Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Sobota 21. září 2019 | Svátek má Matouš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

ADA 2019: CAROLINA, REWIND či PRONTO

Foto: Shuttesrtock

ADA 2019: CAROLINA, REWIND či PRONTO

Medical Tribune 14/2019
24.06.2019 11:09
Zdroj: MT
Autor: čil
Letošní, 79. výroční kongres Americké diabetologické asociace (ADA) byl opět bohatý na výsledky klinických studií s moderními antidiabetiky a inzuliny.

Moscone Center v kalifornském San Francisku pojalo ve dnech 7. až 11. června úctyhodných 15 000 delegátů. Mnozí z nich netrpělivě čekali na data, která mohou přímo ovlivnit jejich klinickou praxi.



Jednou z takových studií byla CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes), zkoumající dlouhodobou kardiovaskulární (KV) bezpečnost inhibitoru DPP‑IV linagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu. Tato studie byla výjimečná tím, že linagliptin postavila proti aktivnímu komparátoru, antidiabetiku glimepiridu. Primárním cílem byla non‑inferiorita linagliptinu vůči glimepiridu v době do výskytu úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP) – tento cíl je známý jako tříbodový MACE (major adverse cardiovascular event). Připomeňme, že linagliptin prokázal svou KV bezpečnost včetně nezvýšeného rizika hospitalizací pro srdeční selhání již dříve, a to ve velké mortalitní studii CARMELINA, kde byl srovnáván s placebem.

CAROLINA je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která zahrnula 6 033 dospělých a randomizovala je buď k léčbě linagliptinem v dávce 5 mg denně, nebo ke glimepiridu. Sledování trvalo déle než šest let. Pacienti měli medián trvání diabetu 2. typu 6,2 roku a buď nebyli dosud léčeni, nebo užívali jedno až dvě antidiabetika, např. metformin. Současně se jednalo o pacienty se zvýšeným KV rizikem nebo již po KV příhodě.

Studie CAROLINA dosáhla primárního cíle, tedy non‑inferiority ve výskytu MACE vůči aktivnímu komparátoru. Primární cíl byl zaznamenán u 11,8 procenta pacientů léčených linagliptinem a u 12 procent pacientů na glimepiridu. Oba léky tedy prokázaly KV bezpečnost a byly srovnatelné i ve výskytu sekundárních cílů (tříbodový MACE plus hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris – 13,2 procenta u linagliptinu vs. 13,3 procenta u glimepiridu). Ve srovnání s glimepiridem měl linagliptin podobný vliv na snížení glykovaného hemoglobinu, byl však bezpečnější z pohledu rizika vzniku hypoglykémií – snižoval relativní riziko hypoglykémií, včetně těch závažných vyžadujících hospitalizaci, o 77 procent (hypoglykémii mělo ve studii 10,6 procenta pacientů na linagliptinu a 37,7 procenta na glimepiridu). Léčba linagliptinem byla rovněž spojena s mírným snížením tělesné hmotnosti o 1,5 kg ve srovnání s glimepiridem.



REWIND: potvrzena KV bezpečnost dulaglutidu i významná redukce závažných KV příhod

Studie REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) byla velká multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, která zahrnula 9 901 pacientů s diabetem 2. typu a jejíž výsledky patřily k nejočekávanějším bodům letošního kongresu ADA. Nábor trval téměř dva roky a celkově se jedná o studii s jednou z nejdelších dob sledování (5,4 roku). REWIND srovnávala účinky agonisty GLP‑1 dulaglutidu v dávce 1,5 mg s placebem nad rámec standardní léčby diabetu. Do studie byli primárně zahrnuti nemocní bez přítomného KV onemocnění (ale s přítomným KV rizikem), tudíž jen asi 31 procent nemocných mělo nějaké KV onemocnění v osobní anamnéze. Pacienti byli také poměrně dobře kompenzováni, medián glykovaného hemoglobinu při vstupu do studie činil 55,2 mmol/mol.

Pacienti měli ve studii dobrou adherenci jak k dulaglutidu, tak k placebu, retence činila 97 procent. Léčbu dulaglutidem ukončilo kvůli nežádoucím účinkům, převážně gastrointestinálním, 11 procent pacientů (na placebu to bylo 7,5 procenta, šlo o nevýznamný rozdíl).

Ve studii se prokázal signifikantní, 12% pokles výskytu MACE, tedy složeného primárního cíle (KV mortalita, nefatální IM, nefatální CMP), u pacientů léčených dulaglutidem ve srovnání s placebem. Výsledek byl srovnatelný jak u pacientů s předchozím KV onemocněním, tak bez KV onemocnění, a efekt léčby přetrval po celou dobu trvání studie.

Efekt léčby dulaglutidem na MACE byl tažen redukcí výskytu nefatálních CMP (HR = 0,76; 95% CI 0,61–0,95), menší byl vliv na KV mortalitu (HR = 0,91; 95% CI 0,78–1,06) a nefatální IM (HR = 0,96; 95% CI 0,79–1,16). Léčba dulaglutidem snižovala také výskyt mikrovaskulárních komplikací (HR = 0,87; 95% CI 0,79–0,95) charakterizovaných kompozitem renálních cílů – nově vzniklá albuminurie, trvalý pokles glomerulární filtrace o více než 30 procent nebo trvalá náhrada renálních funkcí. Srovnání obou skupin bylo statisticky významné, dulaglutid prokázal renoprotektivní účinky, přičemž efekt byl tažen především oddálením nově vzniklé makroalbuminurie, ostatní parametry nebyly významné nebo na ně studie neměla dostatečnou sílu.

Během studie došlo rovněž k signifikantnímu poklesu glykovaného hemoglobinu ve srovnání s placebem o medián 7,2 procenta a k poklesu tělesné hmotnosti (o 2,95 kg vs. pokles o 1,49 kg na placebu).

Lze shrnout, že primární tříbodový kompozitní KV endpoint byl ve studii REWIND snížen statisticky významně, což znamená, že dulaglutid se potvrdil jako kardiovaskulárně bezpečné antidiabetikum a současně bylo dosaženo superiority ve smyslu redukce KV příhod. Velmi důležité zjištění bylo, že intervence byla srovnatelně účinná u pacientů v primární i sekundární prevenci.



Nová analýza EMPA‑REG OUTCOME: empagliflozin je stejně účinný u pacientů s CKD s proteinurií i bez ní

V San Francisku byly představeny výsledky nové post‑hoc analýzy randomizované studie EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem, zaměřené na kardiorenální výsledky u dospělých diabetiků 2. typu s KV onemocněním a chronickým onemocněním ledvin (CKD) bez proteinurie. Toto onemocnění je časté, ale poznatky o jeho chování při antidiabetické léčbě jsou doplňovány teprve postupně. I proto byla mj. zahájena studie EMPA‑KIDNEY s cílem popsat účinky empagliflozinu na KV mortalitu a progresi renálního onemocnění u více než 5 000 pacientů s etablovaným CKD s proteinurií nebo bez ní a s diabetem nebo bez diabetu. Celosvětově více než 500 milionů osob trpí onemocněním ledvin a více než 40 procent z nich představují pacienti s diabetem.

Post‑hoc analýza studie EMPA‑REG OUTCOME ukázala, že účinek empagliflozinu na kardiorenální riziko je srovnatelný u pacientů s CKD bez proteinurie a u ostatních pacientů studie. Sledována byla KV mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání, nově vzniklé nebo zhoršující se onemocnění ledvin a kombinovaný cíl KV mortality a hospitalizací pro srdeční selhání.

Výsledky post‑hoc analýzy doplňují poznatky, které byly získány jinou analýzou, publikovanou na jaře na Světovém nefrologickém kongresu ISN. Ty ukázaly srovnatelnou účinnost empagliflozinu na kardiorenální parametry u pacientů s CKD s proteinurií a u zbylých pacientů z EMPA‑REG OUTCOME. Je tedy zřejmé, že empagliflozin funguje u diabetiků s CKD bez ohledu na charakter onemocnění ledvin, tedy zda je, či není přítomna proteinurie.



PRONTO! Ultrarychlý inzulin lispro versus Humalog

Nabídka moderních ultrarychlých bolusových inzulinů pro léčbu diabetiků 1. i 2. typu by se měla brzy rozšířit také o ultrarychlý lispro (URLi), který se právě nachází v klinickém testování třetí fáze.

Na kongresu ADA byla představena data dvou pilotních, randomizovaných a dvojitě zaslepených kontrolovaných studií třetí fáze PRONTO‑T1D a PRONTO‑T2D, v nichž byl URLi srovnáván s „klasickým“ inzulinem lispro (Humalog) po stránce účinnosti a bezpečnosti. Pacienti byli v obou studiích randomizováni buď k URLi, nebo k Humalogu nad rámec léčby bazálním inzulinem glargin nebo degludek. Diabetiků 1. typu bylo celkem 1 222 a diabetiků 2. typu 673.

Nový URLi prokázal vůči komparátoru non‑inferioritu v redukci glykovaného hemoglobinu v rámci 26týdenní léčby pacientů s diabetem 1. a 2. typu, čímž dosáhl primárního cílového ukazatele v obou studiích. Obě treat‑to‑target studie rovněž doložily signifikantní snížení postprandiální glykémie (PPG) jednu a dvě hodiny po jídle ve srovnání s Humalogem, URLi tak v tomto parametru dosáhl superiority.

Další výsledky ukázaly, že u diabetiků 1. typu léčba URLi signifikantně zvyšuje denní dobu strávenou v cílových hodnotách glykémie (tzv. time in range). Důležitým zjištěním bylo, že lepší účinek ULRi na kompenzaci diabetu nebyl vykoupen vyšším rizikem hypoglykémií – rozdíl ve výskytu závažných, nočních a celkových hypoglykémií mezi oběma skupinami byl statisticky nevýznamný v obou studiích.

Podskupina pacientů ve studii PRONTO‑T1D zaslepeně používala kontinuální monitoraci glykémie (senzor), aby autoři studie získali úplnější informace o vývoji glykémie. Po 26 týdnech URLi tímto způsobem prokázal dosažení signifikantně lepšího glykemického profilu čtyři hodiny po snídani ve srovnání s Humalogem. U těchto pacientů byl také signifikantně delší čas strávený v cílovém rozmezí během dne (o 43,6 minuty, cílové rozmezí 71–180 mg/dl, tj. 3,9–10 mmol/l). Time in range během noci byl srovnatelný mezi oběma skupinami.

URLi má silná data z farmakologických studií první fáze u diabetiků 1. typu, v nichž se ukázalo, že je signifikantně rychleji absorbován do krevního oběhu než Humalog, inzulin aspart a rychle působící inzulin aspart. Při léčbě URLi byly také nižší exkursy PPG ve srovnání s ostatními inzuliny (ve srovnání s Humalogem a aspartem byly výsledky statisticky významné).



Tirzepatid, duální agonista GIP a GLP‑1, prokázal svůj potenciál v léčbě diabetu 2. typu a snižování hmotnosti

GIP (na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid, glucose‑dependent insulinotropic polypeptid) a GLP‑1 (glucagon‑like peptid 1), tzv. inkretiny, jsou hormony produkované ve střevě. Jejich tvorba je stimulována příjmem potravy. Léčebně se nejprve využil GLP‑1 (agonisté GLP‑1 exenatid a liraglutid, nejnovější dulaglutid a semaglutid), nyní se v klinických studiích testuje duální inhibice GIP a GLP‑1. GIP je secernován z enterokrinních K‑buněk, které se nacházejí především v proximální části trávicí soustavy, v duodenu a v jejunu. Podnětem k jeho sekreci je, stejně jako v případě GLP‑1, vazba natrávených živin na receptory na membránách K buněk. GIP je na rozdíl od GLP‑1 secernován spíše v jedné fázi, řádově několik minut po pozření potravy. GIPR, receptor pro hormon GIP, má stavbu a aktivitu podobnou receptoru GLP‑1R a nachází se například v pankreatu, žaludku, střevech, v některých částech mozku, ale na rozdíl od GLP‑1R také v kostech a v tukové tkáni. Právě díky působení GIP v duálním přípravku se očekává zásah do adipocytů a ovlivnění tělesné hmotnosti pacientů, ale lék má i pozitivní účinky na funkci beta buněk a tkáňovou senzitivitu vůči inzulinu, které pravděpodobně nejsou vyvolány jen redukcí hmotnosti.

Tirzepatid potvrdil v 26týdenní studii fáze 2b účinky na snížení glykovaného hemoglobinu a tělesné hmotnosti, v další práci se ukázalo, že gastrointestinální tolerabilita léčby se zlepšovala s navyšováním dávek a byl také nižší počet pacientů, kteří přerušili léčbu. Pro nastavení optimálních léčebných dávek tirzepatidu ve třetí fázi klinického testování (program SURPASS, zahájený na konci roku 2018) byla provedena studie zkoumající tři režimy dávkování z pohledu výskytu nežádoucích účinků, ale i účinnosti. Ukázalo se přitom, že léčba tirzepatidem signifikantně snížila glykovaný hemoglobin (o více než dvě procenta, tj. 1,6 mmol/mol) a tělesnou hmotnost (o více než 5,7 kg) v souladu se studií fáze 2b. Nežádoucí účinky byly mírné až střední intenzity a celkově nižší než ve studii fáze 2b. Podíl pacientů, kteří přerušili léčbu pro nežádoucí účinky, byl nižší než pět procent a byl srovnatelný s placebem.

Tirzepatid má ovšem také potenciál terapeuticky ovlivnit nealkoholickou steatohepatitidu (NASH), jak ukázala analýza studie 2b u diabetiků 2. typu – léčba tirzepatidem snižovala markery NASH. Tato souvislost bude více zkoumána v dalších studiích.

Tirzepatid na ADA 2019:

1. Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Tirzepatide, a dual GIP and GLP‑1 receptor agonist, improves markers of beta cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes patients. Abstract 980‑P. Presented at the American Diabetes Association’s 79th Scientific Sessions; June 7‑11, San Francisco, CA.

2. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. A 12‑week, randomized, placebo‑controlled study assessing the efficacy and safety of three dose‑escalation algorithms of tirzepatide, a novel dual GIP and GLP‑1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes. Abstract 993‑P. Presented at the American Diabetes Association’s 79th Scientific Sessions; June 7‑11, San Francisco, CA.

3. Ohwaki K, Furihata K, Mimura H, et al. Effect of tirzepatide, a dual GIP and GLP‑1 receptor agonist, on glycemic control and body weight in Japanese patients with T2DM. Abstract 1024‑P. Presented at the American Diabetes Association’s 79th Scientific Sessions; June 7‑11, San Francisco, CA.

4. Hartman ML, Sanyal A, Loomba R, et al. Effects of tirzepatide (TZP), a novel dual GIP and GLP‑1 receptor agonist, on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in patients with T2D. Abstract 134‑OR. Presented at the American Diabetes Association’s 79th Scientific Sessions; June 7‑11, San Francisco, CA

Čtěte také


Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky