Nová doporučení a antifibrotika v léčbě IPF

Idiopatická plicní fibróza (IPF) patří stále k idiopatickým intersticiálním pneumoniím s nejhorší prognózou, kde se střední doba přežití nemocných navzdory pokrokům v léčbě pohybuje jen mezi třemi až pěti lety. Problémem vedle náročné léčby zůstává i obtížná diagnostikovatelnost tohoto onemocnění. Nové terapeutické možnosti a probíhající klinické studie byly diskutovaným tématem na letošním kongresu Evropské respirační společnosti (ERS), který se konal od 15. do 19. září v Paříži.

Jak zaznělo v úvodu sympozia podpořeného společností Boehringer Ingelheim Fibrotizující intersticiální plicní onemocnění: Zavádění aktuálních poznatků do budoucích postupů, přetrvává při léčbě intersticiálních plicních procesů (IPP) řada nevyřešených otázek. Mezi ty nejdiskutovanější patří spolehlivost diagnostických kritérií, kdy zahájit léčbu, léčba pacientů v pokročilém stadiu onemocnění, jak posuzovat progresi onemocnění, otázka kombinované léčby, personalizované medicíny, krevních biomarkerů a zobrazovací techniky, ale i problematika dalších progresivních fibrotizujících intersticiálních plicních onemocnění.

IPF vzniká jako uniformní patologická odpověď plicní tkáně na infekční i neinfekční agens. V postižené plíci se postupně mění jemná a vzdušná tkáň v husté nepropustné vazivo, čímž je znemožněn přestup kyslíku z plicních sklípků do krve, a tím možnost okysličení celého těla. Dochází k poškození výstelky alveolů a k progredujícímu a nekontrolovatelnému jizvení.

Časné a správné stanovení diagnózy je vedle spolupráce pacienta klíčové. Není‑li při stanovení diagnózy IPF poškození plicní tkáně rozsáhlé, doporučuje se podávání antifibrotické léčby, jejímž cílem je zpomalit/zastavit proces tvorby vaziva, což zpomaluje pokles plicních funkcí, zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežívání nemocných.

Problém diagnostiky u IPF

Jak připomněl prof. Vincent Cottin, Louis Pradel Hospital, Claude Bernard University Lyon, Francie, diagnostika idiopatické plicní fibrózy patří stále k velkým výzvám. Rok 2018 však přinesl nová expertní doporučení od odborníků pracujících v různých odborných společnostech. Ta se týkají:

• kritické role lékaře při hodnocení pacientů s podezřením na IPF,

• klinického významu kvalitních HRCT snímků při hodnocení pacientů s podezřením na IPF (méně indikací pro biopsii),

• nezbytnosti mezioborových diskusí a spolupráce odborníků (MDD) (spolu s revmatology, pokud je potřeba, radiology a patology).

Genetické testování se podle prof. Cottina doporučuje zvážit u lidí s intersticiálním plicním onemocněním idiopatickým i neidiopatickým s alespoň jedním z následujících faktorů:

• rodinný výskyt intersticiální pneumonie vzniklé před 50. rokem věku,

• osobní nebo rodinný výskyt:

• selhání kostní dřeně, trombocytopenie nebo myelodysplastického syndromu,

• kongenitální dyskeratózy,

• kryptogenní cirhózy.

Existuje určitý fenotyp pacientů s fibrózní IPP, kteří by mohli mít užitek z antifibrotické léčby IPF?“ ptal se prof. Cottin a připomněl probíhající placebem kontrolované studie u pacientů s progresivní IPP s nintedanibem a pirfenidonem.

Podle prof. Ganeshe Raghu, University of Washington, Seattle, je nejvyšší čas pro revizi kritérií pro diagnostiku IPF. To potvrzuje i odborné doporučení vydané v září 2018, aktualizující guidelines z roku 2011–2015, kde jsou dříve definované fenotypy běžné intersticiální pneumonie (UIP) rozšířeny na: UIP, pravděpodobná UIP, neurčitá UIP a alternativní diagnózy.

Guidelines 2018 – ATS (American Thoracic Society), ERS (European Respiratory Society), JRS (Japanese Respiratory Society) a ALAT (Latin American Thoracic Society):

• Pro pacienty s nově diagnostikovaným IPP ze zjevně neznámých příčin, u nichž je podezření na IPF, se doporučuje:

• shromáždit detailní rodinnou anamnézu, předchozí medikaci a podrobné údaje ukazující vystavení vlivům prostředí (doma, v zaměstnání a jiných místech, která pacient opakovaně navštěvuje) k vyloučení potenciálních příčin IPP (motherhood statement),

• sérologické testy k vyloučení CTD (connective tissue diseases – onemocnění pojivových tkání) jako možné příčiny IPP (motherhood statement).

• U pacientů s nově diagnostikovaným IPP a s HRCT poukazujícím na pravděpodobnou UIP, neurčitou nebo alternativní diagnózu bylo učiněno podmíněné doporučení:

• provedení bronchoalveolární laváže (BAL) a chirurgické plicní biopsie (SLB),

• kvůli nedostatku důkazů nebylo přijato žádné doporučení ohledně provedení nebo neprovedení transbronchiální biopsie plic (TBBx) nebo kryobiopsie plic,

• přidáno bylo podmíněné doporučení pro multidisciplinární diskusi (MDD) pro diagnostiku a rozhodování, obzvláště tam, kde má výsledek HRCT rysy pravděpodobné, neurčité UIP nebo alternativní diagnózy.

• Oproti tomu u pacientů s nově diagnostikovaným IPP a s HRCT svědčícím o UIP bylo učiněno:

• silné doporučení proti provádění chirurgické plicní biopsie, transbronchiální biopsie plic a kryobiopsie plic a podmíněné doporučení proti provádění BAL,

• přijato bylo i silné doporučení proti měření koncentrací sérových biomarkerů s jediným účelem rozlišení IPF od ostatních ILD.

Problémem u diagnózy fibrotizujících IPP je skutečnost, že zde sice existuje souhrn symptomů a znaků považovaných za histopatologické a klinické rysy onemocnění, včetně modelů chování, ale zatím pro ně nebyla stanovena žádná kritéria. „Do budoucna proto doufáme, že budeme mít k časnému určení přesné diagnózy k dispozici přesné biologické, ale i genetické a molekulární markery a samozřejmě i nové léčebné strategie. Právě od novějších molekulárněgenetických sond očekáváme, že pomohou diferencovat histopatologický vzorec UIP a jiných IIP (idiopatické intersticiální pneumonie) od těch, které vidíme u jiných onemocnění. Potenciálním úskalím v diagnostice IPF je vyloučení známých příčin prostředí, vyloučení diagnóz onemocnění pojivové tkáně, ale i nedostatečné lokální odborné znalosti o IPP a chybějící multioborová diskuse,“ shrnul prof. Raghu.

Jako u jiných onemocnění, i u IPP slibuje personalizovaná medicína pro pacienta mnoho benefitů, zatímco by se naopak měla vyvarovat škodlivých účinků léčby. Jak uvedl prof. Toby Maher, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, současné paradigma léčby IPF vychází z antifibrotické terapie a zvládání komplikací onemocnění. Léčba fibro‑zánětlivé IPP je pak založena na imunosupresivní terapii a zvládání komplikací nemoci. Do budoucna by měla terapie IPP spočívat v léčbě základní příčiny onemocnění (je‑li známa) a při progresi onemocnění v antifibrotické terapii a léčbě komplikací onemocnění.

Registr EMPIRE

V rámci kongresu byly při řadě příležitostí prezentovány i výsledky mezinárodního registru EMPIRE. Jde o největší mezinárodní, multicentrický, observační, neintervenční registr pacientů s IPF. Ačkoli se možnosti diagnostiky a léčby IPF v jednotlivých zemích liší v závislosti na zdravotnickém systému té které země a porovnání dat jednotlivých zemí je vzhledem k heterogenním datům obtížné, primárním cílem projektu je vyhodnotit incidenci, prevalenci a mortalitu IPF v zemích střední a východní Evropy. Sekundárním cílem bylo popsat základní charakteristiky (např. věk, pohlaví, rizikové faktory apod.) pacientů s IPF. K dalším cílům patří popis reálné klinické praxe, způsoby léčby a management, výsledky léčby atd. Registr zahrnuje osm zemí (ČR 39,9 procenta, Turecko 18,4 procenta, Polsko 17,9 procenta, Maďarsko 8,9 procenta, Slovensko 7,8 procenta, Srbsko 4,1 procenta, Chorvatsko 2,2 procenta a Izrael 0,9 procenta). V polovině září 2018 čítá na 2 700 pacientů (70 procent mužů, 30 procent žen).

Prezentována byla např. data zabývající se vztahem IPF a BMI (1 396 mužů, 607 žen, medián první konzultace 68 let). Z pacientů ve studii jich 15 trpělo podváhou, 418 mělo normální váhu, 896 nadváhu a 674 jich bylo obézních. Ukázalo se, že vyšší BMI je spojen s delším přežitím. V porovnání s pacienty s normální hmotností bylo HR pro úmrtí u pacientů s podváhou 1,53, nadváhou 0,90 a u obézních 0,81. Ačkoli je třeba provést další analýzu na více pacientech, křivka přežití ukazuje horší přežití u pacientů s podváhou. Doporučuje se tedy věnovat zvláštní pozornost pacientům s podváhou, zejména co se týče jejich správné diety.

Výsledky registrů mapujících léčbu IPF ukazují:

• farmakologická léčba – 74,2 %

• rehabilitace – 23,6 %

• kyslíková terapie – 22 %

• transplantace plic – 8,7 %

• účast v klinických studiích – 7,5 %

Farmakologická léčba:

• Pirfenidon – 45,2 %

• N‑acetylcystein – 36,4 %

• Inhibitory protonové pumpy – 33,7 %

• Nintedanib – 32,8 %

• Systémové kortikoidy – 29,7 %

• Azathioprin – 11,3 %

• Jiná cytostatika – 2,1 %

• Jiná léčba – 3,5 %

Jak v rámci posterové prezentace výsledků registru EMPIRE uvedla jeho odborná garantka prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D., Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze, dosavadní data ukazují přežití pacientů v reálné praxi užívajících antifibrotickou léčbu (pirfenidon nebo nintedanib) 120 měsíců od stanovení diagnózy, což naznačuje setrvalý efekt této léčby. Lepší přežití bylo pozorováno u žen a u pacientů s lepší počáteční FVC a TLCO, s atypickým obrazem na HRCT a u těch, kteří byli léčeni antifibrotickou terapií. „Registr EMPIRE může ukázat IPF v reálných datech a potvrdit účinnost antifibrotické léčby oproti klinickým studiím u všech skupin pacientů a v celé její rozmanitosti,“ shrnula prof. Vašáková.

Zdroj: MT