Vysoce účinná terapie u aktivní roztroušené sklerózy

Společnost Roche uspořádala v rámci ECTRIMS 2018 dvě sympozia o moderní léčbě vysoce aktivní – remitentní‑relabující a progresivní formy roztroušené sklerózy.

Přínos časné léčby roztroušené sklerózy První sympozium se věnovalo významu včasného zahájení účinné léčby pro dosažení lepších klinických výsledků u aktivní roztroušené sklerózy (RS). Sledovanými cíli jsou nálezy na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), atrofizace mozku a progrese disability (podle Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Profesorka Mar Tintoré z Neuroimunologického oddělení katalánského MS centra (CEM‑CAT) v Barceloně, Španělsko, sdělila: „K včasné léčbě přispívá časnější diagnostika podle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2017, která zohledňují v nálezech na MRI diseminaci lézí v čase a diseminaci v prostoru a pozitivní nález oligoklonálních pásů v likvoru u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) pro diagnózu klinicky definitivní RS.“ Odhaduje se, že používání kritérií z roku 2017 přineslo v porovnání s McDonaldovými kritérii z roku 2010 „zisk“ průměrně 10,7 měsíce (Gaetani et al., J Neurol 2018). I další retrospektivní analýzy potvrzují vyšší citlivost kritérií z roku 2017, díky nimž může být diagnóza klinicky definitivní RS stanovena u dalších 24–28 procent pacientů s CIS. Nicméně podle následného sledování je určitým kompromisem nižší specificita, tedy četnost výskytu druhé ataky v pětiletém horizontu (Ross M et al., JAMA Neurol.; doi: 10.1001/jamaneurol. 2018.2160)

Podle vlastní práce profesorky Tintoré (Brain 2015) se jako vysoce rizikový faktor pro progresi disability jevilo více než 10 lézí na MRI a přítomnost oligoklonálních pásů v likvoru. Z literatury je známo, že počet lézí (tzv. lesion load) není tím jediným faktorem, který rozhoduje o progresi disability. Významná pro prognózu je i jejich topografie (přítomnost infratentoriálních a míšních lézí), dále atrofie mozku a míchy. V poslední době se hledají další parametry, s jejichž pomocí by bylo možné odhadnout průběh onemocnění již na jeho počátku. Mezi biomarkery, u nichž byla prokázána korelace s progresí disability, patří neurofilamenta, CHI3L1 (chitinase 3‑like 1 protein) či oligoklonální IgM pásy v likvoru. Mezi prognostické markery zevního prostředí se řadí sérová koncentrace vitaminu D, kouření, obezita (BMI), virus Epsteina a Barrové, resp. protilátky proti EBV.

V průběhu posledních dvou desetiletí se významně snížila prodleva mezi stanovením diagnózy a počátkem léčby a zvýšila se dostupnost chorobu modifikujících léků (disease modifying drugs, DMD). Práce Capry a kol. (Mult Scler 2017) dokládá, že ke stupni 6 na EDSS dospělo ve věku 50 let 27 procent nemocných, kteří byli diagnostikováni před rokem 2000, a pouze 15 procent nemocných s diagnózou onemocnění po roce 2000. Okamžité zahájení léčby po stanovení diagnózy onemocnění významně oddaluje progresi disability (Kavaliunas, Mult Scler 2017).

Ocrelizumab ve studiích OPERA I a II

Profesor Andrew Chan z Neurologické univerzitní kliniky v Bernu věnoval svou přednášku ocrelizumabu. Z hlediska historického kontextu je důležité se zamyslet nad přístupem k léčbě. „Zvažujeme postupnou eskalaci léčby oproti vysoce účinné léčbě již v rámci první linie, avšak při současném zvážení rizika zvolené léčby,“ dodal Chan.

Dvouleté klinické sledování v identických dvojitě zaslepených studiích OPERA I a OPERA II prokázalo, že léčba ocrelizumabem je ve srovnání s interferonem beta‑1a (IFNβ‑1a) spojena s rychlým a účinným snížením roční míry relapsů (annualized relapse rate, ARR), a další tříleté otevřené extenze doložily i jeho dlouhodobou účinnost (Hauser et al., ECTRIMS 2018, Poster 500). „Převedení všech pacientů na ocrelizumab v otevřené extenzi klinického hodnocení vedlo k téměř kompletní a trvalé supresi aktivity onemocnění na MRI. Ukázalo se, jak důležité je okamžité zahájení léčby ocrelizumabem,“ upřesnil profesor Chan. Při extenzi sledování zůstal přínos časné léčby ocrelizumabem ke zpomalení progrese klinické disability konstantní, a to jak u relabující formy RS ve studiích OPERA I a II v porovnání s IFNβ‑1a, tak u primárně progresivní RS ve studii ORATORIO při porovnání s placebem. Přínos okamžité léčby ocrelizumabem se projevil také při sledování změn objemu mozku (Arnold et al., ECTRIMS 2018, Poster 588). Pacienti, kteří byli na léčbu ocrelizumabem převedeni dodatečně (switch po prvních dvou letech sledování), již skupinu nemocných, jimž byl hned podáván ocrelizumab, ve výsledcích nedohnali.

Profesor Chan v závěru své prezentace shrnul, že dostupná data týkající se podávání ocrelizumabu zdůrazňují důležitost včasné a účinné léčby, která umožní potlačit aktivitu nemoci a zlepšit dlouhodobé výsledky.

Cílem je nulová aktivita onemocnění

Doktor Rob Bermel z Clevelandské neurologické kliniky se zaměřil na klinické perspektivy zavedení časné účinné léčby do klinické praxe. Zdůraznil, jak je důležité využít nové vědecké poznatky. Ve svém sdělení představil kasuistiky dvou pacientů, kteří se rozhodli pro léčbu ocrelizumabem. V procesu rozhodování o léčbě je třeba s pacientem probrat cíle léčby a očekávání. K hodnocení se dnes zakotvil tzv. koncept NEDA (no evidence of disease activity), tj. stav, kdy nejsou přítomny relapsy, nedochází ke zhoršování neurologického nálezu a k zvyšování aktivity podle MRI.

Cílem léčby by mělo být zachování neurologické rezervy, maximalizace kognitivních funkcí a minimalizace aktivity onemocnění. Časná intervence má potenciál ovlivnit dlouhodobé výsledky (Giovannoni, Mult Scler Relat Disord 2016).

Proměny přístupu k roztroušené skleróze

Druhé sympozium společnosti Roche bylo zaměřeno na progresi RS a na proměny v čase, jakým způsobem je na onemocnění nahlíženo.

Profesor Gavin Giovannoni, PhD, z Royal London Hospital se ve své prezentaci zaměřil na problematiku progrese RS. „S prohlubujícími se znalostmi a porozuměním patologii RS se mění i přístup k diagnostice a léčbě,“ uvedl Giovannoni. Lublinova klasifikace z roku 2013 (Neurology 2014) přezkoumala předchozí verzi členění na fenotypy RS na základě nově identifikovaných klinických aspektů. V současnosti je již dobře známo, že progrese onemocnění může probíhat již před vlastní diagnózou RS, před prvními příznaky. Radiologicky izolovaný syndrom je nyní považován za součást patogeneze onemocnění a řazen do palety forem RS.

Analýza 5 562 pacientů s remitentní‑relabující RS (Kappos et al., Mult Scler 2018) doložila, že progrese nezávislá na aktivitě relapsů (PIRA) představovala zhruba 66 procent případů potvrzeného zhoršení disability. Významný podíl PIRA byl zaznamenán i v analýze studií OPERA I a OPERA II, jejíž výsledky byly prezentovány na kongresu ECTRIMS 2018.

Objevují se také práce (Giovannoni et al., Mult Scler Relat Disord 2017; Tur et al., Arch Neurol 2011) upozorňující na možné zpoždění terapeutického efektu protizánětlivé léčby u progresivní formy RS, kdy může dojít k modifikaci poškozených nervových drah, ale účinek se může projevit se zpožděním i v řádu let. Tato hypotéza by mohla mít vliv na uspořádání klinických hodnocení s argumentem, že délka sledování není dostačující, a podporuje přístup co nejvčasnějšího zahájení DMT. Postižení nervového systému probíhá u jednotlivců odlišně a klinicky zjevná progresivní fáze onemocnění se projevuje postupně. Účinná DMT může cílit na další složky, které jsou/v dalším průběhu onemocnění budou terčem postižení. Zachování funkčnosti horních končetin je pro pacienty bezpochyby velmi důležité. Aktuálně probíhá klinická studie ORATORIO HAND, zaměřená na možné ovlivnění funkčnosti horních končetin.

Progresivní formy RS

Podle profesora Achima Gasse z Neurologické kliniky Univerzity v Heidelbergu, Německo, se časná fáze onemocnění remitentní‑relabující RS vyznačuje hlavně přítomností aktivních lézí, které jsou podkladem pro akutní ataky. Pro postupující onemocnění jsou naproti tomu typické „doutnající“ léze, tedy rozšiřování již existujících lézí. Chronický zánět zde reprezentuje atrofie mozku, subpiální korová demyelinizace a difuzní poškození bílé hmoty. Postupně se rozvíjí sekundární neurodegenerace.

Lepší pochopení patologických mechanismů, které vedou k neurodegeneraci, je důležité pro vývoj terapeutických postupů u primárně progresivní i sekundárně progresivní RS. Zánětlivý demyelinizační proces v časné fázi onemocnění spouští kaskádu dějů vedoucích k neurodegeneraci. Klíčovými články jsou aktivace mikroglií, chronické oxidační poškození, akumulace mitochondriálního poškození v axonech či věkem podmíněné hromadění železa v mozku (Mahad et al., Lancet Neurol). Pozornost je zaměřena na potenciální zobrazovací markery poškození a aktivity nemoci. Mezi nimi lze zmínit typický nález na zobrazení TSPO PET (translocator protein 18 kDa positron emission tomography) svědčící o aktivaci mikroglií, pomalu se zvětšující léze, jež ukazují na chronický zánět a jsou spojené se ztrátou tkáně a s následným funkčním deficitem, nebo leptomeningeální kontrastní enhancement, který je in vivo markerem zánětu a subpiální demyelinizace. Perzistentní leptomeningeální zánět vizualizovaný pomocí T2 FLAIR MRI zobrazení byl doložen u 33 procent pacientů s progresivní RS a u 19 procent pacientů s remitentní‑relabující RS. Má přímou souvislost s kortikální demyelinizací, s atrofií mozkové kůry a s klinickou progresí.

Zdroj: MT