické terapie. S ohledem na tento vývoj mají zejména plátci vysoká očekávání od tzv. biosimilars, tedy biologicky podobných léčiv, jejichž vstup do segmentu onkologie v příštích letech netrpělivě očekávají. Článek se zabývá problematikou biosimilars z pohledu regulátorů, ale i očekávaných úspor pro zdravotní systém. Současně však odráží určitý rezervovaný přístup kliniků a důvody takového postoje k biosimilars. Pokusili jsme se rovněž načrtnout, jak by měli výrobci a plátci přistupovat k biosimilars, aby došlo ke zvyšování důvěry a tím i k plnému využití jejich potenciálu. Autoři se ale zároveň domnívají, že přítomnost biosimilars by v českém systému referenčních/pseudoreferenčních skupin (které automaticky snižují výši úhrady na úroveň biosimilárního produktu) neměla znamenat nedostupnost inovací pro ty pacienty, pro které nejsou biosimilars vhodná.

Klíčová slova: farmakoterapie, protinádorová léčba, biosimilars


SUMMARY

Pharmacotherapy costs in oncology are steadily growing during the past decades due to several factors e.g. increasing prevalence of cancer, complex treatment regimens and growing importance of biological treatment. Mainly payers have huge expectations regarding biosimilar entry into the oncology segment over the next years. The article covers biosimilars from the perspective of regulators and estimated financial savings however, addresses some of the clinician’s concerns. We also tried to propose an approach to biosimilars from manufacturers and payers side, leading to increased confidence and full exploitation of their potential in clinical practice. Authors however believe, that in the Czech system of reference/pseudo‑reference groups (automatically lowering reimbursement to the level of the cheaters product), biosimilars should not automatically lead to unavailability of innovations for patients not suitable for treatment with biosimilars.

Key words: pharmacotherapy, anticancer treatment, biosimilars



ÚVOD

Onkologické diagnózy představují celosvětově významnou zátěž zdravotních systémů. Zlepšená diagnostika, farmakoterapeutické inovace, komplexní léčebné kombinační režimy a prodloužení délky terapie jsou kromě zvyšující se incidence a prevalence důvodem prudkého nárůstu zdravotních nákladů v tomto segmentu. Náklady na inovace v onkologii každoročně rostou, což je dáno i vyššími náklady na výzkum u biologických látek v porovnání s jednoduššími chemickými substancemi.1

Ve Spojených státech amerických došlo k čtyřnásobnému nárůstu nákladů na onkologickou terapii mezi roky 1998–2008, přičemž 90 % nových onkologických léků uvedených na americký trh mezi roky 2005–2009 mělo náklady kolem 20 000 USD za tříměsíční léčbu.2 Ani Evropě se růst nákladů nevyhýbá, navzdory striktnímu ekonomickému posuzování nových léčiv v řadě evropských zemí. Například francouzský rozpočet na nádorová onemocnění se mezi lety 2004 a 2008 více než zdvojnásobil.3 V České republice je situace podobná. Centrová onkologická léčba (včetně hematoonkologie) představovala v roce 2016 přibližně 41 % nákladů veškeré centrové péče v České republice a nárůst mezi roky 2014 a 2016 je odhadován na úrovni 46 %.1

Je zřejmé, že tento vývoj vyžaduje v zájmu zachování udržitelnosti zdravotních systémů určité kroky, které se nevyhýbají ani bohatým zemím na evropském a americkém kontinentě. Jednou z nadějí pro kontrolu nákladů je urychlené zavedení tzv. biosimilars, což jsou látky biologicky podobné látkám originálním (tzv. referenčním) a uváděné na trhy po uplynutí patentové ochrany.



REGULATORNÍ PROBLEMATIKA BIOSIMILARS

Na rozdíl od kopií tradičních chemických látek (tzv. generik) nelze vytvořit přesnou kopii referenčního biologického produktu. Proto jsou nazývány biosimilars, tedy biologicky podobnýmilátkami, a nikoliv biogeneriky. Pojem „biosimilar“ je tedy zejména regulatorním označením, které popisuje vysokou míru biologické podobnosti (s ohledem na bezpečnost, účinnost a kvalitu), nikoli však naprostou identitu s referenčním produktem, kterou v komplexní struktuře biologické molekuly nelze na molekulární úrovni docílit. Tomu odpovídá relativně složitý schvalovací registrační mechanismus pro biosimilars. Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) proto vydala odborná doporučení týkající se výrobního postupu pro průkaz biologické obdobnosti.5 EMA rovněž specifikuje požadovanou preklinickou, farmakokinetickou a toxikologickou dokumentaci potřebnou pro zhodnocení bezpečnosti a účinnosti před udělením registrace.6,7 Podmínkou registrace je rovněž konfirmační klinická studie fáze III, která je obvykle iniciována v indikaci, v níž by se teoreticky mohly objevit rozdíly mezi referenčním produktem a biosimilar. Na základě těchto klinických a preklinických testů jsou ostatní indikace extrapolovány, tzn. výsledná souhrnná informace o biosimilárním produktu (SPC) je identická s referenčním přípravkem. Právě extrapolace dalších indikací je často předmětem kritiky kliniků, zvyklých na rozsáhlý klinický program originálních léčiv samostatně pro každou schválenou indikaci. Dokument ESMO (European Society for Medical Oncology, Evropská společnost pro lékařskou onkologii) publikovaný v roce 2017 k tomu uvádí, že samotné referenční produkty často mění výrobní technologii (z důvodu zvýšení efektivity výroby nebo výměny technologií), a tudíž současné verze biologických referenčních produktů nejsou zcela identické s těmi, které byly použity pro klinické zkoušení.8 Kromě toho je v literatuře uvedeno, že i jednotlivé šarže jednoho produktu se do určité míry odlišují.9 Málokoho by však napadlo zpochybňovat bezpečnost a účinnost referenčních látek navzdory těmto skutečnostem.

Nicméně extrapolace v onkologii je značně senzitivní s ohledem na různá místa v léčbě (např. neoadjuvantní, adjuvantní použití) a s ohledem na absenci dlouhodobých dat pro biosimilární přípravky.



DOSAVADNÍ ZKUŠENOSTI S BIOSIMILARS

V České republice jsou relativně rozsáhlé zkušenosti s registrovanými biosimilars. Běžně je používán růstový faktor (G‑CSF) a erytropoetin (EPO) – dnes v onkologických indikacích podávaný jen marginálně – a v poslední době se rozšiřuje používání biosimilárního infliximabu. Biosimilární růstový hormon je rovněž k dispozici, ale míra jeho využití je menší. V České republice a v ostatních zemích Evropy je relativně vysoká penetrace G‑CSF a střední penetrace EPO. Relativně nízká zůstává penetrace růstového hormonu, což může být důsledkem jeho dlouhodobého podávání v pediatrických indikacích, kdy pacienti, resp. jejich rodiče mohou mít značný podíl na volbě produktu (obr. 1).



V segmentu biologické terapie anti-TNF (tumor nekrotizující faktor) došlo v České republice k nárůstu o 59 % dní léčby v roce oproti situaci bez biosimilars, přičemž současně došlo k poklesu nákladů o 13 %.11 Česká republika je tak na pátém místě s ohledem na nárůst spotřeby(za Bulharskem, Slovenskem, Švédskem a Portugalskem).

Obecně lze tedy říci, že Česká republika dobře využívá potenciálu biosimilars, přičemž je ale zřejmé, že při tzv. podléčenosti (např. u anti‑TNF) jsou nižší náklady využívány pro vyšší penetraci léčiv v indikované populaci. Nedochází tedy reálně k úsporám systému, ale zvyšuje se podíl léčených.



BIOSIMILARS A ONKOLOGIE

Již v letošním roce vstoupil v České republice na trh kromě imatinibu (nejedná se o biosimilar) i biosimilární rituximab. V současné době (od roku 2014) probíhá revize úhrady imatinibu. Při zahájení této revize byla výše úhrady za denní dávku na úrovni 1 700 Kč, nyní (na základě zahraničních cenových referencí) je 64 Kč/denní dávka. Potenciál úspor je tedy značný. Při vstupu prvního biosimilárního rituximabu na trh byla úhrada snížena podle zákona, nicméně trh tento přípravek ani nadále nenabízí, takže případná úspora reálně neexistuje.

Velká očekávání jsou vkládána do biosimilars trastuzumabu a bevacizumabu s ohledem na jejich vysokou míru používání. V roce 2021 se předpokládá dostupnost tří až čtyř biosimilars různých výrobců obou látek.

Podle spotřeb Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) za rok 2017 lze odhadnout roční náklady intravenózního trastuzumabu na úrovni 160 milionů Kč (bez obchodních přirážek a DPH), subkutánního trastuzumabu kolem 570 milionů Kč a bevacizumabu kolem 590 milionů Kč (obě látky uvedeny bez přirážek a DPH).12 Při mandatorním snížení ceny biosimilars o 30 % by se úspora nákladů pohybovala v rozmezí 225 až 395 milionů Kč podle toho, zda by byl subkutánně podávaný trastuzumab zařazen do tzv. pseudoreferenční skupiny, nebo by byl posuzován samostatně. Reálná úspora by pravděpodobně byla vyšší, pokud by byl vyšší počet soutěžitelů.

Zároveň je pro penetraci biosimilars rozhodující, do jaké míry upraví referenční substance svoji cenu při vstupu biosimilars na trh.11 Čím vyšší je míra přizpůsobení referenčního produktu, tím je získaný tržní podíl biosimilars nižší, což nelze považovat za překvapující zjištění. Je asi logické, že při cenové srovnatelnosti preferují lékaři spíše referenční produkt.



PŘÍSTUP LÉKAŘŮ K BIOSIMILARS

Obecně lze říci, že u části lékařů přetrvávají určité obavy z použití biosimilars, a to navzdory dobrým zkušenostem s G‑CSF (granulocyte‑colony stimulating factor, granulocytární kolonie stimulující faktor) a EPO (erytropoetin). Týká se to nejen České republiky, ale Evropy obecně. Dotazníková akce u 470 lékařů ve Španělsku, Francii, Itálii, Německu a Velké Británii (více než polovina z nich z nemocnic a téměř čtvrtina z akademických center) prokázala, že 22 % z nich je velmi dobře obeznámeno s biosimilars, naproti tomu téměř čtvrtina o nich nikdy neslyšela anebo je zná pouze z doslechu. Většina lékařů přitom identifikuje biologika pouze podle firemního názvu (nikoliv podle substance). Více než 50 % respondentů bez znalostí bisimilars nebo s jejich omezenou znalostí by se o nich rádo doslechlo více v rámci národních konferencí nebo edukačních sympozií. Ostatní preferují informace farmaceutických společností, webové stránky, informace získané prostřednictvím odborných společností nebo mezinárodních konferencí.14 V České republice obdobné dotazování (pokud je autorům článku známo) provedeno nebylo, nicméně se lze domnívat, že by výsledky byly srovnatelné.

Je zřejmé, že u život ohrožujících stavů, v nemocničním prostředí a při krátkodobém podávání (např. G‑CSF) je ochota pro podání biosimilars vyšší než u chronické aplikace anebo u pediatrické populace (příkladem může být nízká penetrace růstového hormonu).

S ohledem na biosimilars přetrvává několik mýtů:15

  • Nižší cena může být spojena s nižší bezpečností.

  • Obvykle je cena biosimilars o 20–30 % nižší než cena referenčního produktu. Nelze však předpokládat, že nižší cena se automaticky zobrazí v nižších standardech bezpečnosti. Bezpečnost (včetně rigorózní farmakovigilance) je striktním požadavkem EMA. Nižší cena je spíše dána absencí velmi časných a nákladných vývojových testování provedených držitelem registrace referenční látky.

  • Konfirmační klinické studie jsou příliš malé pro průkaz klinicky významných rozdílů.

  • Studie prokazující absolutní ekvivalenci by musely zahrnout mnoho tisíc zařazených pacientů, a navíc je nevyžaduje legislativa. Bylo by asi iracionální požadovat identickou míru evidence na jedné straně a redukci nákladů na straně druhé. Striktní farmakovigilance, kterou požaduje EMA, má za cíl limitovat rizika s ohledem na bezpečnost.

  • Extrapolace indikací může být nebezpečná.

  • Někteří odborníci vyjádřili obavy, že s ohledem na nepřesně definovaný mechanismus účinku biologických léčiv může dojít k odchylkám mezi referenční látkou a biosimilars v jednotlivých indikacích, případně liniích léčby. Konfirmační klinická studie má proto být provedena v indikaci/linii terapie, ve které by mohlo dojít na základě vědeckého poznání k odchylkám. Pro ostatní indikace/linie léčby jsou dle názoru autorit preklinické testy dostačující. Studie ve více indikacích/ liniích léčby by dle názoru autorit představovaly neefektivní vynaložení značných nákladů, při absenci indicií pro odlišné výsledky (bezpečnosti a účinnosti) léčby.

  • Farmakovigilance není dostatečná při použití INN názvu.

  • Tato problematika je diskutována zejména na americkém kontinentě, kde první schválená biosimilars měla mezinárodní nechráněný název (International Nonproprietary Name, INN) s uvedením výrobce. V Evropě tato situace není relevantní, protože všechna dostupná biosimilars jsou obchodována pod firemním názvem, a nikoli pod názvem INN.




PŘÍSTUP PRŮMYSLU K BIOSIMILARS

Farmaceutický průmysl velmi dobře chápe potenciál biosimilars. O tom svědčí vysoká aktivita výzkumu a vývoje v této oblasti. Pouze několik málo originálních farmaceutických společností se od vývoje biosimilars jednoznačně distancuje. Ostatní se nějakou mírou podílejí na jejich vývoji a lze v budoucnosti očekávat, že řada biosimilars bude marketována originálními společnostmi. Již existujícím příkladem je biosimilární inzulin glargin (vyvíjený společně Lilly a Boehringer Ingelheim) nebo etanercept promovaný společností Biogen.

Někteří výrobci se pokoušejí nalézt marginální inovace a použít je na obranu proti biosimilars (jiná léková forma nebo zlepšení určitých parametrů produktu). Je otázkou, zda regulátoři (zejména v českém, vysoce restriktivním prostředí) budou tyto inovace považovat za relevantní a důvodné pro vyloučení takových produktů z tzv. pseudoreferenční skupiny.

Na základě současných zkušeností je rovněž zřejmé, že výrobci s ryze generickým způsobem promoce (nejnižší cena) na trhu biosimilars v dohledné době asi neobstojí. Příkladem mohou být dvě biosimilars infliximabu, přičemž jedna společnost promuje produkt semioriginálním způsobem (tzn. investice do observačních studií a edukace lékařů), zatímco druhá promuje přípravek pouze cenou. Tržní podíl společnosti operující pouze cenou je zanedbatelný. Pokud tedy má být biosimilární produkt úspěšný, prozatímní zkušenosti ukazují, že bude třeba efektivní práce v terénu, a nikoli pouze prosté snižování ceny. Bude bezpochyby zajímavé, jak se čistě generické společnosti s velkým portfoliem biosimilars (např. společnost Mylan) s tímto problémem vyrovnají.



PŘÍSTUP PLÁTCŮ/NÁRODNÍCH AUTORIT K BIOSIMILARS

Plátci mají pochopitelně od vstupu biosimilars velká očekávání. Vždyť predikce pro evropský trh předpokládají potenciální úsporu (včetně přípravků mimo biosimilars) na úrovni dvou miliard eur.16 Otázkou je, do jaké míry a jak rychle lze převést pacienty z referenčního produktu na biosimilární v případě odlišné ceny obou. Tato situace (naštěstí) může v České republice nastat pouze ojediněle (pokud vůbec), a to vzhledem k existenci referenčních skupin a jedné úhrady bez ohledu na to, zda se jedná o referenční, nebo biosimilární produkt a možnosti přizpůsobení úhrady referenčního produktu.

Zaměnitelnost, resp. substituce, není regulována evropskou autoritou, ale je v kompetenci členských států.17 Členské státy jsou přitom upozorňovány na případná rizika substituce, a to zejména v rámci tendrů. Evropská léková agentura přitom neuvádí žádná doporučení týkající se zaměnitelnosti.18 V devíti ze všech 28 členských států Evropské unie je zakázána automatická substituce biosimilárního a referenčního produktu na úrovni lékáren.19 V šesti státech EU je restrikce substituce pro zajištění bezpečnosti a pro zabránění případným nežádoucím imunitním odpovědím. Není tedy dosud dosaženo jednoznačného konsenzu mezi jednotlivými členskými státy.

