Kdy je placebo užitečný nástroj?

Jak vznikl termín placebo

Původně tak byli ve Francii označováníi„ paraziti“ předstírající zármutek na pohřbech (zpívající „placebo Domino…“), tedy simulanti předstírající zármutek, aby dostali jídlo a pití.

Historie placeba

Termín „placebo efekt“ poprvé použil T. C. Graves v práci Commentary on a Case of Hystero‑Epilepsy with Delayed Puberty: Treated with Testicular Extract (Lancet. 1920 Dec 4;196(5075):1134–1135).

V roce 1961 Henry K. Beecher publikoval, že chirurgové‑entuziasti ulevovali svým pacientům od bolesti na hrudi a od srdečních potíží víc než chirurgové‑skeptici (Beecher HK. Surgery as placebo. A quantitative study of bias. 1961. JAMA. 1961 Jul 1;176:1102–1107). Téhož roku zavedl Walter Kennedy pojem nocebo, což je pojem velmi důležitý pro současnou klinickou praxi. Profesor Höschl uvedl, že čtení příbalové informace snižuje adherenci k léčbě, přičemž právě adherence je nejdůležitějším faktorem v léčbě. Proto je nutné pacientům podávat vyváženou a pravdivou informaci a rozptýlit neadekvátní obavy z nežádoucích účinků. Důkaz o škodlivosti noceba dokazuje klinická studie s finasteridem uveřejněná před 12 lety, v níž skupina mužů léčených pro benigní hyperplazii prostaty byla informována, že finasterid působí poruchy sexuálních funkcí. Druhá skupina tuto informaci nedostala. Výsledky byly přesvědčivé – nocebo funguje. Sexuální potíže udávalo třikrát více mužů z informované skupiny (43,6 % vs. 15,3 %; p = 0,03) (Mondaini N et al. Finasteride 5 mg and sexual side effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? J Sex Med. 2007 Nov;4(6):1708–1712).

Barva placeba

I takový detail, jako je podoba tabletky, může hrát svou roli. Se žlutou pilulkou pacient spolkne „malou dávku sluníčka“ s antidepresivním působením, červená barva má energizující účinek, zelená zklidňuje úzkost, bílá díky navození mléčné iluze a zejména s označením antacidum tiší vředy i jako placebo. Platí zde také „čím víc, tím líp“ – placebo podávané čtyřikrát denně uleví více, než je‑li užíváno jen dvakrát denně. Záleží i na značce, tablety s logem jsou účinnější než „generické“ placebo. Dobré názvy posilují farmakologický účinek. Sílu jména dobře znají farmaceutické společnosti, které přizpůsobují název přípravku jazykovému prostředí konkrétní země tak, aby nezněl hanlivě a nepůsobil negativní emoce. Jako příklad uvedl profesor Höschl známou Viagru, jejíž jméno navozuje představu vitality a nezastavitelnou Niagaru sexu (Silberman S, Wired Mag. [online]. 2009‑08‑24).

První „klinická studie“?

Placebo stále potřebujeme pro klinické studie, uvedl profesor Höschl. Klinická, randomizovaná a placebem kontrolovaná hodnocení totiž nejsou žádnou novinkou. V roce 1626 Jean Baptiste van Helmont uveřejnil výzvu: „Vezměme z nemocnic, táborů anebo odjinud 200 nebo 500 nebožáků, kteří mají horečky, záněty pohrudnice atd. Rozdělme je na polovinu a hoďme si kostkou tak, aby jedna polovina připadla mně a druhá vám; já je budu léčit bez pouštění žilou a odsávání a vy jim čiňte, jak sám uznáte za vhodné. Uvidíme, kolik každý z nás bude mít pohřbů. A nechť odměna za soupeření nebo sázku je 300 florintů složených každou stranou.“ (Van Helmont JA. Oriatrike. London: Lodowick‑Loyd, 1662, s. 526.)

Text obsahuje všechny znaky klinických studií – výběr pacientů, velikost souboru, vstupní kritéria, dvě větve sledování, randomizace, testované intervence a primární cíl.

James Lind uskutečnil v roce 1747 pravděpodobně první kontrolovaný pokus, i když ještě ne prospektivně placebem – „A Treatise of the Scurvy“. Dvanáct námořníků na lodi HMS Salisbury rozdělil do šesti skupin podle způsobu léčby kurdějí a sledoval její účinnost. Přišel na to, že jedině ti námořníci, kteří denně jedli citrusy, neonemocněli. Tím by položen základ objevu vitaminu C.

Placebo však nemusí být zcela inertní, protože často obsahuje oleje a laktózu. Oleje mohou svými antioxidačními a protizánětlivými účinky polynenasycených mastných kyselin farmakologicky zlepšit lipidový profil, a tím přispět k zmírnění rizika kardiovaskulárních chorob. Laktóza zase může u onkologických nemocných v důsledku averzivních účinků zlepšit účinnost testovaného léčiva.

Postoperační bolest a antagonisté cholecystokininu

Bolest je centrální fenomén, který vzniká v důsledku aferentního vedení nervovými vlákny drah bolesti „zdola nahoru“ a současně centrálními drahami „shora dolů“ („očekávání“), které zprostředkovávají psychologické působení placeba. Colloca a Benedetti uveřejnili v roce 2005 (Nature Rev Neurosciens) výsledky studie u pacientů po thorakální operaci. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: bez léčby, k podávání placeba a k léčbě antagonistou cholecystokininu. Bolest pak hodnotili na analogové škále. Pacienti bez léčby nezaznamenali žádnou změnu intenzity bolesti, pacienti na placebu referovali zlepšení o 1,5 bodu a pacienti s aktivní léčbou udávali úlevu od bolesti o 3 body. Jeden a půl bodu se tedy zdá být očekávaným farmakologickým účinkem. Je obecně uznáváno, že i aktivní léčba má vedle farmakologického účinku částečný placebo efekt. Tak tomu však podle slov prof. Höschla není. V případě, že antagonista cholecystokininu byl podáván bez vědomí pacienta, „maskovaně“, pak se jeho efekt vůbec nedostavil. Vysvětlením je účast obou typů drah bolesti na modelaci bolesti. Antagonisté cholecystokininu pak působí pouze na dráhy „očekávání“, nikoli na aferentní dráhy zdola nahoru. Na ovlivnění bolesti se tedy podílejí tři mechanismy: specifická farmakologická složka ovlivňující aferentní dráhy, farmakologické ovlivnění drah očekávání („shora dolů“) a psychosociální složka působící na dráhy očekávání, tedy placebo (Colloca L, Benedetti F. Nat Rev Neurosci. 2005 Jul;6(7):545–552).

U pooperační bolesti v oblasti úst bylo zjištěno, že skrytá injekce 6–8 mg morfinu odpovídá otevřené injekci fyziologického roztoku podle hodnocení pacienta (placebo). Jinými slovy, informace pacientovi, že lék proti bolesti dostal v injekci (přestože dostal fyziologický roztok), je stejně účinná jako podání 6–8 mg morfinu. Analgetický účinek silnější než u placeba byl pozorován pouze tehdy, když byla podána zvýšená dávka morfinu 12 mg. To poukazuje na fakt, že informace o injekci morfinu, což je obvyklá lékařská praxe, je účinnější než skrytá injekce, protože u skryté aplikace chybí složka placeba (Colloca L, Benedetti F. Nat Rev Neurosci. 2005 Jul;6(7):545–552).

Morfologie placebo efektu

Podle prof. Höschla se v mozku psychiatrických pacientů dějí stejné pochody po podání placeba jako po aplikaci účinné látky. Maybergová uveřejnila v roce 2002 pozorování, které vychází z nálezů pozitronové emisní tomografie (PET). Ve studii byly mapovány oblasti snížené a zvýšené metabolické aktivity u pacientů léčených pro depresi. U pacientů, kterým byl podáván fluoxetin, došlo ke změnám v metabolismu ve stejných oblastech mozku jako u těch, kteří užívali placebo (Mayberg HS et al. The functional neuroanatomy of the placebo effect. Am J Psychiatry. 2002 May;159(5):728–737). Další příklady placebo efektu:

• Parkinsonova choroba: placebo efekt je provázen skutečným uvolněním dopaminu v mozku (de la Fuente‑Fernández et al., 2001).

• Deprese: placebo mírnící depresi působí ve stejných oblastech mozku jako antidepresiva + v prefrontální kůře (Mayberg HS et al., 2002; Leuchter AF et al., 2002).

• Kofein: „placebo kofein“ v kávě zvýší bilaterálně výdej dopaminu v thalamu (Kaasinen V et al., 2004).

• Glukóza: očekávání intravenózní injekce glukózy zvýší výdej dopaminu v bazálních gangliích u mužů (nikoli u žen) (Haltia LT et al., 2008).

• Metylfenidát: očekávání intravenózní injekce metylfenidátu u nezkušených uživatelů zvýší výdej dopaminu v předním gyrus cinguli a nucleus accumbens (Volkow ND et al., 2008).

Sebevnímání jako mortalitní faktor

Alia Crum a Octavia Zahrt uveřejnily výsledky dvou desetiletí trvajícího sledování (dotazníkového šetření a posuzování fyzické aktivity, BMI a dalších parametrů). Na vzorku čítajícím 61 141 dospělých Američanů prokázaly, že po adjustaci na skutečnou fyzickou aktivitu, BMI, chronické onemocnění apod. měly osoby, které se považovaly za méně fyzicky aktivní, o 71 procent vyšší pravděpodobnost úmrtí ve sledovaném období (1991–2011). Autorky práce uzavřely studii s tím, že vnímání sebe sama jako méně aktivního než vrstevníci je spojeno s kratší délkou života (Zahrt OH, Crum AJ. Perceived physical activity and mortality: Evidence from three nationally representative U.S. samples. Health Psychol. 2017 Nov;36(11):1017–1025).

V jiné studii Alii Crum (2007) byly pokojské v různých hotelích informovány, že jejich fyzická aktivita splňuje doporučenou úroveň. Následně došlo u pokojských k poklesu hmotnosti, tělesného tuku a krevního tlaku, aniž změnily úroveň fyzické aktivity (Crum AJ, Langer EJ. Mind‑set matters: exercise and the placebo effect. Psychol Sci. 2007 Feb;18(2):165–171).

Placebo u bolesti

Dvě klinické studie, které sledovaly rozdíly v účinku mezi podáním léku proti bolesti po informaci pacienta a skrytou aplikací, odhalily podíl efektu placebo složky. Čím větší je rozdíl účinku (reportovaný pacientem) mezi otevřeným a skrytým podáním, tím větší je složka placeba, a tím menší je farmakologický účinek léčivého přípravku. Naopak čím menší je rozdíl, tím větší jsou farmakologické účinky léčby. V první studii byla testována dávka 300 mg metamizolu u deseti pacientů po thymektomii. Jedna skupina pacientů dostávala injekci metamizolu s informací, že dostává lék proti bolesti s rychlým nástupem účinku. Pacienti z druhé skupiny věděli, že dostanou metamizol, ale nevěděli, kdy byl aplikován z počítačově řízené infuzní pumpy. Prokázalo se, že skrytá injekce byla zcela neúčinná při snižování bolesti, což naznačuje, že pozitivní výsledek otevřené aplikace byl pouze placebo efekt. Druhá studie ověřovala účinek buprenorfinu v dávce 0,2 mg u dvanácti pacientů po thorakoskopii. Rozdíl mezi otevřeným a skrytým podáním byl malý, což naznačuje, že buprenorfin je účinným analgetikem. Přesto však u skupiny neinformovaných pacientů došlo k pomalejšímu poklesu intenzity bolesti v porovnání s otevřenou skupinou. To poukazuje na skutečnost, že počáteční efekt v otevřené skupině byl způsoben placebo efektem (Colloca L, Benedetti F. Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci. 2005 Jul;6(7):545–552).

Placebo bez podvodu na pacientech?

Ted Kaptchuk se svými kolegy provedl randomizovanou studii u pacientů se syndromem dráždivého tračníku. Vycházel z předpokladu, že léčba placebem může významně ovlivnit subjektivní symptomy. Ve studii bylo ověřováno, zda má otevřené placebo (neklamavé a nekryté podávání) lepší účinky u pacientů se syndromem dráždivého tračníku (IBS), než jakých bylo dosaženo v kontrolní skupině bez léčby s relevantními interakcemi mezi pacientem a lékařem. Šlo o dvouramennou, randomizovanou, třítýdenní studii (srpen 2009–duben 2010), která byla provedena v jednom akademickém centru, do níž bylo zapojeno 80 pacientů (70 procent žen) průměrného věku 47 ± 18 let s IBS diagnostikovaným podle Římských kritérií III a se skóre ≥ 150 na škále IBS (IBS Symptom Severity Scale, IBS‑SSS). Pacienti byli randomizováni buď k otevřenému podání placeba („tablety s placebem vyrobené z inertní látky, jako jsou cukrové pilulky, o nichž bylo prokázáno, že v klinických studiích dochází k významnému zlepšení symptomů IBS prostřednictvím procesů samoléčby mysli a těla“), nebo k absenci terapie. Primárním cílem byla změna na IBS Global Improvement Scale (IBS‑GIS). Sekundárními cíli byly IBS Symptom Severity Scale (IBS‑SSS), IBS Adequate Relief (IBS‑AR) a IBS Quality of Life (IBS‑QoL). Otevřené placebo vedlo k významně vyšším průměrným skóre zlepšení (IBS‑ ‑GIS) jak v jedenáctidenní interim analýze (5,2 ± 1,0 vs. 4,0 ± 1,1, p < 0,001), tak i v jednadvacetidenním závěrečném sledování (5,0 ± 1,5 vs. 3,9 ± 1,3, p = 0,002). Závěr autorů zněl: otevřené podávání placeba může být účinnou léčbou IBS. Výsledky je však nutné ověřit dalšími klinickými studiemi (Kaptchuk TJ et al. Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome. Plos One. Published: December 22, 2010. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0015591).

Je placebo v klinických studiích nutné?

Podle profesora Höschla není placebo v klinických studiích zcela bez výjimky nahraditelné. Etická pravidla Helsinské deklarace o biomedicíně praví, že pacienta lze léčit pouze ověřeným účinným lékem, respektive nový léčivý přípravek zkoušet jen proti němu. Zde vidí profesor Höschl rozpor v tom, že nový lék se může jevit v klinické studii zcela neúčinný, a pak by šlo o terapii placebem a studie by nebyla o nic etičtější, než kdyby v ní bylo použito placebo. Navíc metaanalýzy studií čítající zhruba 18 000 pacientů s depresí prokázaly, že se neliší suicidalita mezi skupinou léčenou ověřeným antidepresivem a skupinou placeba.

Tento jev jen lze vysvětlit tím, že na počátku terapie antidepresivy získá nemocný energii suicidium dokonat. Je prokázáno, že u depresí je podíl placebo efektu zhruba 40 procent, a to zejména u lehčích depresí. Existují velmi zajímavé studie (CNS) o tom, jak výchozí stav ovlivňuje závěr studie. Pokles potíží koreluje s tíží na začátku (zákon výchozí hodnoty). Avšak u placeba i pacienti s lehčí formou onemocnění reagují skoro stejně jako těžcí, ne‑li víc. Výstupy klinických studií se liší i podle doby publikace výsledků. V důsledku etických premis se do studií zařazují nemocní bez komorbidit, s lehčím průběhem, takže výsledky uveřejněné v posledním desetiletí nejsou tak průkazné jako z osmdesátých a devadesátých let století minulého (Papakostas GI, Fava M, 2009). Tento jev nebyl pozorován jen u deprese, ale i u akutní schizofrenie, protože s uspořádáním studií měnícím se v čase snižuje detekci signálu (Kemp AS et al., Schizophr Bull 2010;36:504–509; Kinon BJ et al., Curr Opin Psychiatry. 2011 Mar;24(2):107–113).

Existuje mnoho faktorů, které se podílejí na narušení detekce signálu (Kahn RS et al., 2010; Papakostas GI, Fava M, 2009; Höschl C, 2009). Již prvotní design studie může ovlivňovat výsledky, stejně tak jako typ zařízení, kde studie probíhá, erudice a motivace investigátorů, výběr pacientů, volba kritérií hodnocení, ale i charakter onemocnění (objektivní kritéria hodnocení u diabetu a subjektivní u bolesti), dávkování a kontakt s ošetřujícím personálem, velikost vzorku a randomizace, kulturní pozadí podílející se na placebo odpovědi, délka studie, a především kvalifikace řešitelů.

Co může maskovat účinky placeba

Přirozený průběh onemocnění (spontánní remise), počáteční kumulace extrémů a následná regrese k průměru, ale i nejednoznačnost příznaků a pozitivní i negativní „bias“ při hodnocení – to vše se může skrývat za placebo efektem, ale i za průkazem účinnosti zkoumaného léku. Profesor Höschl uvedl, že proti těmto zkreslením lze postavit účinná opatření v podobě studijního ramene bez léčby, správnou randomizací a stanovením jednoznačných hodnoticích kritérií (markerů).

Etické hledisko placeba

Je veřejný zájem v rozporu s individuálním?

Každý nemocný si přeje dostat co nejúčinnější terapii, ale v zájmu společnosti je vyvinout a ověřit účinný lék, který bude mít prokázaný benefit pro mnoho nemocných.

Mají být těžší pacienti také zařazeni, aby nedošlo ke zkreslení?

Podle etického principu by měli být do studie zařazeni pacienti, jimž účast ve studii neuškodí, což je v přímém rozporu s požadavky pro ověření léku i u pacientů s těžkým průběhem onemocnění.

Mají být zařazeni ambulantní pacienti a pacienti nerezistentní?

Do studie by měli být zařazeni představitelé přirozené populace bez výrazné selekce. Opatrný nábor zkušeným lékařem musí být zaručen.

Risk‑benefit

U každé studie a u každého pacienta je nutné zvažovat poměr rizika ku prospěchu (Adam et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255:258–260).

Placebo – obejdeme se bez něj?

Placebo je stále nutné z metodologického hlediska designu klinických studií, ale je těžko přijatelné pro terapeutické účely. Velmi citlivým etickým tématem je diskuse o zájmu veřejném, který nemusí být v souladu se zájmem individuálním. Doposud je v mnoha případech placebo nenahraditelné, ale v řadě studií lze požít ověřený aktivní komparátor.

Padáky sice snižují riziko zranění vlivem gravitace, ale jejich účinnost nebyla prokázána v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích. (Smith GCS, Pell JP, BMJ 2003;327:1459–1461).

Zdroj: MT