Když léčba vychází vstříc nemocným s roztroušenou sklerózou

O tom, že terapii je nutné vybírat konkrétnímu pacientovi přímo na míru, se hovoří napříč medicínou. Roztroušená skleróza (RS) je příkladem onemocnění, u kterého toto tvrzení není pouhou frází, ale realitou. Přispívá k tomu dostupnost široké nabídky DMTs (disease modifying therapies) s různými způsoby a četností aplikace a rozdílným bezpečnostním profilem. Jednou z novějších možností s velmi atraktivním aplikačním schématem s až téměř tříletou pauzou mezi jednotlivými dávkami je loni registrovaný selektivní imunomodulátor kladribin. „Kladribin poskytuje dlouhodobý efekt bez kontinuální imunosuprese. Vzhledem k dlouhému období zcela bez léčby se navíc výborně hodí pro pacientky plánující těhotenství. Velmi důležité je, že se látka užívá perorálně,“ sdělil na letošním setkání EAN v Lisabonu prof. Dr. João Cerqueira z Universidade do Minho v Braze v Portugalsku. Tuto část programu podpořila společnost Merck.

Mezi základní zvažované faktory výběru vhodné terapie RS na straně pacienta patří závažnost onemocnění, věk, komorbidity či případné plány na založení rodiny. Na straně léku je nutné brát v úvahu mechanismus účinku, lékovou formu, zátěž nutného sledování na léčbě a poměr přínosu terapie vůči jejímu riziku. „Také pacienti mívají různé priority, které se ne vždy kryjí s představou ošetřujícího lékaře,“ uvedl prof. Cerqueira a pokračoval: „Na klinikovi potom je, aby se nemocnému co nejvíce snažil s terapií vyjít vstříc. Jenom tak je možné zajistit jeho dostatečnou adherenci. Ve studii německých autorů z časopisu PLoS ONE z roku 2015 se totiž ukázalo, že po dvouletém sledovaném období bylo k léčbě non‑ ‑adherentních 60 až 70 procent pacientů, což je alarmující. Nižší adherence je přitom prokazatelně spojena s vyšším rizikem relapsu. Právě z hlediska adherence jsou výhodné léky, které se nemusejí užívat dlouhodobě každý den,“ upozornil.

Účinnost a bezpečnost kladribinu popsala dvouletá, dvojitě zaslepená klinická studie CLARITY, publikovaná v prestižním časopise New England Journal of Medicine již v roce 2010. V ní bylo 1 326 pacientů randomizováno do tří větví: jedna dostávala kladribin v dávce 5,25 mg/kg, druhá v dávce 3,5 mg/kg a poslední placebo. Primárním sledovaným ukazatelem byla anualizovaná míra relapsů (ARR). Ve skupinách s aktivní léčbou bylo dosaženo 58% redukce tohoto parametru oproti kontrolní větvi. Zatímco ve skupině s placebem bylo po celé dvouleté období bez relapsu jen 60,9 procenta pacientů, v léčené skupině byla absence relapsu dokumentována u 79,7 procenta nemocných. Podobně ve prospěch kladribinu dopadlo i hodnocení sekundárních cílových ukazatelů. U nemocných léčených tímto lékem došlo k redukci rizika šestiměsíční progrese skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) o 47 procent a také k redukci aktivity na MRI. „Moderním trendem pro hodnocení úspěšnosti léčby RS je potom dosažení NEDA (no evidence of disease activity). NEDA je charakterizována jako komplexní kontrola onemocnění, při které nedochází k žádným relapsům nebo progresi invalidizace a zároveň není žádná aktivita detekovatelná ani pomocí MRI. Podle post hoc analýzy studie CLARITY se tohoto cíle po dvou letech povedlo dosáhnout u 47 procent pacientů. Významná byla také redukce mozkové atrofie o 20 procent oproti placebu v 18 měsících. Stratifikaci účinku kladribinu podle aktivity onemocnění letos přinesla post hoc analýza studie CLARITY publikovaná v časopise Multiple Sclerosis. Zatímco v celé populaci léčené kladribinem došlo k relativní redukci rizika progrese onemocnění oproti placebu o 47 procent, u pacientů s alespoň dvěma relapsy během roku před randomizací to bylo o 82 procent. Stejně účinný byl kladribin u nemocných, kteří na předchozí léčbě v roce před randomizací zaznamenali jeden relaps a alespoň jednu lézi na T1 vážené MRI s gadoliniovým kontrastem nebo alespoň devět lézí na T2 vážené MRI,“ připomněl Bassem Yamout, MD, FAAN, z Americké univerzity v Bejrútu v Libanonu.

Prodloužení studie přineslo nové informace

Studie CLARITY se dočkala dvouletého prodloužení s názvem CLARITY EXT. To přineslo z hlediska léčebného schématu zásadní zjištění. Nemocní, kteří v CLARITY dostávali placebo, byli převedeni na kladribin 3,5 mg/kg. Ti, kteří dostávali kladribin, byli randomizováni v poměru 2 : 1 buď ke kladribinu 3,5 mg/kg, nebo k placebu. Do prodloužení vstoupilo celkem 806 pacientů. Ukázalo se, že u pacientů, kteří měli za sebou dvouletou léčbu kladribinem a pokračovali placebem, se přínos léčby udržel. Plných 75 procent z nich nezaznamenalo žádný relaps i přes absenci aktivní léčby v období extenze. Tento efekt byl podobný výsledkům nemocných, kteří dostávali kladribin po celou dobu, a statisticky srovnatelná byla také ARR. Nejlepších výsledků nicméně dosahovali pacienti, kteří přešli rovnou z CLARITY do CLARITY EXT. Část pacientů totiž zaznamenala mezi ukončením CLARITY a zahájením CLARITY EXT období přerušení, a délka reálného času na placebu tak mohla být delší než dva roky. Ukázalo se tak, že léčba kladribinem ve dvou cyklech oddělených ročním obdobím sice přináší protekci na další dva roky, tato ochrana však nepřetrvává déle a po dvou letech by se měl nemocný k léčbě opět vrátit.

Kladribin byl cíleně vyvinut k selektivnímu účinku na B a T lymfocyty. Molekulárně se jedná o deoxyadenosin, ke kterému byl přidán jeden atom chloru. Tato úprava jej chrání před degradací enzymem adenosin deaminázou (ADA). Bez působení ADA dochází k vysoké intracelulární koncentraci kladribinu, který je následně v buňce aktivován specifickými kinázami a naopak deaktivován specifickými fosfatázami. Aktivovaný kladribin potom indukuje apoptózu. „Právě v lymfocytech je přitom přítomen vysoký poměr kináz vůči fosfatázám, a tyto buňky jsou tak na účinek kladribinu vysoce citlivé. Přechodně dochází k redukci jejich počtu. Imunitní systém se ale záhy rekonstituuje, počet buněk se navrací k normálu do devíti měsíců. Dlouhodobé kvalitativní změny zejména v paměťových B lymfocytech ale přetrvávají. Na rozdíl od terapie alemtuzumabem navíc nedochází k reboundové lymfocytóze po léčbou indukované lymfopenii. Na vrozenou složku imunitního systému, jako jsou neutrofily, monocyty nebo NK buňky, kladribin vliv nemá,“ komentoval mechanismus účinku kladribinu dr. Yamout.

Perorální kladribin je indikován v léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní remitentní‑relabující RS (RR RS), a to jak již DMTs předléčených, tak dosud k DMTs naivních. Látka je podávána ve velmi atraktivním schématu vycházejícím z CLARITY EXT, kdy nemocný užívá osm až deset dní v kuse tabletu jednou denně na začátku dvou po sobě následujících měsíců, následně deset měsíců žádnou terapii nedostává; další rok tento postup opakuje. Další dva roky je potom zcela bez terapie. Během čtyřletého období tak musí užít jenom maximálně čtyřicet tablet sdružených ve čtyřech krátkodobých cyklech a po posledním cyklu následuje téměř tříletá pauza zcela bez terapie. „Před zahájením terapie kladribinem je nutné monitorovat absolutní počet lymfocytů a nemocní by měli být screenováni z hlediska infekcí (HIV, hepatitidy B a C, tuberkulózy, protilátek proti varicella zoster). Před zahájením cyklu podávání tablet by mělo být vyloučeno těhotenství a aktivní malignita. Pacienti by neměli být očkováni živými vakcínami během léčby a ani v období po této terapii, dokud se absolutní počet lymfocytů nevrátí do normálních hodnot. Vhodné je rovněž pořídit MRI snímek před zahájením léčby pro následné srovnání. Také monitorace během léčby je ve srovnání s ostatními DMTs nenáročná a vyžaduje pouze základní vyšetření krve vždy za dva a šest měsíců po zahájení roční dávky terapie,“ sdělil dr. Yamout.

Bezpečnost léčby a gravidita

Ačkoli byl kladribin v Evropě registrován teprve loni, disponuje daty z klinického testování od více než 2 000 osob během více než 10 000 pacientroků. Kladribin je obecně dobře tolerovaný, léčbu muselo kvůli nežádoucím účinkům přerušit jenom 3,5 procenta nemocných, což souvisí s velmi krátkou dobou aplikačních period. V podstatě jediným potvrzeným nežádoucím účinkem, který je častější než při léčbě placebem, byla ve studii CLARITY lymfopenie. Ta byla zpravidla mírná nebo středně závažná a pouze přechodná, lymfopenie stupně 4 se vyskytla jen u 0,7 procenta pacientů. Naopak reakce způsobené lýzou buněk se u léčby kladribinem nevyskytují. Ačkoli byl zachycen častější signál malignit, tyto příhody byly vzácné a neměly vliv na mortalitu ve srovnání s placebem, navíc rozdíl byl pravděpodobně způsoben neobvykle nízkou incidencí malignit v placebové větvi. Malignity v kladribinové větvi nesledovaly žádný orgánový nebo histologický vzorec odchýlený od normální distribuce. Také z hlediska infekcí včetně závažných bylo riziko kladribinu srovnatelné s placebem s výjimkou infekce virem varicella zoster. RS je mnohem častější u žen a nemoc se objevuje zpravidla v nízkém věku. Bezpečnost terapie v perikoncepčním období a během gravidity je tak u této choroby zásadní. Ačkoli těhotenství samotné může působit proti chorobě protektivně, riziko relapsu po porodu je naopak zvýšené a ponechat rizikovou ženu zcela bez léčby není řešením. Bohužel většina DMTs je u žen, které se snaží otěhotnět, v graviditě a během laktace kontraindikována. „Výhodou schématu podávání kladribinu jsou dlouhá období, kdy pacient žádnou léčbu nedostává, po druhé aplikaci to jsou téměř tři roky. Toho lze využít u žen plánujících reprodukci. Pacientka by totiž sice neměla otěhotnět během léčby a šest měsíců od poslední tablety, na druhou stranu po druhém cyklu má dostatek času otěhotnět, porodit a včas zahájit další cyklus bez přerušení běžného dávkovacího schématu. Biologický poločas kladribinu je méně než 24 hodin a ke kompletní eliminaci dochází během jednoho týdne, přesto není úplně jasné, jaký efekt by měl modulovaný imunitní systém pacientky v počátečních fázích gravidity na její průběh. I přes kontraindikaci kladribinu přímo v těhotenství a doporučení kontracepčních metod během užívání léku došlo ve studii CLARITY k několika těhotenstvím, konkrétně ke 20 v placebové větvi a 44 ve dvojnásobně velké větvi kladribinové, z těchto 44 gravidit bylo 16 během aktivní léčby nebo šest měsíců po ní. Z exponovaných těhotenství 19 procent vyústilo v porod živého dítěte (ve srovnání s 45 procenty v placebové větvi), 63 procent potom v indukovanou interrupci (ve srovnání s 20 procenty), 13 procent ve spontánní interrupci (ve srovnání s 25 procenty) a šest procent v medicínsky indikovanou interrupci (ve srovnání s pěti procenty). Ačkoli nelze těhotenství doporučit přímo během užívání kladribinu a půl roku potom, je tříleté období zcela bez léčby dosud bezprecedentně dlouhé a konečně dává klinikům do ruky účinný a bezpečný nástroj, jak zvládat perireprodukční období u pacientek s RS,“ dodal dr. Yamout.

Zdroj: MT