V České republice je sice znatelná snaha plátců o preferenci biosimilars, nicméně je omezena na zahajování léčby těmito přípravky u nově diagnostikovaných pacientů. V zahraniční literatuře nalezneme i monocentrické výsledky převedení pacientů z referenční látky na biosimilar, a to zejména v indikaci IBD (inflammatory bowel disease, zánětlivé střevní onemocnění).20

Cílem zdravotních systémů (včetně českého) by mělo být maximální využití potenciálu biosimilars při současném zachování možnosti předepisování i nákladnějších alternativ pro pacienty nevhodné pro biosimilární produkt. Vyhláška MZ ČR č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv, zavedla do systému zdravotní péče ATC skupiny léků, jejichž preskripce je omezena na specializovaná pracoviště – centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami. Právě v nich se koncentruje tzn. nákladná léčba a v tomto segmentu je v posledních letech zaznamenáván nejvyšší nárůst nákladů na farmakoterapii. Autoři publikace se domnívají, že stávající rozpočty pracovišť se zvláštní smlouvou (center) jsou dostatečnou pojistkou efektivního využití finančních zdrojů.

V této souvislosti bude zajímavé sledovat další kroky Ministerstva zdravotnictví ČR, které preferuje centrální nákupy pro přímo řízené organizace. Tento postup je velmi vítán pro snížení nákladů, nicméně by neměl zkomplikovat nebo znemožnit péči o pacienty, u nichž je podávání biosimilars nevhodné.



LITERATURA

1. Bach PB. Limits on Medicare’s Ability to Control Rising Spending on Cancer Drugs. NEJM 2009;360:626–633.

2. Fojo T, Grady C. How much is life worth: Cetuximab, non‑small cell lung cancer, and the $440 billion question. J Natl Cancer Inst 2009;101:1044–1048.

3. Perrin S. Therapeutic decision making in oncology. Hosp Pharm Europe 2010;52:36–37.

4. CZECHTA Institute o.p.s. Analýza nákladů centrové léčby 2014–2016 (nepublikovaná data).

5. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containting biotechnology‑derived proteins as active substance: quality issues. 2006. Dostupné na: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500003953.pdf

6. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology‑derived proteins as active substance: non‑clinical and clinical issues. 2006. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf

7. European Medicines Agency. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology‑derived therapeutic proteins. 2007 Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003947.pdf

8. Schiestl M, Krendyukov A. The ESMO position paper on biosimilars in oncology: enhancing the provision of accurate education and information. ESMO Open 2017;2:e000245.

9. Weise M, Bielsky MC, De Smet K, et al. Biosimilars‑why terminology matters. Nat Biotechnol 2011;29:690–693.

10. Assessing biosimilar uptake in European markets (IMS, October 2014).

11. The Impact of Biosimilar Competition in Europe. Quintiles IMS; May 2017.

12. DIS13 podle léčivé látky a cesty podání. Dostupné na www.sukl.cz

13. Francescon S, Fornasier G, Baldo P. Biosimilar oncology drugs in Europe: Regulatory and pharmacovigilance considerations. Oncol Ther 2016;4:173–182.

14. ASBM European Prescribers Survey 2013. Dostupné na: https://safebiologics.org/wp‑content/uploads/2016/04/asbm_ physician_survey_full_report_v2.pdf

15. Lyman GH. Biosimilars: The future of sustainable cancer care. Dostupné na: https://connection.asco.org/magazine/ current‑controversies‑oncology/biosimilars‑future‑sustainable‑cancer‑care

16. Aitken M. Biosimilars in oncology a €2billion opportunity for European healthcare. Dostupné na: https://pharmaphorum. com/views‑and‑analysis/biosimilars‑oncology‑european‑healthcare/

17. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_ 000408.jsp

18. European Medicines Agency. Questions and answers on generic medicines. London: European Medicines Agency, 2012.

19. Tabernero J, Vyas M, Giuliani R, et al. Biosimilars: a position paper of the European Society for Medical Oncology, with particular reference to oncology prescribers. ESMO Open 2016;1:e000142.

20. Smits JLT, Grelack A, Derikx LAAP, et al. Long‑Term Clinical Outcomes After Switching from Remicade® to Biosimilar CT‑P13 in Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis Sci 2017;62:3117–3122.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky