Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Sobota 21. září 2019 | Svátek má Matouš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Absence účinné terapie systémové sklerodermie s intersticiálním plicním onemocněním? Časy se (z)mění!

Absence účinné terapie systémové sklerodermie s intersticiálním plicním onemocněním? Časy se (z)mění!

Medical Tribune 15/2019
22.07.2019 12:38
Zdroj: MT
Autor: red

Systémová sklerodermie (SSc) je chronické celkové onemocnění pojivové tkáně postihující kůži, pohybové ústrojí a některé vnitřní orgány. Je charakterizována fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév, fibroproduktivními změnami v pojivových tkáních, změnami mikrovaskularizace a poruchami humorální a celulární imunity. Postihuje třikrát až osmkrát častěji ženy než muže a manifestuje se častěji v mladším a středním věku, může se však vyskytnout v dětství i v pokročilém věku. Přibližně u 25 procent pacientů dochází do tří let od diagnózy k významnému plicnímu postižení. Přidružené intersticiální plicní onemocnění (ILD) je hlavní příčinou úmrtí pacientů se systémovou sklerodermií (SSc‑ILD) – odpovídá přibližně za jednu třetinu úmrtí. Zásadní nenaplněnou potřebou lepší péče o tyto nemocné je absence registrovaných léčebných přípravků, které by zhoršování plicních funkcí zpomalily. Zdá se, že aktuální nadějné výsledky studie SENSCIS s nintedanibem, které vedly k podání žádosti o jeho schválení v dané indikaci u FDA i EMA, by mohly situaci změnit.



Tomu, jak systémová sklerodermie asociovaná s intersticiálním plicním onemocněním (SSc‑ILD) ovlivňuje životy pacientů a jak by jim právě nintedanib, inhibitor tyrosinkináz, mohl pomoci, bylo věnováno setkání s médii pořádané společností Boehringer Ingelheim 12. června v průběhu kongresu EULAR 2019 ve španělském Madridu. V současnosti je nintedanib úspěšně využíván ve více než 70 zemích celého světa pro terapii idiopatické plicní fibrózy, léčeno jím bylo již přes 70 000 pacientů s IPF.



Heterogenita symptomů ztěžuje diagnostiku

Jak v úvodu setkání připomněl prof. Oliver Distler, revmatolog z Universitätsspital Zürich, Švýcarsko, a vedoucí investigátor studie SENSCIS, systémová sklerodermie je vzácné onemocnění neznámé etiologie, které postihuje odhadem 15–24 osob na 100 000 obyvatel žijících v Evropě. Protože SSc ovlivňuje pojivovou tkáň (fibrotizací a sklerotizací), může se manifestovat v jakékoli oblasti těla – počínaje kůží přes svaly či cévy až po důležité orgány, jako jsou srdce, plíce, gastrointestinální trakt nebo ledviny. „To pochopitelně výrazně znesnadňuje včasnou diagnostiku a rovněž může vést ke komplikacím ohrožujícím život,“ zdůraznil prof. Distler s tím, že SSc se vyskytuje čtyřikrát častěji u žen a týká se všech věkových skupin včetně dětí, nicméně typicky se onemocnění manifestuje mezi 25. a 55. rokem věku (s vrcholem mezi 40. a 50. rokem).

„Abychom mohli porozumět tomuto klinickému fenoménu, musíme nejprve porozumět jeho patofyziologii, která je ne zcela objasněná a velmi komplexní, skládá se ze tří komponent – zánětu, vaskulárního postižení a fibrózy. V důsledku toho dochází k příznakům, které jsou hodně variabilní. Na našem pracovišti máme zhruba 500 pacientů se SSc a mohu zodpovědně říci, že každý má úplně jiné projevy choroby. Jde tedy o extrémně heterogenní onemocnění z hlediska symptomů i progrese, někteří jedinci zůstávají stabilní, u některých je patrný těžký rozvoj,“ objasnil prof. Distler a dodal, že management této nemoci vyžaduje multidisciplinární přístup.

K prvním známkám choroby obvykle patří vaskulární manifestace, jako jsou Raynaudův fenomén (vazoneuróza, pro niž je charakteristické výrazné zbělení prstů rukou v chladu, provázené bolestivostí), zejména pokud se objeví náhle, vazokonstrikce malých cév vedoucí k otokům prstů či progrese směrem k postižení větších cév, třeba v podobě plicní arteriální hypertenze. Dále bývá přítomno fibrotické poškození kůže, ale i jiných orgánů, a velmi často také únava vznikající vinou zánětu.



Plicní změny jsou časté a závažné

Prof. Distler rovněž zdůraznil, že přibližně u čtvrtiny pacientů dochází k významnému plicnímu postižení během tří let od stanovení diagnózy SSc – ať už formou vaskulárních změn, nebo změn fibrotických, které jsou pro další vývoj nemoci zásadnější. Pokud SSc ovlivňuje plíce, může způsobit intersticiální postižení plic (ILD), které je klíčovým faktorem mortality, neboť stojí za přibližně třetinou úmrtí. „Víme, že k rozvoji klinicky detekovatelné sklerodermie s plicním onemocněním (SSc‑ILD), která ovlivňuje každodenní život prostřednictvím dušnosti či únavy, dochází asi u poloviny nemocných z Evropy a třetiny ze Severní Ameriky. Problémem je, že doposud nemáme k dispozici žádný registrovaný lék specifický pro SSc‑ILD, což je v kontrastu s tím, že jde o chorobu s těžkými manifestacemi. Změnit by to měla data ze studie SENSCIS s nintedanibem,“ konstatoval přednášející a dodal, že výzvou zůstává porozumět, proč dochází k progresi SSc‑ILD a jak je možné čelit remodelaci plicní tkáně.



Vstupní kritéria studie SENSCIS reflektují realitu

V další části setkání se prof. Distler podrobněji věnoval právě klinickému hodnocení SENSCIS, jehož výsledky byly publikovány letos v květnu v New England Journal of Medicine (N Engl J Med. 2019;380:2518–2528, DOI: 10.1056/NEJMoa1903076) a které se zaměřilo na sledování bezpečnosti a účinnosti nintedanibu u pacientů se SSc‑ILD. „Cílem bylo zjistit, zda má tento lék podobně příznivý vliv na zpomalení poklesu plicních funkcí, jak již bylo prokázáno u jedinců s idiopatickou plicní fibrózou v klinickém hodnocení fáze III INPULSIS,“ uvedl. Upozornil rovněž, že patofyziologie a klinické známky fibrotických změn u SSc se přinejmenším překrývají s idiopatickou plicní fibrózou. „Víme navíc, že již preklinické testy s využitím modelů systémové sklerodermie přinesly slibná data nintedanibu,“ dodal prof. Distler.

Do randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III SENSCIS bylo zařazeno 576 pacientů z 32 zemí včetně Spojených států, Kanady, Číny, Japonska, Německa, Francie, Velké Británie nebo České republiky. „Jedná se tedy o zdaleka nejrozsáhlejší klinické hodnocení u SSc‑ILD,“ komentoval prof. Distler. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně, nebo placeba – a to po dobu 52 týdnů (na zaslepené léčbě zůstali, dokud poslední jedinec nedosáhl 52 týdnů, ne však déle než 100 týdnů). Pro zvládnutí nežádoucích účinků byly povoleny snížení dávky nintedanibu na 100 mg dvakrát denně a přerušení terapie. Primárním cílem byla roční míra poklesu plicních funkcí, měřená prostřednictvím usilovné vitální kapacity plic (FVC) hodnocené během 52 týdnů. Studie také sledovala údaje o dalších projevech onemocnění – ke klíčovým sekundárním endpointům patřily absolutní změna modifikovaného kožního skóre dle Rodnana (mRSS), které vyhodnocuje tuhost a tloušťku kůže, a dále kvalita života související se zdravím, jež byla zjišťována pomocí dotazníku SGRQ v 52. týdnu.

„Co se týká vstupních kritérií, rád bych zdůraznil, že bylo jen minimum omezujících parametrů, abychom co nejvíce reflektovali klinickou praxi a šíři onemocnění. Věřím proto, že jde o studijní populaci, která dobře reprezentuje pacienty se SSc‑ILD,“ konstatoval prof. Distler. Upřesnil, že do studie SENSCIS mohli být zařazeni jedinci s diagnózou SSc s nástupem prvních symptomů jiných než Raynaudův fenomén do sedmi let před screeningem, dále s intersticiálním plicním postižením (ILD) potvrzeným HRCT skenem prokazujícím fibrózu s minimálně 10% poškozením plic, FVC nejméně 40 procent předpokládané hodnoty a difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) 30–89 procent předpokládané hodnoty. Účast byla povolena i osobám na stabilní terapii mykofenolát mofetilem či metotrexátem po dobu více než šesti měsíců před randomizací nebo léčeným prednisonem v dávce do 10 mg denně či ekvivalentem. Ze základních charakteristik souboru lze zmínit, že průměrný věk činil 54 let (více než pětina byla 65letých a starších), tři čtvrtiny tvořily ženy, přibližně jedna polovina nemocných měla difuzní kožní formu SSc, druhá polovina kožně limitovanou formu SSc a takřka polovina užívala mykofenolát mofetil.



Nintedanib signifikantně zpomalil zhoršování funkce plic

„Z výsledků vyplynulo, že nintedanib výrazně zpomalil progresi ILD u pacientů se sklerodermií, což bylo dokumentováno statisticky signifikantně nižším poklesem FVC v 52. týdnu,“ uvedl prof. Distler s tím, že konkrétní data byla –52,4 ml/rok versus –93,3 ml/rok ve prospěch nintedanibu (p = 0,04). „V absolutních číslech byl tudíž nintedanib schopen zachovat FVC o 41 ml za rok vyšší, což odpovídá relativní redukci poklesu plicních funkcí o 44 procent. Pokud bychom se podívali na primární cíl v čase, ukazuje se, že již od 12. týdne se křivky FVC oddělují a postupně rozevírají,“ zdůraznil přednášející. V této souvislosti připomněl údaje ze studie INPULSIS s idiopatickou plicní fibrózou, které byly z hlediska efektivity nintedanibu porovnatelné, ačkoli je toto onemocnění agresivnější a má rychlejší průběh – evidována totiž byla relativní redukce poklesu FVC o 49 procent (–113,6 ml/rok versus –223,5 ml/rok ve prospěch nintedanibu). „Je známo, že FVC můžeme pokládat za zástupný marker pozdější mortality, takže pokud se nám podaří její zhoršování zpomalit, má to velký dopad nejen na vývoj nemoci, ale i vývoj celkového stavu pacienta,“ podtrhl prof. Distler. V průběhu odborného programu kongresu EULAR 2019 pak rovněž přednesl, že nintedanib měl v porovnání s placebem konzistentní účinek na zpomalení progrese SSc‑ILD napříč všemi předem definovanými podskupinami pacientů – tj. bez ohledu na pohlaví, věk, rasu, region, subtyp SSc, stav protilátek proti topoizomeráze I nebo užití mykofenolát mofetilu (abstrakt OP0017).

Pokud jde o sekundární cíle, podávání nintedanibu nebylo doprovázeno zlepšením kožních symptomů, tedy absolutní změnou mRSS oproti výchozím hodnotám. Přínos nebyl pozorován ani s ohledem na kvalitu života související se zdravím.



Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou zvládnutelné

Bezpečnost a snášenlivost nintedanibu ve studii SENSCIS byly podobné profilu pozorovanému u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily průjem (76 %), nauzea (32 %) a zvracení (25 %). Jak bylo během kongresu EULAR 2019 detailněji prezentováno, u jedinců léčených nintedanibem s minimálně jedním výskytem průjmu byla převážná většina těchto příhod (94,5 %) mírné nebo středně závažné intenzity, přičemž doba trvání průjmu byla u poloviny hlášených případů maximálně devět dnů. K trvalému snížení dávky z důvodu této komplikace došlo zhruba u čtvrtiny nemocných, k přerušení terapie pak u necelé desetiny (Maher et al., abstrakt FRI0301).

„Trochu jsme se gastrointestinálních nežádoucích účinků obávali, neboť víme, že SSc provázejí poruchy trávicího traktu – a to zejména, když byl nintedanib podáván u pacientů s konkomitantní léčbou mykofenolát mofetilem nebo metotrexátem. Výsledky studie SENSCIS však ukázaly, že průjem či zvracení jsou zvládnutelné. Ukazuje se však, že je velmi vhodné edukovat nemocné o gastrointestinálních komplikacích, další možností je i redukce dávky,“ vysvětlil prof. Distler s tím, že více než 80 procent osob zůstalo na léčbě nintedanibem po dobu nejméně 52 týdnů. Jak dále nastínil, aktuálně probíhá otevřená extenze studie SENSCIS, v níž je zapojeno takřka pět stovek pacientů, tudíž i pacienti z původně placebové větve, kteří nyní dostávají nintedanib.



Očekává se schválení FDA a EMA

„Jsme potěšeni, že se můžeme podělit o tak pozitivní data. Jak již uvedl profesor Distler, idiopatická plicní fibróza a SSc‑ILD jsou sice odlišná onemocnění, ať už jde o plicní versus systémové poškození nebo opačný podíl pohlaví, která postihují, nicméně je velmi povzbudivé, že účinnost a profil nežádoucích účinků nintedanibu jsou konzistentní napříč oběma populacemi. Navíc jsme neidentifikovali žádná nová bezpečnostní rizika,“ zdůraznila dr. Susanne Stowasserová, Associate Head of Medicine, Respiratory, ve společnosti Boehringer Ingelheim, a dodala, že uvedené výsledky tak daly základ pro recentní žádost o schválení nintedanibu v indikaci SSc‑ILD u amerického i evropského regulátora. „Fibrotizující onemocnění plic mají devastující dopad na životy pacientů, proto se chceme i nadále věnovat zlepšení dostupnosti léčby a přežití nemocných. V nejbližší době očekáváme výsledky studie INBUILD s nintedanibem, do níž byli zařazeni jedinci s progredujícími fibrotizujícími onemocněními plic,“ konstatovala na závěr mítinku s médii dr. Stowasserová.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky