Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 18. říjen 2019 | Svátek má Lukáš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Současné možnosti medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů

Současné možnosti medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů

Medicína po promoci 03/2019
18.09.2019 11:49
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Petra Mináriková, Ph.D.

SOUHRN

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou chronická zánětlivá střevní onemocnění medikamentózně a chirurgicky nevyléčitelná. V posledních dvaceti letech došlo k dramatickému vývoji především léčby medikamentózní. V biologické léčbě byly zavedeny nové přípravky s mechanismem účinku cíleným na molekuly s klíčovým postavením v patogenezi idiopatických střevních zánětů.

Klíčová slova: idiopatické střevní záněty, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, medikamentózní léčba, 5‑aminosalicyláty, imunosupresiva, biologická léčba


SUMMARY

Crohn’s disease and ulcerative colitis are chronic, inflammatory bowel diseases medically and surgically incurable. In the last 20 years, there has been a dramatic development, especially of medicamentous treatment. In biological therapy, new agents have been introduced with a mechanism of action targeted on molecules of key role in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases.

Key words: inflammatory bowel diseases, Crohn’s disease, ulcerative colitis, drug treatment, 5‑aminosalicylates, immunosuppressants, biological therapy



ÚVOD

Idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel diseases, IBD) představují imunitně zprostředkovaná chronická zánětlivá onemocnění, mezi která řadíme Crohnovu chorobu (CD) a ulcerózní kolitidu (UC). Etiologie obou nemocí je stále neznámá a patogeneze je známa pouze částečně. Předpokládá se multifaktoriální působení genetické predispozice, poruchy homeostázy mezi střevním mikrobiomem a hostitelským organismem spolu se změnou imunitní odpovídavosti za současného působení zevních faktorů. Onemocnění tak vzniká v důsledku abnormální reakce imunitního systému u geneticky vnímavých jedinců. Imunitní systém chybně rozpoznává fyziologické mikrobioty v tlustém a tenkém střevě a nesprávně je interpretuje jako patogeny.1 Průběh onemocnění je heterogenní se širokým spektrem projevů střevních i mimostřevních.

Idiopatické střevní záněty postihují především populace ekonomicky vyspělých zemí, v Evropě trpí IBD více než 3,5 milionu lidí, v České republice činí celkový počet pacientů s IBD 46 608.2

Kauzální léčba IBD zůstává stále neznámá. Farmakoterapie IBD však prošla za posledních dvacet let dramatickým vývojem. Do klinické praxe byly mimo vedle dlouhodobě užívaných aminosalicylátů, kortikoidů, imunosupresiv, antibiotik a nutriční léčby zavedeny biologické přípravky, které stále procházejí značným vývojem, a proto lze současné období označit za éru biologik.

Cílem léčby je především zvládnutí akutních atak a udržení klidové fáze onemocnění. Právě biologika se stala prvními léky, jež mají schopnost indukovat i udržet slizniční hojení, které je z hlediska vývoje choroby klíčové.



ETIOPATOGENEZE CD A UC

Crohnova choroba i ulcerózní kolitida vzniká u geneticky predisponovaného jedince, kdy dochází k rozvoji zánětu při kontaktu imunitního systému střevní sliznice s antigeny vnějšího prostředí a s vlastním střevním mikrobiomem. V důsledku ztráty imunitní tolerance dochází k porušení bariérové funkce střeva a k manifestaci onemocnění.3



Crohnova choroba

Jedná se o chronický granulomatózní, transmurální zánět postihující tenké nebo tlusté střevo nebo kterýkoli úsek trávicí trubice. Nejčastější lokalizací postižení je oblast ileocékálního přechodu (obr. 1). Tato lokalizace nemoci bývá typická pro mladší jedince, zatímco u pacientů vyššího věku je typické postižení tračníku (obr. 2). Asi 15 % pacientů má postižení horní části tenkého střeva (duodenum, jejunum). Zhruba 30–50 % nemocných trpí postižením perianálním s abscesy a píštělemi.

Klinický obraz CD je rozmanitý a je dán především lokalizací nemoci. U nejčastější formy ileocékální jsou typickými symptomy bolesti břicha v pravém dolním kvadrantu, hubnutí a průjem. Pro CD je však charakteristický rozpor mezi tíží symptomů a morfologickým nálezem. Pacienti tak mohou mít i při těžkých změnách morfologických pouze minimální symptomy. Mimo chrakteristické postižení trávicí trubice se setkáváme s projevy mimostřevního postižení (až u 40 % nemocných), které zahrnuje změny kloubní, postižení axiálního skeletu, změny kožní, oční a postižení hepatobilárního systému. Mimostřevní projevy mohou být na aktivitě střevního zánětu závislé (artritida I. typu, synovitida velkých kloubů, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, episkleritida, iridocyklitida) nebo na aktivitě onemocnění závislé nejsou, jako je tomu např. u primární sklerózující cholangitidy, sakroileitidy a enteropatické artritidy II. typu (bolesti drobných kloubů ruky).4

Ulcerózní kolitida

Jedná se o hemoragicko‑katarální nebo ulcerózní, chronický, exacerbující zánět postihující obvykle sliznici konečníku a přilehlé části nebo celý tračník. U zhruba čtvrtiny nemocných je postiženo pouze rektum (proktitida) (obr. 3), 45 % pacientů má postižení rekta a levého tračníku a jedna třetina nemocných trpí postižením celého tlustého střeva (extenzivní kolitida) (obr. 4). V průběhu onemocnění se rozsah postižení tlustého střeva může měnit, obvykle dochází k jeho progresi. Klinický obraz UC je charakterizován triádou krvácení, průjmy a tenesmy. Intenzita obtíží obvykle odpovídá aktivitě zánětu. S větším rozsahem a stoupající aktivitou zánětu se zvyšuje i riziko závažného průběhu, resp. závažné alterace stavu při vysoké aktivitě zánětu, spojené s rizikem kolektomie u těch nemocných, kteří nereagují na medikamentózní léčbu.

Obdobně jako Crohnova choroba může i ulcerózní kolitida mít různě vyjádřené spektrum mimostřevních projevů. Jejich vznik je však u UC méně častý. Výjimkou je postižení hepatobiliárního systému v podobě primární sklerózující cholangitidy (PSC), která je až v 80 % asociována s ulcerózní kolitidou. Průběh ulcerózní kolitidy u pacientů s PSC je poněkud atypický, často s dominujícím postižením pravého tračníku a s nízkou aktivitou zánětu.3,4



MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBA IBD

Základem léčby IBD je farmakoterapie spolu s léčbou nutriční, chirurgickou a endoskopickou. Léčba je zaměřena na dvě hlavní oblasti. První je tzv. léčba indukční, tj. zvládnutí akutního onemocnění, kdy využíváme především aminosalicyláty, kortikosteroidy i biologika. Druhou oblastí je léčba udržovací, jejímž hlavním cílem je potlačit chronickou zánětlivou aktivitu a zabránit progresi onemocnění s rozvojem komplikací, zabránit opětovnému relapsu a udržet vysokou kvalitu života bez nutnosti podávání kortikosteroidů. V současnosti je důraz kladen na dosažení tzv. hluboké remise, tj. remise definované morfologicky (vymizení zánětu), ale také endoskopicky, zobrazovacími metodami (CT, MR, UZ) a laboratorně. Hluboká remise výrazně snižuje riziko relapsu a komplikací vyžadujících opakované chirurgické výkony.

Volba vhodného léčebného postupu ať medikamentózního, nebo chirurgického je vždy přísně individuální na základě vyhodnocení klinických, morfologických a laboratorních parametrů. Je třeba zhodnotit aktivitu nemoci, její rozsah, výskyt komplikací a mimostřevních projevů a také případná rizika a nežádoucí účinky léčby a identifikovat rizikové pacienty. Mezi rizikové pacienty s Crohnovou chorobou řadíme ty, u nichž se onemocnění projevilo v mladém věku, je postiženo tenké střevo (nejen postižení terminálního ilea) nebo se jedná o těžké postižení proximálních částí trávicí trubice, obzvlášť rizikovou skupinu představují nemocní s perianální formou Crohnovy choroby. V neposlední řadě je třeba mezi riziky jmenovat také kouření a potřebu kortikoidů.5 U ulcerózní kolitidy jsou rizikovými faktory pozitivní rodinná anamnéza, mužské pohlaví, refrakterní proktitida, extenzivní kolitida, trvání nemoci více než 10 let, přítomnost PSC, kortikodependence, eventuálně kortikorezistence. U těchto nemocných je třeba použít vysoce účinné léky a rychle postupovat v léčebné pyramidě – tzv. akcelerovaná step‑up strategie. Opačnou léčebnou pyramidou je tzv. top‑down strategie, kdy na základě identifikace vysokorizikových pacientů s nejtěžším průběhem agresivní formy onemocnění zahajujeme léčbu vysoce účinným biologikem s cílem snížit riziko nezvratných změn. Tento přístup je však ekonomicky velmi náročný a v našich podmínkách pro plátce zdravotní péče hůře akceptovatelný. Převážná většina pacientů s IBD je však stále léčena tzv. konvenčními přípravky, mezi něž řadíme aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva, antibiotika, probiotika a léčbu nutriční.



AMINOSALICYLÁTY

Aminosalicyláty jsou deriváty kyseliny salicylové. Až do 80. let 20 století byl základním přípravkem sulfasalazin, který byl pro četné nežádoucí účinky nahrazen mesalazinem. Dnešní užití sulfasalazinu je omezeno prakticky pouze na léčbu enteropatické artropatie.

Mesalazin (5‑aminosalicylát; 5‑ASA) se vstřebává v proximálním tenkém střevě. Efekt mesalazinu v distálním ileu a tračníku je zprostředkován řízeným uvolňováním v závislosti na pH střevního obsahu (pH > 6) a/nebo na době průchodu. Takzvaný pH dependentní 5‑ASA má polymerový pryskyřičný obal (Eudragit‑L), který umožňuje rozpouštění mesalazinu při hodnotě pH > 6 a uvolnění aktivní komponenty v distálním ileu (Salofalk). Mesalazin s pryskyřičným obalem (Eudragit‑S) se uvolňuje při hodnotě pH > 7 v terminálním ileu a tračníku (Asacol). Mesalazin s řízeným uvolňováním má mikropelety obalené etylcelulózou (Pentasa SR). Uvolňování mesalazinu je nezávislé na hodnotě pH a probíhá postupnou disolucí obalu úměrnou době tranzitu od proximální části tenkého střeva po distální tračník. Další formou mesalazinu je pH dependentní granulát/sachet (Salofalk granule, Pentasa sachet).

Výhodou je vyšší koncentrace účinné látky, což vede k možnosti redukovat počet denních dávek, a tím ke zlepšení adherence. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem léčby 5‑ASA je nefrotoxicita s intersticiální nefritidou, proto je vhodné sledovat renální parametry a koncentraci kreatininu alespoň dvakrát ročně.

Mezi lokální formy mesalazinu řadíme čípky působící v rozsahu 12–15 cm od linea dentata, rektální nálevy (rozsah v levém tračníku) a pěny s rozsahem do 30–40 cm. Tyto formy mají minimum nežádoucích účinků a jsou velmi dobře tolerovány.


Indikace k léčbě aminosalicyláty

Aminosalicyláty jsou základním lékem lehké a středně aktivní ulcerózní kolitidy. V indukční fázi je při izolovaném postižení rekta preferován lokálně působící mesalazin v dávce 1 g 1–2× denně, při nedostatečném efektu lze do léčby přidat perorální mesalazin. Levostranná forma kolitidy, a především extenzivní kolitida vyžaduje kombinovanou léčbu lokálně podávaným mesalazinem spolu s perorální formou. Perorálně je mesalazin podáván obvykle v dávce 2 g/den a lokálně působící mesalazin (čípek /klyzma v dávce 1–4 g/den).

Extenzivní formy kolitidy vyžadují dávky perorálního mesalazinu vyšší než 4,8 g/den, efektivní je kombinace s rektální formou.

Ve fázi udržovací léčby je mesalazin podáván pacientům, kteří dosáhli léčbou 5‑ASA remise, přičemž účinná denní dávka by neměla klesnout pod 2 g/den. V současnosti je preferována aplikace celé denní dávky jednorázově, což je postup nejen bezpečný, ale také významně přispívající ke zlepšení adherence pacientů k léčbě.

Podávání aminosalicylátů u Crohnovy choroby je kontroverzní. Většina současných doporučení nepovažuje tyto přípravky u CD za účinné ani v případě lehkých forem onemocnění. Přesto však jsou 5‑ASA v klinické praxi stále hojně užívány, především u lehkých forem ileokolické CD a u pacientů s nízkým rizikem. Vždy je třeba podávat vysoké dávky mesalazinu (3–4 g/den). Další indikací může být kolonická forma Crohnovy choroby a profylaxe kolorektální neoplazie.6



KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy (KS) byly do terapie IBD zavedeny v 50. letech 20. století pro svůj účinný protizánětlivý efekt. Staly se tak základem léčby středně až vysoce aktivních forem IBD. Problémem kortikosteroidů jsou však závažné nežádoucí účinky při dlouhodobé terapii. Z těchto důvodů nejsou kortikoidy vhodnými léky pro udržovací terapii. V devadesátých letech byl do léčby Crohnovy choroby zaveden topický glukokortikoid budesonid, který má rychlý lokální protizánětlivý účinek, jeho výhodou je nízký výskyt nežádoucích účinků. Od roku 2016 je k dispozici syntetický glukokortikoid Budesonid MMX, který je indikován k léčbě mírně až středně aktivní UC.



Indikace k léčbě kortikosteroidy

Indikací k podání systémových kortikoidů je středně těžká až těžká ulcerózní kolitida, která nereaguje na mesalazin. Útočná dávka k navození remise je 1 mg prednisonu na 1 kg tělesné hmotnosti (nebo dávka ekvivalentní), efekt je obvykle rychlý. V případě izolované proktitidy jsou ideální formou čípky nebo pěna. Při postižení rekta a sigmatu jsou vhodné systémové kortikoidy v dávce 20–40 mg prednisonu /den a doplňujícím lékem může být topický budesonid. Kortikoidy nejsou určeny k dlouhodobé udržovací léčbě pro frekventní nežádoucí účinky a rozvoj kortikodependence, která je definována jako relaps onemocnění do 30 dnů od vysazení kortikoidů nebo jako recidiva obtíží při snižování dávky, kdy nelze ukončit léčbu kortikoidy během jednoho roku.

Samostatnou indikací je těžká fulminantní ataka UC s rizikem rozvoje toxického megakolon, krvácením a s nutností kolektomie.

Vždy je nutná intenzivní terapie parenterálním podáním metylprednisolonu s následným převedením na léčbu perorálními formami prednisonu/prednisolonu po dosažení klinické odezvy. Pokud není odezva příznivá, je nutno volit další linii záchranné léčby, kterou představuje infliximab (IFX), jenž v praxi nahradil dříve využívaný cyklosporin CyA.7

Indikace kortikosteroidů u Crohnovy choroby vychází především z lokalizace zánětu, jeho aktivity a tíže nemoci a také z přítomnosti mimostřevních projevů či komplikací. Crohnova choroba terminálního ilea s mírnou až středně těžkou aktivitou je indikací k zahájení léčby topickým kortikoidem budesonidem. V ostatních lokalizacích jsou indikovány systémové kortikoidy. Vzhledem k tomu, že nebyl potvrzen pozitivní efekt kortikoidů v prevenci relapsu, nejsou kortikoidy vhodné k udržovací léčbě Crohnovy choroby a jejich místo je pouze v indukční terapii.8 Kortikoidy jsou využívány k indukci remise u středně těžké až těžké Crohnovy choroby v ileokolické nebo kolonické lokalizaci, pokud není prokázána reakce na 5‑ASA a/nebo topický kortikosteroid, dále při extenzivním postižení a multifokálním postižení tenkého střeva a u anoperineální lokalizace.



IMUNOSUPRESIVA

Imunosupresiva jsou heterogenní skupinou léčiv, mezi která řadíme thiopurinová analoga (azathioprine – AZA, 6‑merkaptopurin – 6‑MP, metotrexát a cyklosporin A).

Imunosupresiva jsou antiproliferační látky, jejichž hlavním mechanismem účinku je antiproliferační efekt na rychle se dělící buňky. AZA a 6‑MP jsou namířeny proti T lymfocytům, jejichž proliferaci a diferenciaci brzdí a vedou tak k inhibici buněčné imunity.

Z důvodů hematotoxických a hepatototxických nežádoucích účinků thiopurinů je nutný v úvodu léčby (první měsíc) monitoring krevního obrazu a jaterních testů v týdenních intervalech a následně při dobré toleranci v tříměsíčním intervalu po celou dobu léčby. Vyšší riziko leukopenie je pozorováno při kombinované léčbě AZA s 5‑ASA. Dlouhodobá léčba thiopuriny je spojena s vyšším rizikem vzniku lymfomů a kožních nemalanomových karcinomů (NMSC). Rizikolymfoproliferace je až sedmkrát vyšší především u mladých mužů s negativní EBV (virus Epsteina–Barrové) sérologií, u kterých může mít až fatální průběh lymfom asociovaný s EBV infekcí. Kombinovaná léčba AZA s protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti‑TNFα) zvyšuje riziko vzniku sice vzácného, ale prognosticky velmi nepříznivého hepatosplenického T lymfomu (HSTCL). Riziko malignit také stoupá s věkem, a to signifikantně především v populaci ve věku nad 50 let. Léčba thiopuriny je také spojena s vyšším rizikem infekcí bakteriálních i virových (CMV, HSV.)


Indikace thiopurinů

Hlavní indikací těchto imunosupresivních léčiv je indukce remise u kortikodependentní/ kortikorezistentní IBD.

V léčbě Crohnovy choroby jsou thiopuriny využívány k indukci remise u její středně aktivní ileocékální formy, zejména kortikodependentní/kortikorezistentní.

V udržovací léčbě jsou thiopuriny indikovány především k profylaxi recidivy, rekurence v anastomóze po chirurgické resekci, účinně jsou využívány i u anorektální formy v kombinaci s antibiotiky. V poslední době je však role thiopurinů v udržovací léčbě poněkud zpochybňována, resp. se stávají častěji součástí kombinované léčby spolu s léčbou biologickou.

V léčbě ulcerózní kolitidy jsou thiopuriny indikovány k navození remise u kortikodependentní/ kortikorezistentní UC a chronicky aktivní UC. V udržovací léčbě jsou thiopuriny indikovány k léčbě středně těžké UC, kde selhává léčba 5‑ASA nebo tato léčba není tolerována, a v léčbě kortikodependentní UC.

Doporučená léčba zahrnuje AZA v dávkách 2–2,5 mg/kg/den a 6‑MP v dávkách 1–1,5 mg/kg/den. Základem léčby je postupné navyšování dávky až do dávky maximální za důsledné monitorace tolerance a možných nežádoucích účinků.9



CYKLOSPORIN A

Cyklosporin A (CyA) se od osmdesátých let uplatňuje v léčbě IBD jako záchranná terapie u pacientů s těžkou akutní kortikorefrakterní atakou ulcerózní kolitidy. Výhodou CyA je rychlý nástup účinku (do 24 hodin) při parenterálním podání. Nevýhodou léčby jsou závažné nežádoucí účinky, především rozvoj intersticiální nefritidy. Cyklosporin A je pro dlouhodobou (udržovací) léčbu zcela nevhodný a lze ho využít pouze jako tzv. přemosťující léčbu („bridging therapy“) k léčbě biologické.


METOTREXÁT

Metotrexát (MTX) v léčbě IBD představuje alternativu imunosupresivní léčby v indukci remise u kortikodependentní aktivní CN, kde nejsou thiopuriny tolerovány nebo jsou kontraindikovány nebo se jedná o thiopurinovou rezistenci. Efektivní jsou pouze aplikace parenterální a /nebo subkutánní. V indukci remise je doporučována dávka MTX 20–25 mg podávaná subkutánně (s.c.) nebo intramuskulárně (i.m.) jednou týdně minimálně po dobu 12 týdnů, po které následuje léčba udržovací, v dávce alespoň 15 mg týdně.

Účinek nastupuje pozdně, v rozmezí 12 a více týdnů. Užívání MTX je spojeno s řadou nežádoucích účinků, které souvisejí s hypersenzitivitou (pneumonitida), hepatotoxicitou. Častou komplikací je megaloblastová anémie.

Vzhledem k teratogenitě je léčba MTX kontraindikována prekoncepčně a/nebo v graviditě.



ANTIBIOTIKA

V léčbě IBD jsou antibiotika indikována u perianální formy Crohnovy choroby, kdy nejčastější je kombinace ciprofloxacinu a metronidazolu, ideálně v kombinaci s léčbou chirurgickou spočívající v drenáži píštělí a v incizi abscesů. Další indikací těchto antibiotik jsou nitrobřišní abscesy a zánětlivé infiltráty. Jistá nejednotnost panuje v podávání antibiotik v profylaxi pooperační rekurence Crohnovy choroby. U stenózující formy Crohnovy choroby se syndromem bakteriálního přerůstání je indikován rifaximin v dávce 1 200 mg/den. Indikací antibiotik u ulcerózní kolitidy je pouchitida u pacientů po proktokolektomii s ileo‑pouch‑anální anastomózou.



ENTERÁLNÍ VÝŽIVA

Výlučná forma enterální výživy (exkluzivní enterální výživa) je využívána především v pediatrii. V dospělé populaci tuto formu léčby volíme u nemocných v předoperační přípravě ve snaze minimalizovat dávku kortikoidů a s cílem vylepšení nutričního stavu.



BIOLOGICKÁ LÉČBA

Biologická léčba IBD má za sebou dvacetileté období, přesto ale nevede k trvalému vyléčení u většiny pacientů. Je určena především pro nemocné, kteří nereagují na konvenční léčbu, včetně imunosupresivní terapie, nebo tuto léčbu netolerují, nebo pro pacienty s komplikovaným průběhem a vysokým rizikem opakovaných chirurgických výkonů či dlouhodobých komplikací.

Jako biologická léčba (biologika) jsou označovány přípravky vznikající na základě biotechnologických postupů.

Cílem působení biologik je molekula, která má klíčové postavení v patogenezi IBD. Biologické přípravky lze dělit do několika skupin, kterými jsou anti‑TNFα, inhibitory adhezivních molekul, inhibitory interleukinu IL12/23 a inhibitory Janusových kináz.

Biologická léčba představuje nejúčinnější, ale také finančně nejnákladnější konzervativní léčbu IBD.



BLOKÁTORY TNFα

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) je klíčový prozánětlivý cytokin produkovaný aktivovanými makrofágy a T lymfocyty. Indukuje tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů (IL‑1, IL‑6), aktivuje reaktanty akutní fáze, inhibuje apoptózu zánětlivých buněk a zvyšuje tvorbu kolagenu, což má za následek chronické ireverzibilní změny celé střevní stěny v podobě stenóz, rozšíření stěny střeva. Působením TNFα na epitelové buňky dochází ke zvýšení propustnosti střevní bariéry pro ionty a bakteriální antigeny.

Přípravky anti‑TNFα mají schopnost indukce a udržení remise. Asi 15–20 % pacientů primárně na léčbu neodpovídá, tzv. primární non‑respondéři. U 20–30 % pacientů z těch, kteří primárně odpovědí, dochází během dalšího roku ke ztrátě léčebné odpovědi, tzv. sekundární non‑respondéři. Klinické odpovědi dosahuje 69 % pacientů s UC, u Crohnovy choroby, především luminální, je efektivita vyšší. Mezi přípravky anti‑TNFα patří:

Infliximab (IFX) – chimérická monoklonální IgG1 protilátka anti‑TNFα tvořená z 25 % myší komponentou a ze 75 % složkou humánní. Opakované podání IFX může indukovat tvorbu protilátek (ATI) a vyvolat alergické reakce nebo sekundární ztrátu odpovědi.

Adalimumab (ADA) – humanizovaná rekombinantní protilátka s nízkou imunogenicitiou a tvorbou protilátek (1 %).

Golimumab (GOL) – humánní monoklonální IgG1 anti‑TNFα protilátka. Biologická léčba přípravky anti‑TNFα je spojena s řadou nežádoucích účinků, které souhrnně uvádí tabulka 1.

Vždy je třeba respektovat kontraindikace pro zahájení a pokračování biologické léčby, shrnuje je tabulka 2.

S ohledem na znalost kontraindikací a nežádoucích účinků biologické terapie anti‑TNFα je třeba vždy před jejím zahájením provést screeningová vyšetření, která přehledně uvádí tabulka 3.

Další skupinu biologik představují inhibitory adhezivních molekul. Tato biologika vstoupila do léčby IBD v roce 2014.

Hlavním zástupcem této skupiny je vedolizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti leukocytárním integrinovým receptorům α4β7. Zásadní odlišností od systémově působících přípravků anti‑TNFα je selektivní působení v gastrointestinálním traktu (GIT), resp. selektivní blokování migrace GIT tropních lymfocytů do střevní submukózy a tím blokace rozvoje zánětu.

V roce 2016 vstoupily do léčby Crohnovy choroby protilátky proti interleukinům, resp. ustekinumab, do té doby úspěšně užívaný v terapii psoriázy. Jedná se o humánní monoklonální IgG1 protilátku proti jednotce p40 interleukinu IL‑12/23, který hraje klíčovou roli u onemocnění zprostředkovaných imunitním systémem.

Poslední skupinou biologik používaných v léčbě IBD, resp. ulcerózní kolitidy jsou malé molekuly – inhibitory Janusových kináz.

Janusovy kinázy zprostředkovávají prozánětlivý efekt řady interleukinů na aktivaci funkcí, proliferaci a aktivitu lymfocytů, blokují intracelulární přenos prozánětlivého signálu. Perorálním zástupcem inhibitorů Janusových kináz je tofacitinib, který je od letošního roku schválen v ČR k léčbě středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy, kde se nedostavila odpověď na jiné biologikum, nebo u pacientů, kteří odpověď ztratili nebo jiné biologikum netolerovali.10



Indikace biologické léčby u IBD

Crohnova choroba

Indikací k zahájení biologické léčby anti‑TNFα u CD je střední a vysoká aktivita CD při nedostatečném efektu a/nebo nežádoucím účinku imunosupresivní léčby, kortikodependentní/kortikorezistentní CD, perianální forma CD s komplexními píštělemi, CD s extraintestinální manifestací a s vysokým rizikem nepříznivého vývoje, časná pooperační rekurence CD při selhání konvenční imunosupresivní léčby. Další indikací je CD s vysokým rizikem nepříznivého, invalidizujícího průběhu (disabling disease), kdy je indikována tzv. akcelerovaná step‑up léčba biologikem s konkomitantním imunosupresivem. Z extraintestinálních manifestací CD jsou indikací k biologické léčbě erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, episkleritida, iridocyklitida, uveitida, periferní anebo axiální spondylartritida (sakroilitida, ankylozující spondylitida) asociovaná s IBD.

Luminální forma CD je indikací k indukční léčbě infliximabem nebo adalimumabem. Na tuto léčbu odpovídá přibližně 80–90 % pacientů. Infliximab se podává intravenózně v dávce 5 mg/kg v indukčním režimu v týdnu 0, 2 a 6. Pokud je dosaženo pozitivní klinické odpovědi po indukční fázi, kterou hodnotíme optimálně v týdnu 10–14, pak je vhodné pokračovat v léčbě udržovací v intervalu osmi týdnů.

Adalimumab je podáván subkutánně v indukční fázi v dávce 160 mg s.c./80 mg s.c. a následně v dávce 40 mg s.c. v intervalu dvou týdnů.11

Hodnocení efektu léčby se optimálně provádí v rozmezí 10.–14. týdne od zahájení. Je třeba hodnotit efekt klinický, morfologický (endoskopie a zobrazovací vyšetření), laboratorní. Pokud došlo k pozitivní terapeutické odpovědi, je indikována léčba udržovací.

Pokud došlo ke ztrátě odpovědi, lze efekt léčby obnovit tzv. intenzifikací léčby, a to buď zkrácením intervalu (1 týden) mezi aplikacemi, nebo navýšením dávky (infliximab 10 mg/kg). Intenzifikace léčby by měla vždy vycházet z individuálního zhodnocení stavu pacienta, z farmakokinetických parametrů, tj. stanovení koncentrace biologika a případného výskytu protilátek proti léčivu v séru. Pokud léčba selhává, je možný tzv. switch, převedení na léčbu jiným přípravkem anti‑TNFα, případně tzv. swap (převedení na biologikum z jiné skupiny, s jinýmmechanismem účinku).

Perianální forma CD představuje nejobtížnější terapeutickou oblast IBD, kde ani biologická léčba nedosahuje dlouhodobě uspokojivých výsledků. Příčinou je pravděpodobně agresivní průběh onemocnění, zcela minimální efekt léčby konvenční a často pozdní zahájení biologické léčby ve stadiu ireverzibilních změn.

Infliximab je jediným biologikem, u kterého byl na základě klinických studií prokázán efekt v léčbě perianální choroby. Data pro adalimumab jsou pouze nepřímá. Významnou součástí léčby perianální Crohnovy choroby je však léčba chirurgická s drenáží píštělových traktů.

V klinické praxi se v indukční fázi uplatňuje kombinovaná terapie s imunosupresivem (azathioprin), která vede ke snížení rizika tvorby protilátek proti biologickému léčivu a zvyšuje efektivitu biologika. Dvě randomizované studie SONIC (CD)12 a SUCCESS (UC)13 prokázaly přínos kombinované léčby jak u Crohnovy choroby, tak u ulcerózní kolitidy. Minimální délka podávání kombinované léčby se na základě dat z kontrolovaných studií i klinické praxe pohybuje mezi 6–12 měsíci. Alternativou může být redukce dávky imunosupresiva na polovinu, což zároveň snižuje rizika komplikací kombinované léčby.

Pacienti s těžkou formou CD, kteří přes plnou a adekvátní léčbu anti‑TNFα na tuto terapii neodpovídají nebo ji netolerují nebo je u nich kontraindikována, jsou indikováni k léčbě jiným biologikem. V praxi lze použít vedolizumab, protilátku proti leukocytárním integrinovým receptorům α4β7.

Výhodou vedolizumabu je nižší výskyt nežádoucích účinků, především kožních a neurologických, a nižší výskyt infekčních komplikací. Léčba vedolizumabem je doporučována také v případě výskytu některých maligních onemocnění (hematologických, kožních nebo renálního karcinomu).

Léčbu rozlišujeme indukční a udržovací, obdobně jako v případě léčby anti‑TNFα.

Vedolizumab se v indukční fázi podává intravenózně v dávce 300 mg v týdnu 0, 2, 6. Hodnocení terapeutické efektivity by mělo optimálně proběhnout v období mezi 10. a 14. týdnem od zahájení léčby. Pacienti, kteří odpověděli na indukční léčbu, pokračují v léčbě udržovací, a to dávkou 300 mg podávanou intravenózně (i.v.) v intervalu 8 týdnů. V případě sekundární ztráty odpovědi lze léčbu intenzifikovat zkrácením intervalu na 4 týdny.14

Dalším biologickým přípravkem v této indikaci je ustekinumab. Jedná se o humánní monoklonální protilátku proti interleukinu IL‑12/23, jejíž efektivita byla potvrzena jak v řadě studií, tak v klinické praxi. Indukční léčbu zahajujeme intravenózním podáním v množství závislém na hmotnosti pacienta, následuje v 8. týdnu aplikace 90 mg s.c. a další udržovací aplikace se řídí terapeutickou odpovědí a zhodnocením efektu léčby v 16. týdnu.15

Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby ustekinumabem patří infekce (TBC screening na latentní TBC je podmínkou zahájení léčby), dále nemelanomové kožní nádory (NMSC), hypersenzitivní reakce, deprese, pruritus.


Ulcerózní kolitida

Biologická léčba UC byla do klinické praxe zavedena v roce 2006, na základě studií prokazujících efekt infliximabu v léčbě středně a vysoce aktivní UC. V roce 2012 se součástí terapeutického armamentaria stal adalimumab, následovaný v dalších letech golimumabem a také vedolizumabem.

Základní indikace k zahájení biologické léčby UC jsou středně a vysoce aktivní UC při nedostatečném efektu a/nebo při nežádoucích účincích konvenční imunosuprese, včetně kortikodependence/kortikorezistence, akutní těžká ataka UC (záchranná léčba), refrakterní pouchitida, extraintestinální manifestace UC (artropatie, kožní, oční manifestace, PSC, metabolická kostní onemocnění).

Pokud došlo k selhání léčby anti‑TNFα nebo ke ztrátě léčebné odpovědi na přípravky anti‑TNFα nebo jsou tyto přípravky kontraindikovány, je indikován vedolizumab v dávkách uvedených podrobně v odstavcích týkajících se Crohnovy choroby.

Novinkou mezi biologiky, která lze použít v léčbě ulcerózní kolitidy, je tofacitinib.

Tofacitinib patří do skupiny tzv. malých molekul (inhibitorů Janusových kináz). Jedná se o perorální přípravek indikovaný k léčbě středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy v dávce 10 mg 2× denně podávané v indukčním režimu osmi týdnů. Následuje léčba udržovací 5 mg 2× denně. Podávání tofacitinibu je spojeno s nežádoucími účinky, především kardiovaskulárními (srdeční selhání, hluboká žilní trombóza, plicní embolie).16

V nedávné době v souvislosti s ukončením ochrany patentů na originální biologika vstoupily do klinické praxe tzv. biosimilární přípravky (biosimilars).

Biosimilar je definován jako biologický léčivý přípravek, který je vysoce podobný již existujícímu biologickému léčivému přípravku („referenčnímu přípravku“). Biosimilars ovšem nelze považovat za generika, která mají jednodušší chemickou strukturu a jsou pokládána za totožná se svými referenčními léčivými přípravky. Biologické vlastnosti však nevykazují klinicky významné odlišnosti od produktů originálních.17 V České republice je schváleno užívání biosimilárního IFX a ADA v indikacích shodných s originálními přípravky. Dostupné údaje potvrzují shodnou efektivitu a bezpečnost originálních i biosimilárních přípravků. Rostoucí podíl těchto přípravků vede ke zlepšení léčby IBD, ale zároveň také navyšuje náklady na zdravotní péči. Zatímco historicky představovaly největší finanční položku chirurgické výkony a s nimi spojené hospitalizace, v současnosti je největší finanční zátěží právě léčba biologická.


ZÁVĚR

Medikamentózní léčba idiopatických střevních zánětů prošla za posledních dvacet let dramatickým vývojem. Zcela zásadním zlomem bylo zavedení biologické léčby do klinické praxe, zpočátku přípravků anti‑TNFα, následovaných antiintegriny, inhibitory interleukinů a recentně i inhibitory Janusových kináz. Léčebná pyramida se změnila nejen v postavení antibiotik, aminosalicylátůa kortikodů, ale také v postavení chirurgické léčby. Ustoupilo se od rozsáhlých výkonů u pacientů, kde již byly vyčerpány možnosti farmakoterapie, a trendem se staly výkony elektivní, miniinvazivní, které lze zvažovat na jakékoli úrovni léčebného algoritmu. Současná strategie léčby IBD je založena na principu „terapie šité na míru”, zdůrazňující individuálního pacienta, zároveň ale vyžadující velmi úzkou spolupráci gastroenterologa a chirurga.

Podpořeno výzkumným projektem MO 1012 a subkatedrou gastroenterologie IPVZ.



LITERATURA

1. Ahluwalia B, Moraes L, Magnusson MK, Öhman L. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease and mechanisms of biological therapies. Scand J Gastroenterol 2018;53:379–389.

2. Jarkovský J, Benešová K, Hejduk K, et al. Epidemiology, hospitalization and migration of patients with IBD under specialized care in the Czech Republic. Gastroent Hepatol 2017;71:501–509.

3. Podolsky DK, et al. Yamadas textbook of Gastroenterology 2016; ISBN9781118512067

4. Lukáš K a kol. Nemoci střev 2018; ISBN 978‑80‑271‑0353

5. Gomollon F, et al. 3rd European Evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohn’s colitis 2017; ECCO Guideline/Consensus Paper 3‑25

6. Prokopová L, Ďuricová D, Bortlík M, et al. Doporučené postupy pro podávání aminosalicylátů u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol 2012;66:391–400.

7. Harbord M, et al. 3rd European Evidence based consensus on the diagnosis and management of Ulcerative colitis. Part2: Current Management Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohn’s colitis 2017; ECCO Guideline/ Consensus Paper 769–784.

8. Matsuoka K, Kobayshi T, Ueno F, et al. Evidence‑based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease. J Gastroenterol 2018;53:305–353.

9. Zbořil V a kol. Idiopatické střevní záněty. Praha: Mladá fronta, 2018.

10. Hindryckx P, Vande Casteele N, Novak G, et al. The expanding Therapeutic Armamentarium for Inflammatory Bowel Disease: How to choose the right drug for our patients? J Crohn’s colitis 2018;12:105–119.

11. Bortlík M, et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019;73:11–24.

12. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362;1383‑1395.

13. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology 2014;146:392–400.

14. Shahidi N, Bressler B, Pnaccione R. The role of vedolizumab in patients with moderate‑to‑severe Crohn’s disease and ulcerative colitis. Ther Adv Gastroenterol 2016;9:330–338.

15. Danese S, Bonovas S, Peyrin‑Biroulet L. Positioning Ustekinumab in Crohn’s disease: From Clinical Evidence to Clinical Practice. J Crohns Colitis 2017;11:1258–1266.

16. Rubin D, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, et al. ACG Clinical Guidelines: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol 2019;114:384–413.

17. Feldman SR, Bagel J, Namak S. Biosimilars for Immune‑Mediated Chronic Disease in Primary Care: What a practicing physician needs to know. Am J Med Sci 2018;355:411–417.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky