Neuromuskulární nemoci

SOUHRN

Onemocnění periferních nervů, nervosvalového přenosu a nemoci svalu představují onemocnění neuromuskulární. Vzhledem k různému anatomickému postižení, rozdílné patofyziologii neuromuskulárních nemocí jsou diagnostika i terapie cílené vždy na určitou chorobu. V přehledném článku je uveden přehled anamnestických charakteristik, specifita klinického nálezu, dále elektrofyziologické, genetické, bioptické a zobrazovací vyšetřovací metody. V závěru jsou podány stručné charakteristiky několika neuromuskulárních nemocí – amyotrofické laterální sklerózy, akutní polyradikuloneuritidy, myastenie a facioskapulohumerální svalové dystrofie.

Klíčová slova: nervosvalové nemoci, patofyziologie, neurofyziologická vyšetření, biopsie

SUMMARY

Diseases of peripheral nerves, neuromuscular transmission, and muscle disorders constitute neuromuscular diseases. According to various anatomic impairment, different pathophysiology of neuromuscular diseases then the diagnostics and therapy are targeted always to specific disease. In this review article the overview of patients´ history characteristics, clinical finding specifity, further electrophysiological, genetic, bioptic and imaging investigating methods are stated. In conclusion there are described concise features of a couple of neuromuscular diseases – amyotrophic lateral sclerosis, acute polyradiculneuritis, myasthenia gravis and facioscapulohumeral muscle dystrophy.

Key words: neuromuscular diseases, pathophysiology, neurophysiological investigations, biopsy

Choroby periferního nervového systému, poruchy nervosvalového přenosu i nemoci svalu jsou součástí neuromuskulárních nemocí. Jedná se o anatomicky rozsáhlé oblasti, patofyziologie jednotlivých nemocí je rozdílná, vyšetřovací metody i terapie jsou cílené vždy na jednotlivou chorobu, přesto je možno stanovit společné rysy neuromuskulárních nemocí. Diagnostikou a terapií těchto nemocí se zabývají neuromuskulární centra, kterých je v České republice deset. Neuromuskulární centra spolupracují jak s kliniky v daných regionech, tak vzájemně mezi sebou a rovněž na mezinárodní úrovni (diagnostika i léčba mnoha vzácných neuromuskulárních nemocí).

Detailní diagnostika a léčba neuromuskulárních nemocí vyžaduje specializaci lékaře na tuto oblast, dlouhodobý kontakt se specializovaným pracovištěm, mnohaleté klinické zkušenosti. Většina neuromuskulárních nemocí patří mezi vzácné či velmi vzácné a klinik se s nimi setkává jen výjimečně. A pokud takového nemocného jednou viděl, pak je pro něj daleko snazší tuto nemoc znovu poznat. Pro účelný diagnosticko‑terapeutický postup je nezbytná cíleně směrovaná anamnéza, klinické charakteristiky, rozvoj nemoci, pomocná vyšetření, pak diferenciálně diagnostická úvaha, léčba a odhad prognózy nemoci.

Anamnéza

Vznik neuromuskulárních nemocí je většinou pozvolný, nenápadný. Pokud rozvoj nemoci trvá do čtyř týdnů, pak jde o nemoc akutní. Pokud nemoc dosáhne svého vrcholu do osmi týdnů, je to onemocnění subakutní a při rozvoji trvajícím déle než osm týdnů se jedná o nemoc chronickou. Velká část neuromuskulárních nemocí začíná v dětství nebo v adolescenci. Avšak vznik v dospělosti či v seniu není výjimkou. V kojeneckém věku se manifestuje spinální svalová atrofie typu I a II, neonatální myasthenia gravis, kongenitální myastenické syndromy, kongenitální myopatie, glykogenózy, hypotyreóza. V dětství a v časné dospělosti se manifestuje Guillainův–Barrého syndrom (GBS), hereditární neuropatie, spinální svalová atrofie typu III, mitochondriální cytopatie. V dospělosti se objevuje amyotrofická laterální skleróza, GBS, chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP), myasthenia gravis, diabetická nebo toxická neuropatie, svalové dystrofie.¹

V klinickém vyšetření zaujímá vedoucí místo mezi neuromuskulárními nemocemi svalová slabost. Vznik slabosti může být náhlý nebo pozvolný a měří se svalovým testem (6 stupňů), pomocí vigorimetru (stisk ruky). Důležitá je i distribuce paréz svalů – distální, trupová, proximální, kombinovaná. Je nutno klinicky posoudit svalový tonus. Svalový tonus je odpor, který sval klade vůči pasivnímu protažení. Má složku neurogenní i fibroelastickou. Hypertonie je zvýšený odpor svalu, který se provokuje pasivním protažením. Hypertonie může být přítomna v rámci spasticity (gama‑klička), rigidity či u vzácných nemocí (např. Stiff person syndrome).

Objem svalu je dán genetickou dispozicí, stavem výživy a fyzickou aktivitou. Snížený objem svalu – atrofie – vzniká z různých příčin: z inaktivity, při poruchách výživy, z neurogenních příčin (ALS, spinální svalová atrofie), u myopatií (svalové dystrofie, polymyozitida) či při dlouhotrvajících těžkých poruchách nervosvalového přenosu. U myotonie se může vyskytnout hypertrofie svalů a u dystrofinopatií pseudohypertrofie svalů (např. lýtek, deltových svalů u Duchenneovy dystrofinopatie).

Celá řada nemocných si stěžuje na nápadnou únavu již v počátku onemocnění. Únava je jedním z prvních příznaků amyotrofické laterální sklerózy (ALS), myotonické dystrofie či Pompeho choroby. Únava v pozdním stadiu nemoci je typická pro Guillainův–Barrého syndrom, postpoliomyelitický syndrom či pro myozitidu. Pokud nemocný udává velkou únavu, přitom v klinickém nálezu nejsou objektivní známky únavy a hodnota kreatinkinázy (CK) je v normě, pak není příliš pravděpodobné, že se jedná o neuromuskulární chorobu.

Fascikulace vznikají synchronní aktivací všech svalových vláken v jedné motorické jednotce. Klinicky se projeví záškubem svalových vláken, který nemocný může pozorovat pod kůží (např. na lýtkách), pod sliznicí (na jazyku) či je registrujeme při vyšetření jehlovou elektrodou. Fascikulace – a to i v hluboko uložených svalech – jsou dobře zjistitelné pomocí ultrazvuku.

Myokymie jsou spontánní rytmické a pouze tranzitorně se vyskytující záškuby jednotlivých skupin svalových vláken ve svalu. Nejsou provázeny motorickým efektem. Lze je prokázat při elektromyografii i pomocí ultrasonografie. Vyskytují se u hyperexcitačních syndromů (např. u neuromyotonie) a u postradiačních lézí plexu (brachiálního a méně lumbosakrálního). Myotonie se v klinickém nálezu projevují prodlouženou kontrakcí a opožděným uvolněním kontrakce. Elektrofyziologickým podkladem prodloužené kontrakce svalů současně se zvýšením svalového napětí jsou výboje v oblasti svalové membrány. Myotonické výboje mají charakteristický elektromyografický (EMG) nález – stoupající a pak klesající frekvenci i amplitudu potenciálů jednoho svalového vlákna. Zvuk těchto myotonických výbojů připomíná startující motorku či motorovou pilu. Nemocní s myotonií si stěžují na tuhost svalů, zvýšené napětí, na nemožnost uvolnit sval (např. stisk ruky). Při paramyotonia congenita se při opakování pohybu (např. stisk ruky) zvyšuje kontrakce a rovněž chlad působí zvýšení kontrakce. Spontánní, krátce trvající a bolestivé kontrakce svalů se nazývají krampy. Úlevu přinese pasivní protažení svalu. Nejčastěji se vyskytují v lýtkách, stehnech i ve svalech nohou.²

Muskuloskeletální bolest vzniká na podkladě přetížení, kontraktur či zánětu a nemocný ji lokalizuje do oblasti postiženého svalu či kloubu. Neuropatická bolest má jinou klinickou charakteristiku (pálivá, projíždivá, elektrizující atd.) a nemocný ji lokalizuje do inervační oblasti postiženého kořene, nervu či plexu a často bývá intenzivní v klidu či v noci.

Senzitivní poruchy vznikají podle typu postižených struktur – senzitivních neuronů, kořenů, periferních nervů. Při postižení silných vláken je v popředí porucha taktilního čití, propriocepce a brnění. Porucha tenkých vláken se manifestuje pocity chladu, horka, přecitlivělostí na termické či taktilní podněty, rozvojem neuropatické bolesti. Při vyšetření funkce silných vláken se hodnotí povrchní citlivost, pohybocit, vibrační čití (ladička 128 Hz). Funkce tenkých vláken se hodnotí vyšetřením teplých a chladných podnětů, tupých a ostrých stimulů, bolestivými podněty (tab. 1).

Svalová síla se hodnotí pomocí šestistupňového svalového testu (0–5). Postižení svalových skupin vede u nemocných k rozvoji typických potíží, s různým stupněm parézy a v klinickém nálezu ke zvýšenému výskytu u některých neuromuskulárních chorob (tab. 2 a 3).

Pomocná vyšetření

Po řádně odebrané anamnéze, při subjektivních potížích a po klinickém vyšetření následují pomocná vyšetření.

Elektromyografické vyšetření bývá tím prvním a často rozhodujícím. Není to pouze zhodnocení na podkladě zjištěných neurofyziologických abnormit, ale rovněž posouzení celého případu odborníkem, který mívá podstatně větší zkušenosti s neuromuskulárními nemocemi než jiný lékař.

Pro diagnostiku neuromuskulárních poruch má elektrofyziologické vyšetření základní význam. Po rozhovoru s nemocným (potíže nemocného – časové údaje, rozvoj choroby, typ a závažnost potíží, pak rodinná anamnéza) a cíleném klinickém vyšetření má následovat u většiny nemocných elektrofyziologické vyšetření.

Pomocí motorické neurografie se hodnotí poruchy vedení v různých úsecích motorického nervu (kořen, plexus, kmen, distální část, zčásti i neuromuskulární přenos). K těm nejdůležitějším ukazatelům patří sumační svalový ­ak­ční potenciál (jeho amplituda, area i trvání), rychlost vedení vzruchu motorickým nervem, distální motorická ­latence. U demyelinizační polyneuropatie se prokazuje blok vedení (parciální se snížením arey < 50 %), časová disperze sumačního svalového akčního potenciálu (o 30 % delší při proximální stimulaci), snížení rychlosti vedení vzruchu motorickými vlákny (< 35 m/s n. medianus jako kritérium demyelinizačního typu neuropatie), prodloužení distální motorické latence (obr. 1).

Při senzitivní neurografii se hodnotí senzitivní akční potenciál (amplituda, area, trvání, rise time), rychlost vedení vzruchu senzitivními vlákny. Z patologických nálezů se nacházejí změny senzitivního nervového akčního potenciálu (SNAP) (snížení amplitudy, prodloužení SNAP, prodloužení parametru rise time, desynchronizace při proximální i distální stimulaci) a snížení rychlosti vedení. U demyelinizačních neuropatií nelze spolehlivě hodnotit blok vedení. U axonálních neuropatií bez degenerace axonu je však možno hodnotit poruchy šíření vzruchu po membráně axonu – tzv. reversible conduction failure.

Vyšetření svalu jehlovou EMG elektrodou poskytuje zhodnocení klidové aktivity (chybí u nekrózy svalu – např. akutní kompartmentový syndrom) a spontánní patologické aktivity (fibrilace, pozitivní vlny a repetitivní polyfázické výboje – známky zvýšené mechanické dráždivosti membrány svalu; myotonické výboje – potenciály jednoho svalového vlákna s kolísáním amplitudy i frekvence; fascikulace – spontánní výboje jednoho motoneuronu – motorické jednotky; myokymie – opakující se a synchronizované výboje několika motorických jednotek; neuromyotonické výboje – vysokofrekvenční a provokované aktivitou svalu). Při volní kontrakci se hodnotí celá řada parametrů – nábor a četnost akčních potenciálů motorických jednotek, frekvence pálení motoneuronů, únavnost, tvar ak­čních potenciálů (obr. 2).

U lézí periferního motoneuronu je v akutním stadiu v popředí spontánní klidová aktivita a u chronických lézí jsou charakteristické reinervační změny ak­čních potenciálů (delší, polyfázické, vyšší), prořídnutí kontrakční křivky, únavnost.

U myopatie akutní či subakutní se vyskytuje spontánní patologická aktivita, avšak v kombinaci s myogenními změnami akčních potenciálů (užší, kratší), s rychlým náborem s interferenční křivkou při malé svalové síle.

U poruch neuromuskulárního přenosu se nachází snížení amplitudy/arey sumačního svalového akčního potenciálu při repetitivní stimulaci – je to tzv. dekrement (2.–4. odpovědi). Repetitivní stimulace je pozitivní, pokud dekrement převyšuje 10 % amplitudy a je reprodukovatelný při opakování stimulace.

Laboratorní testy

Při podezření na neuromuskulární onemocnění je kromě rutinních odběrů potřeba ještě stanovit koncentraci kreatinkinázy, elektroforézu či imunoelektroforézu krevních bílkovin, koncentraci Bl1, kyseliny listové. Při podezření na neuroinfekci je nutno provést příslušné sérologické odběry, včetně průkazu mikroorganismů metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) a vyšetření DNA. U pacientů s glutenovou senzitivitou je nezbytné vyšetření proti tkáňové transglutamináze. Při autoimunitních neuropatiích se stanovují protilátky proti glykolipidům a u autoimunitních myopatií celá řada protilátek a enzymů.

V moči lze stanovit glukózu, porfyriny, kyselinu delta‑amino‑levulovou.

Při vyšetření mozkomíšního moku se kromě základních biochemických a cytologických parametrů stanovují i markery rozpadu nervové tkáně, protilátky. Pro některé autoimunitní choroby je charakteristická produkce autoprotilátek v CNS (tzv. oligoklonální pásy – např. u roztroušené sklerózy, CIDP, neuroborreliózy).

Genetické vyšetření

Při podezření na hereditární neuromuskulární onemocnění se na podkladě anamnézy, klinického obrazu a elektrofyziologických vyšetření cíleně indikuje genetické vyšetření. Jedná se často o hereditární neuropatie, svalové dystrofie, mitochondriální cytopatie, jiné myopatie. V diagnostice svalových dystrofií je důležité vyšetření svalů pomocí magnetické rezonance (MRI), kdy distribuce patologických změn ve svalech je pro určité dystrofie typická, a tím je možno zcela cíleně provést genetické vyšetření.

Histopatologické vyšetření svalů a nervů

Biopsie svalu je důležitým zdrojem informací – struktura, enzymy, cévy, protilátky. Podle požadavků klinika existují různé typy zpracování. Odběr může být proveden otevřenou cestou (kožní řez a široký přístup ke svalu) či může jít o polootevřený odběr (jen malá jizva, ale výběr vzorku tkáně je omezený). Přes podstatné zúžení indikací svalové biopsie (nárůst počtu zobrazovacích metod, možností genetického stanovení) je biopsie svalu indikována u zánětlivých myopatií, sarkoidózy, amyloidózy, vaskulitid, mitochondriálních cytopatií, lymfomů a u střádavé choroby. Odběr vzorku tkáně by se měl provést na pracovišti se zkušenostmi a s možností okamžitého zpracování vzorku. Sval a místo odběru se může řídit klinickým a EMG nálezem (na opačné straně, než byl EMG prokázán sval s elektrofyziologickými změnami). V současnosti je požadavek vyšetření svalů pomocí MRI a dle nálezu patologických změn pak odběr. Pro odběr vzorku je výhodný sval se středně vyznačenými změnami (nikoli se změnami již pokročilými, se sekundární atrofií).

Kombinovaná biopsie periferního nervu a svalu je výhodná při podezření na vaskulitidu, intravaskulární lymfom, sarkoidózu, amyloidózu. V lokální anestezii se většinou odebírají fascikly z n. peroneus superficialis a m. peroneus brevis.

Biopsie periferního nervu se indikuje jen velmi zřídka, v případech nejasných neuropatií, u kterých se již využily všechny diagnostické metody a průběh nepřispívá ke stanovení diagnózy. Jsou to zánětlivé neuropatie, neuropatie u vaskulitidy, amyloidózy, sarkoidózy, při podezření na nádorovou či zánětlivou infiltraci nervu. Zpracování je cíleno na strukturu, enzymatickou výbavu, přítomnost patologických látek (např. amyloid), na protilátky. Pro zjištění mikrostruktury nervu se používá zpracování jednotlivých vláken separací. Tehdy se hodnotí kvalita axonu, pochev, obalů. Je to však metoda náročná na vybavení a velmi zdlouhavá.

Kožní biopsie se zhodnocením zakončení nervu v epidermis se dosti rozšířila. Odběr kožní biopsie je jednoduchý – asi 10 cm nad zevním kotníkem se v lokální anestezii odebere vzorek kůže o průměru 5 mm. Pomocí enzymů se obarví periferní nervy, kolagen a další součásti. Ztráta jemných kožních nervů je ekvivalentem neuropatie tenkých vláken. Metoda je však časově náročná s dlouhou dobou výuky (obr. 3 a 4).

Jednotlivé neuromuskulární nemoci

Amyotrofická laterální skleróza (ALS)

Definice. Toto zřídka se vyskytující onemocnění je charakterizováno progresivní degenerací centrálního a periferního motoneuronu. Dochází k postupné degeneraci pyramidových buněk mozkové kůry, kortikospinálních drah, motorických jader mozkových nervů, motoneuronů v předních rozích míšních s následnou parézou a atrofií svalů. Jsou ušetřeny zevní okohybné svaly a sfinktery. Nejsou přítomny poruchy čití.³

Epidemiologie. ALS se vyskytuje u osob starších 18 let, medián je 60 let. Je častější u mužů (incidence 3,1/100 000 obyvatel) než u žen (2,2). U ALS se nevyskytují remise a nemoc končí smrtí. Nemocní průměrně přežívají tři roky. Prevalence ALS je 6/100 000.

Patogeneze. Hereditární ALS postihuje 5–10 % všech nemocných s několika různými geny (např. mutace v genu kódujícím superoxiddismutázu 1 – SOD1). V patogenezi ALS (sporadické i hereditární formy) je základním faktorem ztráta motoneuronů. Na ní se podílí řetězec různých mechanismů (excitační toxiny, oxidativní stres, dysfunkce neurofilament, mitochondriální dysfunkce).

Klinický obraz. Onemocnění mívá fokální začátek – s oslabením a s rozvojem amyotrofií. Nejčastěji začíná na ruce, méně často na noze či v oblasti jazyka a faryngu, řidčeji též zprvu dochází k oslabení šíjového svalstva s přepadáním hlavy. Téměř pravidelně jsou přítomny atrofie a fascikulace jazyka. Při progresi onemocnění dochází k těžké dysfagii, dysartrii, k omezení stoje a chůze a v konečné fázi i k poruchám ventilace.

Diagnostika. Stanovení diagnózy je zpočátku obtížné, protože ALS mívá většinou fokální začátek. Doba od vzniku potíží do stanovení diagnózy trvá 8–14 měsíců. Pro diagnózu ALS je nezbytné stanovení postižení centrálního a periferního motoneuronu ve třech oblastech (klinicky a případně i elektrofyziologicky).

V diferenciální diagnostice je nutno zvažovat cervikální spondylogenní myelopatii, myopatii s inkluzními tělísky, multifokální motorickou neuropatii s bloky vedení, jiné myelopatie a další nemoci.

Terapie. Základem léčby ALS je multidisciplinární přístup. Onemocnění je nevyléčitelné, avšak mnoho klinických příznaků lze terapeuticky úspěšně ovlivnit. Jedná se o dostatečnou výživu (úprava stravy, sipping), poruchy polykání (nazogastrická sonda či PEG – perkutánní endoskopická gastrostomie), hypersalivace (aplikace botulotoxinu do slinných žláz), zlepšení odkašlávání (mukolytika), zvládání zácpy, nepříjemných fascikulací či křečí. V současné době je jediným dosud schváleným lékem riluzol, což je antagonista glutamátu. Jeho efekt je omezený a na podkladě různých studií lze konstatovat, že přináší prodloužení přežití nemocného o 3–9 měsíců. Celá řada dalších léků je ve stadiu klinického zkoušení (mastinib, antioxidační léky). Intenzivně se zkoumá vliv kmenových buněk, avšak zatím bez průkazného efektu na přežití nemocných. Důležitá je péče v posledním období života nemocných.

Akutní polyradikuloneuritida; Guillainův–Barrého syndrom (GBS)

Definice. Základem léčby ALS je multidisciplinární přístup. Onemocnění je nevyléčitelné, avšak mnoho klinických příznaků lze terapeuticky úspěšně ovlivnit. Jedná se o dostatečnou výživu (úprava stravy, sipping), poruchy polykání (nazogastrická sonda či PEG – perkutánní endoskopická gastrostomie), hypersalivace (aplikace botulotoxinu do slinných žláz), zlepšení odkašlávání (mukolytika), zvládání zácpy, nepříjemných fascikulací či křečí. V současné době je jediným dosud schváleným lékem riluzol, což je antagonista glutamátu. Jeho efekt je omezený a na podkladě různých studií lze konstatovat, že přináší prodloužení přežití nemocného o 3–9 měsíců. Celá řada dalších léků je ve stadiu klinického zkoušení (mastinib, antioxidační léky). Intenzivně se zkoumá vliv kmenových buněk, avšak zatím bez Akutní zánětlivé a téměř symetrické postižení periferních nervů i kořenů, které se charakteristicky projevuje rychle progredujícím ascendentním senzitivně‑motorickým postižením, nálezem kondukčních bloků při motorické neurografii (EMG) a proteino‑cytologickou disociací v likvoru.efektu na přežití nemocných. Důležitá je péče v posledním období života nemocných.

Etiologie. Jedná se o autoimunitní mechanismus postižení periferních nervů. Tvoří se autoprotilátky proti gan­gliosi­­dům myelinové pochvy (u demyelinizačních forem) či proti strukturálním glykoproteinům axonální membrány (v oblasti Ranvierova zářezu – u axonálních forem). Až u dvou třetin nemocných lze v anamnéze zjistit výskyt infekčního onemocnění, a to asi 2–3 týdny před začátkem akutní zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuritidy (AIDP) (kampylobakter – s průjmy, mykoplazma, cytomegalovirus, virus Epsteina–Barrové, hemofilus). Toto onemocnění bylo podnětem k tvorbě protilátek proti vlastní tkáni – glykoproteinům periferních nervů, a to chemickou a strukturální podobností molekul obalů (např. bakterie Campylobactera) a gangliosidů periferních nervů. Jedná se o molekulární mimikry. Incidence je asi 1,5–2,0/100 000 obyvatel za rok.

Klinický obraz. V typických případech se nejprve objevují parestezie aker nohou, které se rychle šíří ascendentně a jsou sledovány oslabením – nejprve je porušen stoj a chůze po patách a špičkách, pak není možná chůze pro slabost, oslabení horních končetin (distální i proximálně – s odstávajícími lopatkami), pak sed na posteli, mimické svaly, zvednutí hlavy, bránice (dechová tíseň s tachypnoí a hypoxií), polykání, ptóza a okohybná inervace. V popředí jsou téměř symetrické (multifokální mechanismus) parézy s bolestmi svalů (i zádových), méně jsou vyznačeny poruchy čití a jsou přítomny i autonomní příznaky (porucha pocení či chybí tachykardie při stisku ruky – viz monitor na JIP). Až u těžkých forem se objevují sfinkterové poruchy. Rozvoj příznaků trvá většinou 2–4 týdny, pak nastává asi čtyřtýdenní stabilizace stavu a poté postupně dochází k regresi paréz i poruch čití.

Diagnostika. Klinický průběh, EMG nálezy (v akutním stadiu bloky vedení v motorických vláknech, prodloužená latence a snížená perzistence F‑vln, nižší amplituda SNAP a následně i nižší SCV, v akutním stadiu bez nálezu fibrilací a pozitivních vln při vyšetření svalů jehlovou EMG elektrodou), proteino‑cytologická disociace v mozkomíšním moku, přítomnost autonomní dysfunkce (handgrip – chybí zrychlení srdeční frekvence).

Diferenciální diagnostika. Je spousta chorob, které mohou napodobovat AIDP – myastenie, polyneuropatie, míšní léze (roztroušená skleróza či ADEM), komprese míchy (nádorem, obratlem), intoxikace či metabolické poruchy. EMG vyšetření zaujímá v diferenciální diagnostice vedoucí postavení.

Terapie. Pokud je nález alespoň středně těžký (pacient obtížně chodí), je nutno nemocného léčit aplikací vysokých dávek intravenózně podaného imunoglobulinu G – IVIG (2 g/kg tělesné hmotnosti podávané buď v dávce 0,4 g/kg po pět dnů, nebo 1 g/kg po 2 dny) či velkoobjemovou plazmaferézou (pět sezení, vždy obden). Akutní léčbou s ovlivněním imunity se dosáhne potlačení tvorby protilátek s vytlačením protilátek z vazby na receptory v tkáních (IVIG) či odstranění protilátek i cytokinů (plazmaferéza). Přidání kortikosteroidů k této terapii nevede ke zlepšení výsledků a podání samotných kortikoidů vede ke zhoršení stavu – kortikosteroidy jsou kontraindikovány. Bolesti svalů, páteře, kůže a nepříjemné dysestezie (neuropatické bolesti) je nutno tlumit analgetiky včetně opioidů či léky proti neuropatické bolesti (gabapentin). Bolesti svalů ustupují po horkých a vlhkých obkladech. U 20–25 % nemocných dochází k dechové tísni s tachykardií, tachypnoí, hypoxií i úzkostí. Při těchto stavech je indikována UPV (umělá plicní ventilace) a u nemocných s AIDP se doporučuje časné provedení tracheostomie. Při slabosti v oblasti faryngu dochází k dysfagii s možností aspirace a situaci zhoršuje ještě nedostatečné odkašlávání. Je indikována nazogastrická sonda, a pokud dysfagie trvá delší dobu, pak je účelné zavést perkutánní endoskopickou gastrostomii (PEG). Od začátku nemoci je nutno nemocného polohovat, protahovat paretické svaly a zahájit rovněž každodenní aktivní cvičení.

Průběh. Ještě po roce má asi 20 % nemocných výrazné parézy a atrofie svalů. Asi 10 % nemocných zmírá. Po mnoho měsíců i let trvá zvýšená svalová únavnost, nejistoty, neuropatická bolest i celkové snížení výkonnosti. Nemocní jsou nyní registrováni v rámci neuromuskulární sekce – registr AINSO (akutní zánětlivá nervosvalová onemocnění).

Varianty akutní polyradikuloneuritidy (GBS)³

Akutní motorická axonální neuropatie (AMAN). Jedná se o axonální mechanismus postižení, kdy specifické protilátky proti glykoproteinům se naváží na axolemu v oblasti Ranvierových zářezů. Jsou postižena pouze motorická vlákna, a to v distálním úseku. Klinicky se AMAN projeví rychlým rozvojem paréz, v EMG se prokazují fibrilace a pozitivní vlny při normální motorické (bývá nižší amplituda sumačního svalového akčního potenciálu –CMAP) a senzitivní neurografii. U této motorické neuropatie většinou nedochází k Wallerově degeneraci a při stimulaci motorických vláken se nachází „reversible conduction failure“ (blokáda šíření vzruchu na podkladě přechodné poruchy iontových kanálů). Vzhledem k postižení pouze axonální membrány je i restituce motorických axonů rychlá a po několika (2–4) týdnech dojde k úplné úpravě. K degenerativním axonálním změnám různého stupně dochází asi u 45–48 % nemocných.

Akutní motorická a senzitivní axonální neuropatie (AMSAN). Protilátky se naváží na axolemu v Ranvierových zářezech, a to na motorická i senzitivní vlákna, dojde k těžší axonální lézi s následnou Wallerovou degenerací. Při EMG vyšetření je zjišťován masivní nález fibrilací a pozitivních vln, často nebývá CMAP vůbec výbavný, rovněž SNAP je nízký až nevýbavný. Klinicky se manifestuje těžká motorická i senzitivní léze s ascendentním průběhem. Nutnost umělé plicní ventilace přesahuje 20 %, mortalita je vysoká, následky (parézy a atrofie svalů, poruchy čití) jsou výrazné. AMAN se častěji vyskytuje v Asii a v Jižní Americe. Léčba je stejná jako u AIDP.

Millerův–Fisherův syndrom (MFS). Klinicky je charakterizován rychlým nástupem oftalmoplegie, ataxie a areflexie. Protilátky (GQ1b či GT1a) se ­naváží na vazebná místa okohybných nervů v paranodálních úsecích, dále na mozečková jádra a na senzitivní neurony ve spinálních gangliích. Inervace zornic nebývá většinou postižena. Poměrně často dochází ke kombinaci MFS s AIDP a tehdy se objevují parézy svalů trupu a končetin i porucha inervace zornic. MFS může progredovat a přecházet až do postižení charakteru kmenové encefalitidy (Bickerstaffova kmenová encefalitida), kdy se objevuje porucha vědomí i spastický nález na končetinách (změny na BAEP, EEG, MRI s edémem v kmeni). Přitom čistý MFS je limitované onemocnění (self‑limited), které odezní spontánně. Ovšem vzhledem k časté kombinaci s AIDP či vzhledem k možnosti přechodu do Bickerstaffovy kmenové encefalitidy se v akutním stavu léčí stejně jako AIDP (IVIG 2 g/kg či plazmaferéza – pět dávek obden).

Akutní senzorická ataxie. Rychlý rozvoj ataxie začíná na končetinách a šíří se proximálně až na trup s areflexií. Nejsou postižena motorická vlákna.

Akutní pandysautonomie. Rychle nastupující autonomní poruchy – pocení, prokrvení kůže, poruchy srdečního rytmu, sfinkterové poruchy, zornicové příznaky.

Myasthenia gravis (MG)

Definice. Autoimunitní choroba s tvorbou protilátek proti strukturám postsynaptické části nervosvalové ploténky. Projevuje se zvýšenou únavností.⁴

Etiologie. Autoimunitní onemocnění s tvorbou protilátek proti alfa‑podjednotce acetylcholinového receptoru (AChR). Tyto anti‑AChR protilátky se nalézají u 80–88 % nemocných s MG – séropozitivní MG. Vazbou na receptor způsobují jeho blokádu, vazbou na okolní struktury vedou k degradaci receptoru. Aktivují komplement s následným poškozením receptoru, rozšířením synaptické štěrbiny (molekuly acetylcholinu – ACh – obtížně dosáhnou receptoru) a změnou vlastností iontových kanálů.

Asi u poloviny případů séronegativních MG se nacházejí protilátky proti svalově specifické tyrozinkináze (MuSK). MuSK je protein způsobující uspořádání AChR v postsynaptické membráně tak, aby byly umístěny co nejblíže oblastem, kde se uvolňuje ACh.

U poloviny anti‑AChR negativních MG se běžnými metodami neprokáží další protilátky. Tyto protilátky (s nízkou afinitou) však jsou již prokazatelné náročnějšími postupy.

U zdravých osob se rovněž při opakované zátěži (či stimulaci) snižuje množství uvolňovaného acetylcholinu z presynaptické části až k podstatnému snížení jeho zásob ve vezikulech. Rovněž se snižuje amplituda miniaturních postsynaptických ploténkových potenciálů. Jejich sumační amplituda je však vždy dostatečná, aby došlo k tvorbě akčního potenciálu a k převodu vzruchu z motorického nervu na sval. Tento bezpečnostní faktor je tvořen mnoha ukazateli, zejména pak několikanásobným počtem AChR nutným ke vzniku akčního potenciálu. U nemocných trpících myasthenia gravis dochází ke snížení počtu AChR, ploténkové potenciály nedosáhnou dostatečné úrovně a nespustí tvorbu akčního potenciálu – u MG došlo ke snížení hodnoty tohoto bezpečnostního faktoru (tab. 4).

Klinický obraz. Ze subjektivních potíží jsou v popředí únavnost s kolísáním v průběhu dne, ptóza, diplopie, poruchy polykání, kousání, bolesti v šíji. Únava a slabost svalů se akcentuje námahou, často i zátěží jiných svalových skupin (manifestace diplopie po chůzi do schodů), mizí po odpočinku. Teplo zhoršuje nervosvalový přenos – horká polévka vede k dysfagii, a přitom chladná jídla polyká nemocný snadno.

Při objektivním vyšetření jsou patrné známky slabosti svalů po zátěži – See­ma­no­va zkouška (nemocný nahlas počítá a při tom se manifestuje dysfonie a dysartrie – přední linguály), Simpsonova zkouška (pohled nahoru či opakované stočení bulbů nahoru – vzniká ptóza a diplopie), Gorelickova zkouška (pasivní zvednutí více pokleslého víčka vede k poklesu víčka na opačné straně, příznak Walkerové (akcentace ptózy po zátěži vzdálených svalů, např. po chůzi). Nemocný má unavený vzhled a vyšetřuje se rozsah a síla pohybů, únavnost – okohybná inervace, mimické svaly, žvýkače, jazyk (včetně tlaku jazyka proti tváři – a přes něj proti prstu lékaře, zvednutí špičky, mlasknutí), polykání, šíje, svaly HK (vigorimetrie – opakovaný stisk s poklesem svalové síly) i dolní končetiny. Existuje celá řada škál a kvantitativních schémat posuzujících rozsah, sílu, stupeň únavnost i distribuci postižení. Ve škále denních aktivit dle MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) se hodnotí řeč, žvýkání, polykání, dýchání, schopnost čištění zubů a česání, schopnost vstávat ze židle, dvojité vidění a ptóza.

Klinický obraz myastenie s anti‑MuSK protilátkami. Výskyt je doložen ve všech věkových kategoriích, výrazně převažují ženy (80 %). Začátek může být akutní či subakutní. U myastenie s anti‑MuSK protilátkami byly nalezeny tři charakteristické klinické obrazy. První se vyznačuje výrazným okulobulbárním postižením. Je přítomna výrazná atrofie mimického svalstva a svalstva jazyka. Na vzniku se může podílet i mnohdy dlouhodobá terapie kortikoidy. Druhý klinický obraz charakterizuje výrazná slabost svalů šíje, ramenních pletenců a respiračního svalstva, avšak bez postižení zevních okohybných svalů. U těchto dvou forem jsou relativně ušetřeny končetiny, které bývají postiženy pouze u třetiny nemocných. Třetí vzorec se podobá generalizované formě anti‑AChR. I když jsou oční příznaky časté, tak ke vzniku čisté okulární formy dochází jen vzácně. Tuto formu mohou provázet respirační krize a ve 30 % se vyskytuje postižení končetin. Nemocní špatně reagují na inhibitory cholinesterázy, horší je i reakce na imunosupresi. Myasthenia gravis s anti‑MuSK není spojena s onemocněním brzlíku a není indikace k thymektomii (tab. 5).

Myastenická krize je stav těžké svalové slabosti s respirační insuficiencí. Při spirometrickém vyšetření je varující pokles vitální kapacity (FVC) na hodnotu nižší než 30 % s rizikem respiračního selhání a úmrtí. Snížení FVC na 20 % je indikací k zavedení ventilační podpory a nemocní s myastenickou krizí (i hrozící) jsou indikováni k přijetí na neurologickou JIP. U myastenika s nastupující dušností je měření FVC základním parametrem monitorování. Indikací k intubaci je kromě poklesu FVC také neschopnost nemocného odkašlat a nezbytnost aktivní toalety dýchacích cest.

Cholinergní krize přichází u mya­ste­ni­ků při předávkování blokátorů acetylcholinesterázy. Vzhledem ke zvýšené produkci slin, bronchiálních exkretů i slz je nemocný dušný, snaží se (neúspěšně) odkašlat, má tachykardii, je anxiózní. Řádným odsátím a toaletou dýchacích cest, snížením dávkování či krátkodobým vysazením blokátorů acetylcholinesterázy, monitorováním na neurologické JIP dojde ke zklidnění tohoto akutního stavu. Nejdůležitější je stanovení správné příčiny zhoršení (ventilace) myastenika, zejména odlišení od myastenické krize.

Novorozenecká myastenie. Anti‑AChR protilátky přecházejí přes placentu do krevního oběhu plodu. Dochází k tomu asi u 10 % těhotných žen s myasthenia gravis. Známky nervosvalové únavnosti se velmi často objevují již do 48 hodin po porodu, avšak mohou se objevit až několik (10) dnů po porodu. Proto i ženy po porodu musejí být hospitalizovány déle než jiné zdravé rodičky. Novorozenec slabě saje, je hypotonický, má slabý hlas (pláč), má respirační problémy.

Myasthenia gravis jako autoimunitní onemocnění je spojena se zvýšeným výskytem dalších autoimunitních onemocnění – s tyreoiditidou (10 %), s revmatoidní artritidou (5 %), se Stiff‑person‑syndromem a s dalšími.

Diagnóza. Klinický nález (cílené zkoušky), průkaz autoprotilátek (anti‑AChR, anti‑MuSK), farmakologický test (ústup ptózy a diplopie po aplikaci syntostigminu), EMG (repetitivní stimulace, SF‑EMG), zobrazení mediastina (CT s kontrastní látkou či MRI) (obr. 5).

Diferenciální diagnóza. Odlišení generalizované myastenie od jiných chorob (myopatie, endokrinní choroby, pa­ra­neo­plas­tic­ké syndromy, chronický únavový syndrom, depresivní stavy) není tak obtížné. U okulární formy je však nutno diferencovat celou řadu chorob mozku (encefalitida, cévní choroby), choroby periferního motoneuronu (ALS), okohybných nervů (včetně Millerova–Fisherova syndromu), okohybných svalů (izolovaná myozitida, tyreopatie, myotonická dys­tro­fie, mitochondriální myopatie, okulofaryngeální svalová dystrofie). Rozsáhlejší EMG vyšetření, zobrazovací vyšetření (MRI), laboratorní a likvorologické vyšetření bývají nutná ke stanovení správné diagnózy. Existuje i celá řada léků a léčebných postupů, které indukují myastenii – D‑penicilamin, interferon alfa, transplantace kostní dřeně.

Terapie. Inhibitory cholinesterázy jsou základní symptomatickou terapií (syntostigmin, pyridostigmin, neostigmin, myteláza, distigmin). Standardní léčbou je pyridostigmin podávaný v dávce 60 mg každých 4–6 hodin. Při ústupu potíží je možno dávku podstatně snížit (2× 15 mg). Při zvyšování dávky se objevují příznaky stimulace muskarinových receptorů hladkých svalů a žláz se zevní sekrecí (křeče v břiše, průjmy, zvracení, slinění, slzení) i nadměrná aktivace nikotinových receptorů příčně pruhovaných svalů (svalové křeče, fascikulace). Běžně se užívá pyridostigmin a u nemocných, kteří jej nesnášejí, se indikuje myteláza. Distigmin působí dlouhodobě, a proto se používá k překlenutí nočního úseku.

Příčinnou terapii představuje thym­ekto­mie, imunosuprese i léčba krizí. Thymektomie je indikována u nemocných s časným vznikem MG a s hypertrofií thymu, u nemocných s thymomem. Po thymektomii je remise dvakrát častější a 1,6krát vyšší je pravděpodobnost asymptomatického průběhu. Thym­ektomie není doporučena u okulární myastenie, při MG s anti‑MuSK protilátkami, u séronegativních forem MG a její indikace má ohraničení věkem. Operace se provádí na specializovaných pracovištích, a to transthorakálně, transcervikálně a endoskopicky. Efekt zákroku se projevuje již po šesti měsících a pokračuje po 2–5 let.

Kortikosteroidy vedou k remisi u 75 % nemocných. Při závažných příznacích (bulbární příznaky, respirační insuficience) je před zahájením kortikoterapie nutné nemocné předléčit plazmaferézou či intravenózním podáním gamaglobulinů. Prednison se podává perorálně v dávce 1–2 mg/kg až do dosažení remise a pak se jeho dávka snižuje na nejnižší účinnou. Je možno podat metylprednisolon intravenózně (celkově 3 g) a pak pokračovat léčbou prednisonem 1 mg/kg. Při léčbě kortikosteroidy jsou nežádoucí vedlejší účinky hlavním problémem (vzestup hmotnosti, diabetes, hypertenze, vředová choroba, indukce deprese, katarakta, nekróza hlavice stehenní kosti, osteoporóza s výskytem fraktur). Je proto nutné přidat další léčbu (kalium, antagonisty protonové pumpy, kalcium) a upravit dietu i životosprávu.

Imunosupresiva potlačují tvorbu protilátek, a přitom snižují dávku kortikosteroidů nutnou ke kompenzaci MG. Nejčastěji se používá azathioprin (dávka 2 mg/kg), pak cyklosporin A (zpočátku 4–6 mg/kg a udržovací dávka 1–2 mg/kg), cyklofosfamid (intravenózní pulzy v dávce 500 mg/m²), mykofenylát mofetil (2× 1 g per os), metotrexát (per os 10–20 mg týdně).

Intravenózní imunoglobulin se podává u myastenické krize, před zahájením léčby kortikosteroidy u nemocných s výrazným nebezpečím respirační krize a u farmakologicky refrakterní mya­stenie. Podává se v dávce 2 g/kg, a to buď v průběhu pěti dnů (0,4 g/kg denně), či v průběhu dvou dnů (po 1 g/kg). U osob s deficitem IgA je nebezpečí anafylaktické reakce. Rovněž léčba podáním IVIG má své další nežádoucí účinky a nebezpečí – zatížení oběhu, přenos chorob, vznik trombóz (u geneticky disponovaných osob).

Výměnná plazmaferéza má stejné indikace jako terapie IVIG, ale je náročnější na dobrý žilní přístup, na přístrojové vybavení, má své kontraindikace i nežádoucí vedlejší účinky. Při plazmaferéze se neselektivně odstraní krevní bílkoviny, které vedou ke snížení obranyschopnosti, a rovněž se bílkoviny musejí hradit (plazmou či roztokem albuminu).

Novorozenecká myastenie se léčí pomocí inhibitorů cholinesterázy, podle stavu je možnost ventilační podpory, poskytne se alternativní výživa, novorozenec je hospitalizován na JIP a čeká se na spontánní remisi.

Myastenii zhoršují některé léky (magnezium, botulotoxin, myorelaxancia, aminoglykosidy, chinin, betablokátory, blokátory kalciového kanálu, antiepileptika) a doporučuje se je u myasteniků nepoužívat a v případě indikace začít podávat alternativní lék.

Facioskapulohumerální svalová dystrofie (FSHMD)

Definice. Autozomálně dominantně dědičná svalová dystrofie postihující svalstvo obličeje, m. serratus anterior, svaly paže a m. tibialis anterior.²

Etiologie. FSHMD se vyznačuje delecí v tandemové repetici telomerické oblasti 4q35. U zdravého člověka je přítomno 10–100 repetic. U nemocného s FSHMD je jich pouze 1–9. Čím je delece větší, tím těžší je obraz svalové dystrofie a tím časnější je začátek manifestace.

Klinický obraz. Prvé příznaky se objevují ve věku 7–30 let. Nejprve se dostavuje slabost mimického svalstva (nemocný nezavře oči – někteří spí s pootevřenýma očima –, málo mrká, nezapíská), postupně se rozvíjí scapula allata, vázne elevace paže nad horizontálu (chybí rotace lopatky), pak dochází i k oslabení dorziflexe nohy s kohoutí chůzí. U pokročilých případů jsou nemocní upoutáni na invalidní vozík (asi 19 %) s těžkým oslabením trupového i pletencového svalstva. Nebývají však postiženy respirační svaly, m. deltoides, bulbární i extraokulární svaly. Až u 65 % pacientů se zjišťuje hluchota, těžká vaskulopatie vede k poruše vizu i k mentální retardaci s epileptickými záchvaty. Nevyskytuje se kardiomyopatie.

Diagnostika. Klinický nález, EMG, genetické vyšetření, biopsie svalu.

Diferenciální diagnostika (tab. 6).

Terapie. Neexistuje příčinná terapie FSHMD. Svalová biopsie často odhalí zánětlivé infiltráty, avšak prednison i jiná imunosupresivní léčba jsou neúčinné. Zbývá pouze symptomatická léčba (tlumení bolesti, pomůcky). Operace odstávající lopatky (většinou je na dominantní končetině) je bolestivá a málokdy mívá podstatnější efekt (obr. 6, 7).

1. Pourmand R. Immune‑mediated neuromuscular diseases. Basel: Karger, 2009.

2. Amato AA, Russel JA. Neuromuscular disorders. New York: McGraw Hill, 2008.

3. Ambler Z. Poruchy periferních nervů. Praha: Triton, 2013.

4. Piťha J, et al. Myasthenia gravis a ostatní poruchy nervosvalového přenosu. Praha: Maxdorf Jessenius, 2010.

m2

Zdroj: MT