Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 17. prosinec 2018 | Svátek má Daniel
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Ustekinumab v léčbě Crohnovy choroby

Ustekinumab v léčbě Crohnovy choroby

Medicína po promoci 3/2018
02.10.2018 09:10
Zdroj: MT
Autor: Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová

Letos v květnu proběhlo v Praze v rámci 40. českých a slovenských endoskopických dnů a 19. endoskopického dne Institutu klinické a experimentální medicíny minisympozium společnosti Janssen‑Cilag s názvem „Posouváme hranice léčby Crohnovy nemoci“, které bylo věnováno tomuto autoimunitnímu onemocnění a jeho terapii ustekinumabem.


Fistulující Crohnova nemoc

V úvodu sympozia vystoupil se svým příspěvkem zaměřeným na fistulující Crohnovu chorobu doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc., z Interní gastroenterologické kliniky FN Brno. Fistulující forma Crohnovy nemoci (CN) je obávanou lokalizací tohoto onemocnění pro pacienta i pro lékaře. První práce týkající se perianální (fistulující) CN pochází již z roku 1938. Nemocniční klinické studie s tímto onemocněním většinou předpokládají daleko větší výskyt perianální CN (54 %) než klinické studie populační (21‒23 %; Keighley, et al., 1986; Hellers, et al., 1980; Schwartz, et al., 2002; Tang, et al., 2006) – důvodem takových výsledků může být to, že v případě hospitalizace se jedná většinou o pacienty s komplikovaným průběhem CN, další důležitou příčinou je rovněž možné poddiagnostikování této choroby v ambulantní sféře. S postupem choroby dochází k její manifestaci v perianální oblasti, takže pacienti s 12% výskytem v prvním roce CN se po 20 letech posunou k 25% výskytu (Keighley, et al., 1986; Hellers, et al., 1980; Schwartz, et al., 2002; Tang, et al., 2006). Záleží především na tom, kde je nemoc lokalizována. Pokud je pouze v tenkém střevě, v ileální lokalizaci, je pravděpodobnost vzniku perianální CN podstatně menší (41 %), zatímco u kolonické lokalizace včetně rekta bude podíl výskytu téměř stoprocentní (92 %). Většina píštělí se projeví buď souběžně s intestinální manifestací, nebo jí předchází a pouze u malého podílu pacientů je zaznamenána vysloveně izolovaná primární perianální CN (5 %; Schwartz, et al., 2002; Haggett, et al., 1995).


Diagnostika aléčba

Při diagnostice CN se lékaři řídí tzv. Goodsallovým pravidlem pro jednoznačný popis perianální krajiny, z tohoto pravidla také vyplývá schéma výskytu nejčastějších píštělí podle jejich lokalizace. „Je důležité si uvědomit, že oligosymptomatická forma CN se může projevit pouze jako skin tags (tzv. strážné hrbolky), bolestivá indagace nebo podefekační bolesti,“ zdůraznil docent Zbořil. Při diagnostice se dále užívá Parksova klasifikace (Parks, et al., 1976), která má význam především pro chirurgickou intervenci, ale pro klinickou praxi je příliš náročná. Z praktického hlediska je jednodušší klasifikace na píštěle simplexní, komplexní, nízké a vysoké, která umožňuje jednoduché posouzení situace pro potřeby gastroenterologa. K diagnostice slouží vyšetření konečníku chirurgem, a to v celkové anestezii, při níž je mj. možnost chirurgické intervence. Senzitivita vyšetření je velmi vysoká a zbývající dvě metody – MR (magnetická rezonance malé pánve) nebo TRUS (transrektální ultrasonografie) – jsou většinou z tohoto hlediska posuzovány ve vztahu k metodice chirurgické a samozřejmě nedisponují možností zákroku. Metoda TRUS je důležitá pro diagnostiku vnitřních píštělí, zatímco MR je senzitivnější pro diagnostiku vysokých píštělí.

Léčba perianální CN spočívá ve spojení konzervativní nebo agresivní chirurgické terapie a farmakoterapie. Je důležité vědět, jaká byla předchozí nebo současná léčba aktivní luminální choroby, a je nutné počítat s tím, že při aktivní rektální CN bude efektivita každé terapie rozhodně nižší. Obvykle se řídíme tím, zda pacient užíval, či neužíval thiopuriny a zda byly, či nebyly efektivní v rámci předchozí léčby. Otázka je, jak se postavit k pacientům, kteří podstoupili anti‑TNFα terapii (biologickou léčbu), a přitom se u nich manifestovala perianální CN. Konzervativní chirurgická terapie zahrnuje řadu postupů včetně relativně vzácné fistulotomie, neboť jen ve velmi malém procentu případů je tato choroba natolik neaktivní, aby bylo možné tento zákrok provést. V současné době se upouští od elastických ligatur (Setonova technika), protože mohou poškodit svěrače. K agresivním postupům řadíme proktektomii, proktokolektomii a trvalou stomii.

V případě konzervativní terapie vycházíme z předchozí léčby thiopuriny a z její efektivity. U simplexních píštělí se dominantně podávají antibiotika, a dále thiopuriny. Kortikosteroidy nejsou vhodné, neboť mají kontraproduktivní účinek. U komplexních píštělí se vedle thiopurinů, antibiotik a chirurgické intervence používá také biologická léčba (Felley, et al., 2009). Pokud jsou užívána antibiotika, rozhodně se sníží symptomatologie píštělí, ale hojení nastává zcela raritně a přerušení této léčby znamená recidivu onemocnění. Ideální terapii tedy představuje kombinace konzervativního chirurgického postupu a užívání antibiotik. Pro léčbu azathioprinem nejsou k dispozici studie, které by vykazovaly hojení jako primární cíl této terapie, proběhla pouze klinická hodnocení a metaanalýzy vykazující uzavření píštělí jako druhotný cíl, obvykle v kombinaci s dalšími terapeutickými postupy (Pearson, et al., 1995; Korelitz, et al., 1993). V některých z nekontrolovaných klinických studií s metotrexátem, cyklosporinem a takrolimem bylo zaznamenáno hojení píštělí. U ostatních přípravků (mykofenolát, thalidomid ad.) a u enterální/parenterální výživy či hyperbarické oxygenace máme doložen přínos těchto postupů pouze v rámci kazuistik nebo malých nekontrolovaných studií.

Léčba infliximabem (a biologiky obecně) prokazuje téměř 50% respondibilitu a hojení, nicméně nemáme data efektivity u simplexních píštělí (studie ACCENT II). Relativně dlouhodobé údaje má k dispozici adalimumab, u nějž primárním cílem bylo uzavření píštěle nebo snížení sekrece, sekundárním pak vyhojení píštěle v indukční fázi (studie CHARM, CLASSIC‑1, GAIN). Docent Zbořil zde upozornil na problematický moment v rámci hodnoticích kritérií, jež jsou zaměřena primárně na uzavření píštělí v počáteční fázi sledování, ne však na jejich vyhojení. U certolizumabu je k dispozici pouze malé množství údajů (studie PRECISE 1, 2) a chybějí kontrolovaná data pro jeho účinnost v léčbě perianálních píštělí. Vedolizumab má zatím nevýhodu malého souboru v základních studiích a čeká se na výsledky klinického hodnocení ENTERPRISE, jež je zaměřeno na efektivitu terapie v perianální krajině. Ustekinumab prokázal hojení píštělí v subanalýze základních studií (UNITI‑1, UNITI‑2, IM‑UNITI, CERTIFI), v iniciálním dávkování (6 mg/kg) byla jeho účinnost kolem 30 %, ať už z hlediska redukce píštěle, nebo jejího hojení. Efekt ustekinumabu v terapii CN dokládá rovněž řada dalších menších prací a kazuistik.


Kritéria hodnocení perianální CN

Z profylaktického hlediska máme nejdelší data k dispozici u adalimumabu (post hoc analýza studie CHARM a ADHERE), kdy se zhruba ve 212. týdnu udržuje stejný počet pacientů se zhojenými píštělemi. U těhotných pacientek trpících perianální CN je nutno dát přednost sekci před vaginálním porodem z důvodu vyššího rizika rozvoje inkontinence při přirozeném porodu i dalších rizik s ním spojených. „Otázkou do budoucna zůstává, jakým způsobem perianální CN hodnotit – v rámci klinických studií jsou používána jen velmi jednoduchá kritéria (např. zevní sekrece, indurace apod.), detailní hodnocení prostřednictvím objektivních metod je však zatím nedostatečné,“ uzavřel svoje sdělení docent Zbořil.


Klíčová role IL‑12/IL‑23 vpatogenezi idiopatických střevních zánětů

Z imunologického pohledu se problematice idiopatických střevních zánětů, především Crohnovy choroby, ve své prezentaci věnoval prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Hradec Králové. Zánět v sobě neoddělitelně spojuje ochranu i poškozující část, která se odvíjí od toho, jakým způsobem je zánět regulován. „Bylo by ideální, kdybychom žili v takovém stavu, kdy nebude narušována homeostáza (rovnováha v lidském organismu), ale takový stav je nedosažitelný,“ vysvětlil přednášející. Znamená to tedy, že jsme stále narušováni zvnějšku, což se projeví tzv. signály vnějšího poškození, např. způsobené patogeny (pathogen associated molecular patterns, PAMP). Nově byl zaveden termín xeno‑associated molecular patterns (XAMP), tedy signály poškození organismu cizorodými látkami, xenobiotiky, přítomnými v našem životním prostředí i ve stravě. V procesu narušení i obnovy homeostázy jsou dále velmi podstatné také signály vnitřního poškození (damage associated molecular patterns, DAMP). Narušení homeostázy musí být následováno identifikací vzorů poškození pomocí receptorů, které nazýváme pattern recognition receptors (PRR) ‒ tyto receptory jsou vyjádřeny na všech buňkách imunity. Potenciál zapojit se do zánětlivé reakce, ať už obranné, nebo poškozující, mají všechny buněčné struktury našeho těla, protože rovněž nesou receptory PRR.


Vznik poškozujícího zánětu uCrohnovy nemoci

Crohnova nemoc (CN) je z tohoto hlediska velmi komplikované onemocnění, v jehož patogenezi jistě hrají roli i genetické predispozice (mající zřejmě kořeny v buněčné patologii). Zcela jistě v patogenezi choroby působí narušená střevní homeostáza, na níž se významně podílí odpovídající mikrobiota, ať už fyziologická, nebo patogenní, která vede mj. ke zvýšení střevní permeability. Vliv na vznik onemocnění mají dále xenobiotika ‒ především ta obsažená v potravinách ‒, stres aj. Fyziologická mikrobiota vytváří další signály ‒ microbes‑associated molecular patterns (MAMP), neboť jsme evolučně nastaveni na „dráždění“ mikrobiotou, jež poskytuje mnoho pozitivních podnětů pro epitelové struktury, ale také pro struktury imunity, především dendritické buňky. Naopak, patogenní mikrobiota vytváří prozánětlivé prostředí. U Crohnovy nemoci se vyskytují defekty v samotné imunobiologické aktivitě epitelových vrstev. Velmi podstatně je nutné kontrolovat a chránit epitelové kmenové buňky, které mají u nemocných s CN určité abnormity v základních biologických drahách. Například Panethovy buňky představují jakýsi obranný štít chránící epitelové kmenové buňky. Tato funkce Panethových buněk je u nemocných s CN omezená. U těchto osob se ztrácí schopnost kontrolovat střevní mikrobiotu, která je zřejmě rovněž patologicky narušená, a pak jsou prozánětlivé podněty na epitelové vrstvě mnohem větší.

V současné době máme zmapovány různé druhy buněčných smrtí, které mají vliv v patogenezi CN. Je to např. auto­fagie jako jeden z mechanismů udržení buněčné homeostázy. Poznatky o autofagii se dnes prolamují i do klinické praxe. Proces autofagie vede k tomu, že pomocí receptorů PRR (NLR) obsažených v cytoplazmě identifikuje přítomné PAMP nebo DAMP a v postupných krocích vytváří autofagozom (dvojitou biomembránu obklopující patogeny nebo útvary uvnitř buněk určené k rozložení). Jednonukleotidové polymorfismy v molekule ATGL16, která je jednou z přibližně 50 bílkovin nutných pro sestavení autofagozomu, byly určeny jako nejsilnější genová predispozice pro CN. Pokud tedy autofagie probíhá u jedince běžným způsobem, je zřejmě střevní sliznice také v pořádku, avšak u nemocných trpících CN je tomu naopak ‒ na sliznici probíhají prozánětlivé aktivity.


Role Th17 lymfocytů ainterleukinů 12 a23

Stratifikaci T lymfocytů na funkčně polarizované subsety (Th1, Th2, Th17, Treg atd.) jsme schopni proměřit v rutinních klinických podmínkách, např. průtokovou cytometrií, pomocí monoklonálních protilátek aj. O subsetu Th17 jsme si mysleli, že je zapojen pouze v poškozujících formách zánětu. Avšak není tomu tak ‒ tento subset je integrální součástí naší obrany, protože je mj. zodpovědný za zorganizování obranné bariéry především proti mikroorganismům. Lymfocyty Th17 jsou schopné vyzrát z naivních T lymfocytů poté, kdy dendritické buňky byly určitým způsobem stimulovány především mikrobiálními podněty. Tyto lymfocyty jsou tedy důležitou součástí naší obrany, neboť jsou zodpovědné za sestavení obranného zánětu, v němž mohou hrát svoji úlohu také neutrofily, vytvoření antimikrobiálních peptidů, zesílení bariérových funkcí atd.

U poškozujícího zánětu dále hrají podstatnou roli regulační interleukiny 12 a 23 (IL‑12, IL‑23), a to u celé řady nemocí, např. psoriázy, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, včetně CN v případě, že není zvládnuta jejich regulace. Jejich zdrojem jsou především dendritické buňky a makrofágy. Aktivovaný IL‑12, který tvoří tyto buňky, stimuluje Th1 lymfocyty a bezesporu je integrální součástí poškozujícího zánětu nejen v případě CN. Interleukin 23 je nezbytný k plné polarizaci a funkční aktivitě subsetu Th17. Interleukiny 12 a 23 jsou unikátní, protože jsou dimerické. Jsou tvořeny dvěma podjednotkami a jedna z těchto podjednotek (p40) je dokonce totožná pro oba tyto cytokiny. „Úspěchy biologické léčby jsou markantnější u jiných imunopatologií než u CN z toho důvodu, že v patogenezi této choroby působí významně abnormální střevní mikrobiota,“ zdůraznil profesor Krejsek. Představa, že bychom mohli účinně tlumit poškozující zánět blokádou prozánětlivé dráhy IL‑17 jako u jiných imunopatologií, je v případě CN mylná. Léčebným zablokováním aktivit subsetu Th17 totiž ztratíme jeho ochranné funkce odpovědné za kontrolu patogenních mikroorganismů. Do průběhu CN jsou kromě IL‑17 rovněž zapojeny mnohé další efektorové a regulační cytokiny (tumor nekrotizující faktor α, IL‑22, interferon γ ad.).

Charakteristickým znakem CN je patologie mikrobioty a patologie rozhraní mezi mikrobiotou a člověkem. Subset Th17 je tedy důležitý z hlediska udržení homeostatického rozhraní a normálních mikrobiálních podnětů, zjednodušeně řečeno je nezbytný pro fyziologické modulování slizniční imunity. Léčebný efekt bez významnějších nežádoucích účinků biologické terapie byl prokázán pro monoklonální protilátku reagující se společnou podjednotkou cytokinů IL‑12 a IL‑23 (anti‑p40‑IL‑12/IL‑23, ustekinumab). Po navázání ustekinumabu na podjednotku p40 je přerušena interakce těchto cytokinů s povrchovými receptory IL‑12Rβ1, IL‑12Rβ2 a IL‑23Rβ1. Blokádou prozánětlivé dráhy IL‑12 a IL‑23 dochází ke snížení aktivity lymfocytů Th1 a Th17 a k potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů. Uvedená biologická léčba je klinicky ověřena ve velkých studiích a je schválena u psoriázy, psoriatické artritidy a CN.

Biologická léčba cílící na společnou podjednotku cytokinů IL‑12 a IL‑23 (­anti‑p40‑IL‑12/IL‑23), ustekinumab, představuje významné rozšíření možností, jak účinně zasáhnout do poškozujícího zánětu u nemocných s CN. Dosud používaná biologika, která neutralizují účinky TNFα, nevedou u podstatné části nemocných k léčebné odpovědi. U části respondentů z důvodu tvorby neutralizujících protilátek je léčebný efekt anti‑TNFα postupně ztracen. Pro některé z těchto pacientů je řešením biologikum vedolizumab, které vazbou na adhezní integrinový heterodimer α4β7 tlumí vstup lymfocytů do střevní tkáně. Ustekinumab v porovnání s těmito biologiky vykazuje výhodné vlastnosti, které budou uplatnitelné v klinické praxi.


Účinnost ustekinumabu naslizniční hojení

Závěrečnou přednášku sympozia zaměřenou na vliv ustekinumabu na slizniční hojení v terapii Crohnovy nemoci prezentoval doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie pražského Institutu klinické a experimentální medicíny.

V závěru roku 2016 byl ustekinumab schválen regulačními úřady jako další možnost biologické terapie u Crohnovy nemoci. Registrační studie s ustekinumabem byly velmi úspěšné, v ČR jej máme vzhledem k indikačním omezením úhrady této léčby v našich podmínkách k dispozici od letošního února. Klinická studie UNITI‑1 byla cílená na pacienty, u nichž selhala předchozí léčba alespoň jednou anti‑TNFα protilátkou, UNITI‑2 pak na nemocné, kteří neodpověděli na konvenční terapii. Randomizované klinické sledování dlouhodobé udržovací terapie IM‑UNITI trvalo 44 týdnů. V indukční fázi se používaly dávky 130 mg/kg nebo 6 mg/kg, v dlouhodobém hodnocení dávka 90 mg/kg subkutánně jednou za osm týdnů nebo jednou za 12 týdnů. V obou ramenech a v obou studiích (UNITI‑1 a UNITI‑2) bylo prokázáno, že ustekinumab je velmi efektivní ve srovnání s placebem jak v indukci, tak v udržování remise nemocných. U anti‑TNF naivních pacientů byl účinek podstatně vyšší.


Slizniční hojení vklinických studiích

„V rámci klinických studií je rovněž snaha sledovat i slizniční hojení, což je v praxi u pacientů s Crohnovou nemocí dost komplikované. Z tohoto důvodu byla navržena klasifikace ve formě simplexního endoskopického indexu aktivity (SES‑CD), který hodnotí vzhled a velikost vředů, postiženou zánětlivou oblast a přítomnost zúženin, a to celkem v pěti segmentech tlustého střeva,“ vysvětlil docent Drastich. V případě indukční fáze v osmém týdnu nastal ve studiích zřetelný pokles v uvedeném indexu u léčené populace: ‒2,8 oproti hodnotě ‒0,7 v placebové větvi jak u dávky 130 mg/kg, tak u dávky 6 mg/kg intravenózně. Významného endoskopického zlepšení bylo dosaženo významně více ve skupině léčených pacientů oproti placebu. Klinicky významné endoskopické zlepšení v týdnu 8 (pokles SES‑CD o ≥ 3 body) bylo zaznamenáno u 47,7 % léčených nemocných a jen u 29,9 % v placebové větvi, endoskopické remise definované prostřednictvím indexu jako méně než dva body bylo dosaženo u 7,7 % pacientů. „Hodnoty nejsou příliš velké, ale pokud výsledky porovnáme s ostatními přípravky, je efekt ustekinumabu poměrně dobrý a slizničního hojení bylo dosaženo u 9 % nemocných, což znamená kompletní absenci jakýchkoliv vředů,“ zhodnotil docent Drastich. U všech pacientů byly odebrány bioptické vzorky, které ukázaly, že nejen endoskopické hojení, ale také histologické hojení definované jako pokles ve skóre celkové histologické aktivity (global histology activity score, GHAS) bylo jednoznačně signifikantní ve skupině pacientů léčených ustekinumabem. Ve 44. týdnu bylo u studijní populace zaznamenáno významné endoskopické zlepšení u 37 % pacientů, 50% pokles v rámci endoskopické odpovědi u 17 % pacientů, kompletní slizniční hojení u 13 % pacientů. V současnosti je běžně podávanou dávkou 90 mg/kg ustekinumabu po 12 týdnech. Pokud se podíváme na srovnávací subanalýzu, bylo poklesu SES‑CD dosaženo u skupiny pacientů, kteří užívali dávku 90 mg/kg jednou za osm týdnů, a tento pokles oproti placebu byl signifikantní. Uvedený výsledek podpořila také histologická kooperace ‒ pokles GHAS byl signifikantní pouze u pacientů léčených ustekinumabem po osmi týdnech.


Kazuistika

Na konci své přednášky seznámil docent Drastich účastníky sympozia s kazuistikou, která dokládá, že kompletního slizničního zhojení je možné v reálné praxi dosáhnout jen zřídka. Pacientka (nar. 1988) trpící rozsáhlým postižením ilea byla již léčena dostupnými anti‑TNFα přípravky bez dostatečné odpovědi na tuto terapii. V roce 2009 podstoupila resekci, po níž bylo dosaženo remise choroby. V následném období aktivity Crohnovy nemoci zvolila pacientka experimentální terapii, jež byla účinná, nemocná však z důvodu plánované gravidity tuto léčbu předčasně ukončila. V loňském roce se choroba opět projevila významnou aktivitou, s velkým množstvím vředů v neoterminálním ileu a se zvředovatělou ileocékální anastomózou, ale i postižením kolon provázeným nežádoucími klinickými projevy, hubnutím a velkou frekvencí stolice. U pacientky byla zahájena terapie ustekinumabem a v březnu 2018 bylo dosaženo remise onemocnění, nemocná přibrala 9 kg a frekvence stolice se upravila. V květnu 2018 podstoupila koloskopii, kde byl zaznamenán výrazný ústup zánětu a byly patrny pouze drobné reziduální vředy, kompletního zhojení však nebylo dosaženo.

„Ustekinumab je efektivní léčbou u pacientů se středně těžkou a těžkou Crohnovou nemocí, kteří neodpovídají na konvenční terapii, tato léčba je rovněž účinná v udržování remise choroby a v dosažení endoskopického hojení, ale dávka 90 mg/kg každých osm týdnů je patrně účinnější než dávka 90 mg/kg každých 12 týdnů,“ uzavřel docent Drastich.



Copyright © 2000-2018 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky