Léčí depresi a pozitivně ovlivňuje spánek i sexuální život

Forma trazodonu Contramid, která nabízí postupné uvolňování, umožňuje při dobré snášenlivosti používat tento lék v doporučovaných terapeutických – antidepresivních dávkách, a zajistit tak zejména antidepresivní a anxiolytický účinek. Zkušenost s tímto přípravkem v běžné klinické praxi byla předmětem odborného sympozia Život není jen sen, pořádaného společností Ampera a podpořeného společností Angelini Pharma Česká republika s. r. o., které se konalo 31. října 2018 v Praze. Kvalita psychofarmaka není dána jen jeho mechanismem účinku a farmakodynamikou, ale také jeho farmakokinetikou. Navíc mechanismus účinku může být poměrně rafinovaný a zasahuje‑li více na sobě nezávislých míst, je označen jako multimodální. Na to, co znamená v psychofarmakologii pojem multifunkční a multimodální, se ve své přednášce Multimodalita nejen ve světě deprese zaměřil prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych., z Národního ústavu duševního zdraví. Jak vysvětlil, např. antidepresiva SSRI jsou příkladem unimodálního antidepresiva s jedním mechanismem účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu). Jeden mechanismus účinku, avšak multifunkční (s dvěma farmakologickými cíli) mají SNRI a např. aripiprazol je charakteristický jedním mechanismem účinku a třemi farmakologickými cíli.

V případě trazodonu se jedná o lék multimodální – se dvěma mechanismy účinku (receptorová aktivita + inhibice zpětného vychytávání serotoninu) – a multifunkční – má tři farmakologické cíle (5‑HT_1A (+), 5‑HT_2A (–) a 5‑HT_2C (–)). Multimodální a multifunkční je např. i vortioxetin, který má také dva mechanismy účinku a šest farmakologických cílů, je však jej možné používat až jako lék druhé volby.

Mechanismy účinky, jejich vývoj, upřednostňování a prosazování procházely dlouhým vývojem. První „širokospektrá“ tricyklická antidepresiva v 60. letech byla typická značnou škálou nežádoucích účinků, včetně ortostatických kolapsů či účinků na krevní tlak. To se s příchodem specifických inhibitorů postupně měnilo. S masovým nástupem SSRI v 80. letech se ale ukázaly i jejich nevýhody. Záhy se zjistilo, že např. kombinace specifického účinku na serotonin se specifickým účinkem na noradrenalin je efektivnější, a vznikla tzv. duální antidepresiva. Pozdější vývoj odhalil, že některé receptorové afinity lze kombinovat, a tím cílit nejen na depresi, ale např. i na nespavost a řadu jiných problémů.

Vývoj antidepresiv v čase:

• „širokospektrá“ (imipramin),

• selektivní (SSRI, NARI, DARI),

• duální (venlafaxin, duloxetin, NaSSA),

• receptorové kombinace (agomelatin, vortioxetin) – serotoninová multimodální AD,

• k nim patří i léky ovlivňující nejen depresi, ale i spánek (trazodon, mirtazapin), biorytmy (agomelatin), neuropatické bolesti (duloxetin) a kognitivní funkce (vortioxetin).

„Budoucnost léčby možná spočívá právě v tom, že budeme schopni u každého pacienta zmapovat jeho charakteristiku do značných podrobností a ruku v ruce se znalostí mechanismů účinků léků budeme schopni zvolit léčbu přímo na míru nemocného. Rozdíl mezi dnešním stavem a individualizovanou, personalizovanou léčbou je zřejmý,“ uvedl prof. Höschl.

V podrobném výkladu nastínil historickou roli serotoninu v léčbě deprese a poznání její patofyziologie a patogeneze. Serotonin je dnes znám svým mnohočetným působením daným kombinací afinit patnácti podtypů serotoninových receptorů. I to je důvod, proč serotonin hraje roli ve značně široké problematice: deprese / psychózy / úzkosti / agresivita /spánkové problémy / příjem potravy / sexuální funkce a dysfunkce / diurnální rytmy.

K častým serotonergním účinkům patří vedle antidepresivních a anxiolytických (5‑HT_1A) i vliv na hmotnost (její nárůst) (5‑HT_2B), spánek (5‑HT_2C), agitovanost a sexuální dysfunkce (5‑HT_2A), nauzea a zvracení (5‑HT₃) a vliv na cirkadiánní rytmy a spánek (5‑HT₇). Znamená to tedy, že u řady antidepresiv, která zvyšují nabídku serotoninu, sice vzniká antidepresivní a anxiolytický účinek, ale za cenu celé řady nežádoucích účinků. Proto je v zájmu výrobců některé ze serotoninových receptorů blokovat, což již dnes některá antidepresiva dokáží.

Podáním antidepresiv jako trazodon nebo mirtazapin, která k tomu, že posilují serotoninový přenos, i blokují „zlé“ receptory, lze posílit i neurotrofickou dráhu. Navíc zvyšují i výdej dopaminu či noradrenalinu, což oživuje např. ztrátu motivace, která bývá s depresí často spojena. Obdobně tak činí i některá antipsychotika.

Role trazodonu v léčbě deprese

Trazodon je lék, který byl syntetizován v laboratořích společnosti Angelini již v roce 1964 a byl patentován o rok později v Itálii a v roce 1968 v USA. V 70. letech byl v Itálii poprvé uveden na trh pod značkou Trittico. V 90. letech přichází trazodon s řízeným uvolňováním (Trittico AC) a po roce 2010 se objevuje nová prodloužená forma trazodonu Contramid (Trittico Prolong), která se užívá pouze jednou denně. „Lék si za dlouhá léta prošel řadou peripetií, ale dnes již víme víc a víc o tom, jak s ním zacházet a jakou farmakokinetikou ho ozvláštnit, aby plnil pozitivní funkce a neplnil ty negativní,“ připomněl prof. Höschl s tím, že tato snaha vyústila v podobě forem s postupným uvolňováním léčivé látky, u nichž nedochází ke vzniku plazmatických peaků okamžitě po užití tablety, které stojí především za hypnotickými a sedativními účinky trazodonu. Bez těchto výrazných plazmatických peaků lze pak dosáhnout dlouhodobě dostatečně vysokých a stabilních terapeutických koncentrací bez výrazných výkyvů, k čemuž u forem s kratší dobou působení nedocházelo. Mechanismus účinku trazodonu vychází z toho, že lék (ve vyšší dávce) podobně jako SSRI ovlivňuje antidepresivní receptory 5‑HT_1A, avšak na rozdíl od SSRI jsou u trazodonu „zlé“ receptory (5‑HT_2A–_2C) blokovány, takže oproti SSRI snižuje výskyt sexuálních dysfunkcí, zlepšuje spánek a snižuje úzkost. Spektrum účinků tohoto léku závisí na dávce. Zatímco hypnotické a zklidňující účinky se projevují již v koncentraci 1 mg, mírně vyšší koncentrace přináší účinek anxiolytický a až dávka 300 mg pokryje celou receptorovou populaci a zajistí i antidepresivní účinek plně srovnatelný se SSRI a dalšími antidepresivy. Pomalu se uvolňující formule umožňují minimalizovat denní ospalost i při dosahování doporučených, tedy antidepresivních koncentrací, což u forem s okamžitým uvolňováním vinou denní ospalosti nebylo dobře možné.

Antidepresivní účinek trazodonu je založen na agonismu k 5‑HT_1A a na synergické blokádě 5‑HT_2A, SERT, α2 a 5‑HT_2C, čehož je dosaženo až při dávkách kolem 300 mg. Tato multifunkčnost vysoké dávky by mohla vést k efektu i tam, kde SSRI nebo kombinace SSRI a 50 mg trazodonu nemají dostatečný efekt. Za zmínku stojí, že zatímco SSRI (např. escitalopram, který je velmi účinným AD) pravděpodobně snižují hedonickou úroveň, subakutní ani prolongovaný trazodon pálení dopaminových neuronů nesnižuje, tedy hedonický systém neruší.

„Trazodon není pouze hypnotikem. Jeho hypnotický účinek je dán peaky plazmatických koncentrací po podání forem s okamžitým uvolňováním léčivé látky (na českém trhu nedostupné). Nejdůležitější ale je, že právě díky farmakokinetice léků s prodlouženým uvolňováním léčivé látky dokážeme, aby se po užití léku peaky plazmatických koncentrací neobjevovaly. Možnost užít vyšší dávky léku znamená dosažení vyšší okupance cílových receptorů a systému SERT. Trazodon zároveň nepotlačuje pálení dopaminergních neuronů, tudíž nevede k emočnímu oploštění a ke snížení odpovědi na odměnu – anhedonii, jako je tomu u antidepresiv SSRI. Kombinace prolongované formy a relativně vysokých dávek snižuje akutní prohypnogenní účinek a posiluje antidepresivní a anxiolytický účinek trazodonu, a staví jej tak do první linie antidepresivní léčby,“ shrnul prof. Höschl.

Trazodon v běžné praxi

„Trazodon má u nás jasnou indikaci, kterou je léčba deprese u dospělých. Použit může být v první volbě a zahrnuje i léčbu úzkosti, sexuálních dysfunkcí a poruch spánku,“ řekla v úvodu své přednášky Nevyužitý potenciál trazodonu v běžné praxi MUDr. Sylva Racková, Ph.D., soukromá ambulance Plzeň. K dispozici jsou v ČR dvě formy tohoto léku, forma s okamžitým uvolňováním na českém trhu chybí. Dostupná je forma trazodonu s řízeným uvolňováním s maximální denní dávkou 600 mg rozdělenou do dvou dílčích dávek a léková forma s odlišnou farmakokinetikou trazodon Contramid, která je u nás k dispozici od roku 2014, má maximální denní dávku 300 mg podávanou jednou denně. Jak MUDr. Racková upozornila, je třeba si uvědomit, že maximální koncentrace léku se objevuje po sedmi hodinách, tudíž dávkovat jej tak, aby toto období zahrnovalo období spánku.

Ze světa klinických studií

Z prezentované studie z roku 2009, která srovnávala trazodon Contramid s placebem, je zřejmé, že trazodon je v léčbě deprese signifikantně účinnější než placebo, přičemž k zásadnímu zlepšení dochází již během prvních sedmi dnů léčby. Tento lék oproti placebu výrazně lépe ovlivnil kvalitu spánku, byl dobře snášen a nežádoucí účinky dosahovaly jen mírné intenzity.

Jak si stojí trazodon ve srovnání s ostatními antidepresivy? Tento lék byl v klinických studiích srovnáván s fluoxetinem, sertralinem a paroxetinem, kde účinnost a snášenlivost léku byla srovnatelná. Např. šestitýdenní studie trazodon vs. paroxetin ukazuje srovnatelné účinky v dosažení jak léčebné odpovědi, tak i remise. Z výsledků je zřejmé, že trazodon signifikantně lépe ovlivňoval spánek a měl i odlišný profil nežádoucích účinků, kdy u paroxetinu byla výrazně častější nauzea. Podobné výsledky ukázala i šestitýdenní multicentrická, dvojitě zaslepená studie z roku 2006 porovnávající trazodon vs. sertralin, kde se léčebná odpověď, remise ani výskyt nežádoucích účinků (NÚ) zásadně nelišily. Osmitýdenní studie srovnávající trazodon Contramid s venlafaxinem XR v léčbě deprese ukazuje srovnatelnou účinnost obou přípravků, avšak u trazodonu dochází k signifikantnímu snížení HAMD‑17 již po sedmi dnech léčby, tedy k rychlejšímu nástupu účinku.

Svými NÚ se trazodon výrazně liší od ostatních antidepresiv. K nejčastějším patří únava, točení a bolesti hlavy, sucho v ústech. Ne všechny NÚ jsou však trvalé, naprostá většina jich odeznívá, přičemž u většiny pacientů již v průběhu prvního týdne. Navíc jim lze zčásti předejít šetrnou titrací a edukací pacienta. „U trazodonu, ať ve formě s řízeným uvolňováním, nebo ve formě Contramid, je důležitá postupná titrace, kdy se vyhneme řadě NÚ. Prolong formu trazodonu se doporučuje titrovat od 75 mg a postupně po třech dnech o 75 mg navyšovat až do maximální dávky 300 mg desátý den. Postupovat lze rychleji, jde o individuální záležitost,“ popisuje MUDr. Racková.

Antidepresiva a sexuální dysfunkce

Až u poloviny léčených pacientů s depresí dochází k rozvoji sexuálních dysfunkcí, což je častý nežádoucí účinek antidepresivní medikace a nejčastější NÚ vedoucí k jejímu vysazení (viz tabulku). „Pokud se na to vysloveně neptáme, velmi často pacient vysadí spontánně lék a vůbec nám to nesdělí. Jde o problém, na který bychom měli myslet, a s pacienty na toto téma hovořit,“ zdůraznila lékařka.

Výskyt sexuálních dysfunkcí u trazodonu je velmi nízký, což dokládá i jednoduše zaslepená, randomizovaná 14týdenní studie u pacientů s depresí léčených trazodonem, fluoxetinem a sertralinem (n = 195) z roku 2015. Výsledky ukazují, že v léčbě deprese byly všechny tři léky srovnatelně účinné, avšak zatímco pacienti léčení fluoxetinem měli největší výskyt sexuálních dysfunkcí, nejnižší výskyt byl u pacientů léčených trazodonem.

Účinnost, snášenlivost a bezpečnost trazodonu Contramid dokládá i česká neintervenční, multicentrická, observační, prospektivní studie, která trvala pět týdnů s tříměsíčním follow‑up. Mimo jiné ukazuje snížení užívání hypnotik a anxiolytik během léčby trazodonem, což potvrzuje jeho dobrou účinnost na úzkost a kvalitu spánku. Potvrzen byl i rychlý nástup účinku, a to již během prvního týdne.

Kvalita spánku a deprese

Při depresi má zhruba 90 procent pacientů narušenou kvalitu spánku, vesměs se jedná o nespavost. Řada antidepresiv do architektury spánku zasahuje, ne vždy však pozitivním způsobem. Dnes je již zřejmé, že užívání SSRI a SNRI je spojeno s narušením spánkové architektury zvýšením spánkové latence, potlačením REM spánku a zhoršením kontinuity spánku. Časté jsou stížnosti pacientů na nespavost, ale i na nepříjemné živé sny.

Jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávající trazodon (jednorázové podání 100 mg) (n = 22) vs. placebo (n = 11) u pacientů s depresí a insomnií prokázala pozitivní vliv trazodonu na kvalitu spánku u těchto pacientů a rychlý účinek léku (měřeno polysomnografií i subjektivně). Výsledek byl výraznější u pacientů s depresí.

Jiná studie z roku 2009 porovnávala trazodon Contramid s placebem ve vztahu ke kvalitě spánku. Na konci studie 60,2 procenta pacientů užívajících trazodon hodnotilo kvalitu spánku jako výbornou nebo dobrou oproti 45 procentům na placebu. Trazodon zlepšil usínání (74,6 % vs. 59,8 %), snížil noční probouzení (69,7 % vs. 54,4 %) a zlepšil kvalitu spánku již první týden léčby.

Je pro léčbu smysluplná kombinace trazodonu a SSRI, nebo volit monoterapii trazodonem? Na základě případů z praxe se ukazuje, že obojí léčba je srovnatelně účinná. „Je tedy na nás, zda změnu medikace dovedeme do konce, nebo pacienta necháme na obojí medikaci. Řada pacientů potřebuje kombinační léčbu, nicméně je řada těch, kteří by profitovali z monoterapie. Trazodon lze podávat u pacientů se somatickým onemocněním, jedinou kontraindikací je akutní infarkt myokardu, u jiných kardiovaskulárních onemocnění jej podávat lze. Nedoporučuje se indikovat v případě těžkých jaterních poškození. U diabetiků je bez rizika zhoršení DM, roli hraje pozitivní úprava spánku bez rizika navýšení hmotnosti,“ říká MUDr. Racková.

Závěrem lze shrnout, že trazodon je multimodální antidepresivum s farmakologickými účinky závislými na podané dávce. Jeho antidepresivní působení je založeno na synergické inhibici receptorů 5‑HT_2A–_2C, alfa receptorů a serotoninového transportéru. Jde o účinný lék pro léčbu deprese a díky pozitivnímu vlivu na strukturu spánku jde o lék účinný i u pacientů s depresí spojenou s poruchami spánku. Trazodon má nízký výskyt sexuálních dysfunkcí, nezpůsobuje anhedonii a emoční oploštělost. Trazodon Contramid lze podávat jednou denně, což má kladný vliv na adherenci, a umožňuje dosáhnout stabilních plazmatických koncentrací účinné látky s nižším výskytem NÚ. Důležité je správné dávkování s ohledem na očekávaný účinek.

Zdroj: MT