Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pondělí 16. prosinec 2019 | Svátek má Albína
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Novinky v endoskopické terapii kolorektální neoplázie

Novinky v endoskopické terapii kolorektální neoplázie

Medicína po promoci 03/2019
18.09.2019 12:48
Zdroj: MT
Autor: MUDr. Nagyija Brogyuk; MUDr. Tomáš Grega; prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D.; doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D.

SOUHRN

K endoskopické léčbě kolorektálních neoplázií jsou indikovány prekancerózy (adenomy a pilovité léze) a dále časné karcinomy s povrchovou submukózní invazí, které mají velmi nízké riziko metastázování do lymfatických uzlin. Endoskopická polypektomie a endoskopická mukozální resekce zůstávají standardní technikou endoskopické terapie pro většinu kolorektálních neoplázií. Jejich výhodou je jednoduchost a relativně nízký výskyt komplikací. Mezi nové techniky endoskopické terapie patří endoskopická submukózní disekce a endoskopická transmurální resekce. Jejich použití je rezervováno pro obtížně resekovatelné léze. V článku jsou popsány limity standardní endoskopické terapie a indikace nových terapeutických metod.

Klíčová slova: kolorektální neoplázie, endoskopická polypektomie, endoskopická mukozální resekce, endoskopická submukózní disekce, endoskopická transmurální resekce, lokální reziduální neoplázie


SUMMARY

The endoscopic treatment of colorectal neoplasia is indicated for precancerous lesions (adenomas and serrated lesions) and early carcinomas with superficial submucosal invasion, which have a very low risk of metastasis to lymph nodes. Endoscopic polypectomy and endoscopic mucosal resection remain the standard endoscopic therapy technique for most colorectal neoplasias. Their advantage is simplicity and relatively low incidence of complications. New endoscopic therapy techniques include endoscopic submucosal dissection and endoscopic transmural resection. Their use is reserved for difficult‑to‑resect lesions. This paper describes the limits of standard endoscopic therapy and the indication of new therapeutic methods.

Key words: colorectal neoplasia, endoscopic polypectomy, endoscopic mucosal resection, endoscopic submucosal dissection, endoscopic full‑thickness resection, local residual neoplasia



ÚVOD

Karcinom tlustého střeva a konečníku (kolorektální karcinom, KRK) patří k nejčastějším nádorovým onemocněním ve světové populaci. Celosvětově s roční incidencí 1,2 milionu případů představuje KRK druhé nejčastější maligní onemocnění u žen a třetí nejčastější maligní onemocnění u mužů.1 Současně je KRK druhou nejčastější příčinou úmrtí na malignitu s roční mortalitou 640 000 jedinců celosvětově. Incidence zůstává vysoká zejména v oblastech střední Evropy. V České republice (ČR) s incidencí 77,5/100 tisíc obyvatel je KRK nejčastějším maligním onemocněním trávicí trubice a druhou nejčastější orgánovou lokalizací nádorového bujení u obou pohlaví (hned za karcinomem plic u mužů a karcinomem prsu u žen).2 Roční mortalita v ČR představuje 32,6/100 tisíc obyvatel. Kolorektální kancerogeneze je heterogenní proces, většina KRK vzniká z adenomových lézí (70–80 %) cestou sporadických mutací. Další možností je de novo kancerogeneze bez stadia adenomu, např. v pilovitých lézích (20–30 %).3 Významnou roli při snižování populační zátěže kolorektálním karcinomem zaujímá endoskopická terapie přednádorových lézí a zejména screeningový program, který umožňuje detekci těchto lézí v časném stadiu (u kterých je léčba výrazně úspěšnější než u pozdních stadií).



PLÁNOVÁNÍ ENDOSKOPICKÉ RESEKCE

Klíčem ke správnému provedení endoskopické terapie je zhodnocení velikosti a morfologie léze. Hranice léze v tračníku jsou většinou dobře patrné, v případě nejasného ohraničení používáme slizniční barvivo (tzv. konvenční chromodiagnostika), nejčastěji metylenovou modř nebo indigokarmín. Stále častěji se uplatňuje použití virtuální chromodiagnostiky, kdy je zvýraznění slizničních detailů dosaženo modifikací obrazu optickým filtrem nebo postprocesorovou úpravou obrazu. Funkce je aktivována tlačítkem na ovládací části endoskopu, změna obrazu je okamžitá v reálném čase. Na rozdíl od konvenční chromoendoskopie je změna obrazu reverzibilní opakovanou aktivací tlačítka. Nejčastější virtuální chromodiagnostikou je tzv. NBI (narrow band imaging), využívající rozptylu filtrovaného světla o dvou vlnových délkách – modré (390–445 nm) a zelené (530–550 nm) – a její absorpce hemoglobinem, jež vede ke zvýraznění cév a povrchové struktury sliznice.5 Morfologie léze je určována na základě jejího makroskopického vzhledu. Nejčastěji se používá Pařížská klasifikace, která hodnotí morfologický vzhled slizniční léze (obr 1).6 Novější klasifikaci představuje tzv. NICE (NBI International Colorectal Endoscopic classification), jejímž cílem je na základě povrchu léze odlišit histologickou strukturu léze (od hyperplastických polypů přes adenomy až po invazivní karcinom) (obr. 2).7,8 Pomocí této klasifikace lze predikovat biologické vlastnosti dané neoplázie a zvolit správný algoritmus léčby. Určení jednotlivých morfologických typů a správný předpoklad histologické struktury léze představují důležité faktory pro určení správné volby terapie. Maximální hloubka nádorové invaze přípustná pro kurativní endoskopickou léčbu je invaze léze maximálně do jedné třetiny submukózy (sm1), kdy je riziko metastatického postižení lymfatických uzlin minimální.9 Vzhledem k nemožnosti měření jednotlivých třetin submukózy na základě histologického resekátu (jelikož neobsahuje celou tloušťku stěny střeva) byla hodnota sm1 konsenzuálně definována vzdáleností od lamina muscularis mucosae 1 mm.10



STANDARDNÍ ENDOSKOPICKÁ TERAPIE

Mezi standardní techniky endoskopické resekce kolorektálních lézí patří polypektomie pomocí kleští nebo pomocí kličky a endoskopická mukozální (slizniční) resekce (EMR). Výhodou těchto metod je poměrně krátký čas výkonu a přijatelná míra komplikací. Endoskopická polypektomie pomocí kleští nebo pomocí kličky patří mezi základní endoskopické terapeutické výkony, které jsou v naprosté většině případů prováděny ambulantně v průběhu diagnostické kolonoskopie.



ENDOSKOPICKÁ POLYPEKTOMIE KLEŠTĚMI

Kleštěmi (tzv. cold biopsie) lze kompletně odstranit polypy velikosti ≤ 3 mm, výhodné mohou být kleště s větším rozměrem branží („jumbo“), které umožňují kompletní endoskopické snesení polypu. Při odstraňování větších lézí (nad 3 mm) se použití kleští nedoporučuje, jelikož zde hrozí riziko inkompletního odstranění. Použití klešťového snesení za pomoci elektrického proudu (tzv. hot biopsie) není doporučováno pro riziko termického transmurálního poškození tračníku.11



ENDOSKOPICKÁ POLYPEKTOMIE KLIČKOU (EPE)

EPE je endoskopická metoda, kdy dochází k odstranění polypu pomocí polypektomické kličky. Používáme dvě metody endoskopické polypektomie – metodu EPE studenou kličkou, tzv. cold snare (mechanické uzavření kličky vede ke snesení polypu), nebo EPE s využitím elektrokoagulace, tzv. hot snare (elektrický „řezací“ proud vede k odstranění polypu). Metodu cold snare používáme k odstranění přisedlých nebo plochých polypů o velikosti 4–9 mm.12,13 Metodu hot snare využíváme hlavně u stopkatých polypů.



ENDOSKOPICKÁ MUKOZÁLNÍ (SLIZNIČNÍ) RESEKCE (EMR)

EMR je endoskopická terapeutická metoda umožňující snesení plochých neoplastických lézí a široce přisedlých polypů o velikosti nad 10 mm. Tyto morfologické typy kolorektálních neoplázií nemají stopku a jejich případná léčba výše popsanou metodou EPE by byla zatížena vysokým rizikem neúplné resekce či perforace trávicí trubice. Základním principem EMR je vytvoření pseudopolypu pomocí injekce tekutiny (nejčastěji fyziologický roztok zbarvený metylenovou modří) do submukózy pod lézi. Vytvořené depo tekutiny oddělí slizniční lézi od vlastní svaloviny střevní stěny (tzv. lifting sign) a umožní vést řez kličkou ve střední třetině submukózy. Vytvořením pseudopolypu se snižuje riziko perforace a elektrického poškození střeva (tzv. postkoagulační syndrom). Tato modifikace EMR je označována jako technika „lift and cut“. Léze tračníku o průměru ≤ 20 mm či léze rekta o průměru ≤ 25 mm lze odstranit en bloc, větší musejí být resekovány po částech (piece meal EMR) či jinou endoskopickou technikou (obr. 3A–C).14

LIMITACE STANDARDNÍ ENDOSKOPICKÉ LÉČBY

Výskyt komplikací je do značné míry závislý na velikosti, morfologickém typu a umístění resekované léze. Nejčastější komplikací endoskopické terapie jsou perforace a krvácení. Riziko perforace činí 0,9 %, riziko v pravém tračníku je 1,2 % a v levém tračníku 0,4 %. Nezávislými rizikovými faktory perforace jsou velikost polypu větší než 1 cm a lokalizace v pravém tračníku. Riziko závažného krvácení (vyžadujícího transfuzi, krevní převod, chirurgickou léčbu nebo rekurující krvácení) je 0,9 %. Rizikovým faktorem krvácení je velikost větší než 1 cm.15 Pro efektivní endoskopickou terapii je nutné kompletní odstranění kolorektální neoplázie (tzv. R0 resekce: kompletní resekce včetně nepřítomnosti neoplázie ve vertikální a horizontální linii endoskopického resekátu s bezpečnou vzdáleností 1 mm od okraje excize; jedná se o histopatologický popis, který posuzuje patolog). S nárůstem velikosti léze klesá pravděpodobnost R0 resekce a u lézí velikosti větší než 20–25 mm je riziko nekompletní resekce s rozvojem reziduální neoplázie v 5–54 % případů.14 Riziko nekompletní resekce je vyšší u endoskopické slizniční resekce po částech (tzv. piece meal EMR) v porovnání s resekcí v jednom celku (tzv. en bloc EMR), resp. 5–54 % u piece meal resekce vs. 0–18 % u en bloc resekce. Nekompletní resekce polypů vedou k rozvoji lokální reziduální neoplazie v místě původní resekce, které jsou považovány za příčinu 20–25 % intervalových karcinomů.16 Intervalový karcinom je kolorektální karcinom vzniklý v době mezi prvním endoskopickým vyšetřením a dalším stanoveným dispenzárním vyšetřením. Kromě velikosti brání kompletní resekci kolorektální neoplázie pomocí standardních technik také přítomnost submukózní fibrózy, která se vyskytuje u některých typů neoplázií (zejména horizontálně rostoucí, „kobercovité“, negranulární léze) nebo vzniká jako důsledek reparace tkáně po předchozím mikrotraumatu léze (biopsie, parciální resekce, opakovaná invaginace). Submukózní fibróza může být také přítomna u karcinomů s hlubší submukózní invazí (více než jedna třetina submukózy). Přítomnost submukózní fibrózy lze předpokládat na základě morfologického vzhledu kolorektální léze (vpáčená léze, nehomogenní léze) anebo při aplikaci submukózní injekce, která slouží k vytvoření pseudopolypu v oblasti léze a tím umožňuje bezpečnou resekci neoplázie. V případě submukózní fibrózy nedochází po aplikaci submukózní injekce k vytvoření pseudopolypu a tento jev je nazýván „non‑lifting sign“. V případě výskytu non‑lifting příznaku je endoskopická terapie pomocí standardních technik slizniční resekce riziková a dle některých autorů relativně kontraindikovaná.15 Mezi nové endoskopické techniky s potenciálem kompletní resekce obtížně resekovatelných kolorektálních lézí patří endoskopická submukózní disekce (ESD) s možností en bloc resekce lézí větších než 20 mm a endoskopická transmurální (full‑thickness) resekce (EFTR) se schopností resekce lézí s non‑lifting sign.



ENDOSKOPICKÁ SUBMUKÓZNÍ DISEKCE (ESD)

ESD je endoskopická terapeutická metoda umožňující en bloc snesení plochých povrchových lézí a široce přisedlých polypů velikosti ≥ 20 mm či lézí suspektních z invaze do submukózy. Metoda ESD byla vyvinuta počátkem 21. století v Japonsku jako alternativa chirurgické léčby časného karcinomu žaludku. V současnosti má tato metoda pevné postavení v terapeutickém algoritmu nejen v léčbě časného karcinomu žaludku, ale i v léčbě časného spinocelulárního karcinomu jícnu.17 V tračníku má ESD ve srovnání se standardní technikou EMR vysokou účinnost v dosažení en bloc resekce lézí velikosti ≥ 20 mm (74–98 %), což vede k vysoké míře kurativní resekce s nízkým výskytem lokální reziduální neoplazie (0–3 %).18 Po submukózní injekci (liftingu) je nejprve provedena cirkulární incize submukózy kolem léze. Následuje vlastní submukózní disekce, tedy série řezů pod lézí speciálním nožem ukončená jejím úplným odstraněním. Nevýhodou ESD je vysoké riziko perforace a dlouhý čas výkonu (2–4 hodiny). Výskyt perforace v průběhu kolorektální ESD je v literatuře udáván v rozmezí 0–13 %. Perforaci lze většinou uzavřít během výkonu endoskopicky pomocí klipů a léčit konzervativně. Hlavní problém intraprocedurální perforace spočívá v tom, že negativně ovlivňuje další průběh výkonu a snižuje úspěšnost dosažení en bloc resekce. Metaanalýza 22 studií s 2 841 pacienty podstupujícími ESD prokázala potřebu chirurgického uzávěru perforace v 18 (0,6 %) případech.19 Riziko opožděné perforace je udáváno v 0,3–0,7 %. Riziko opožděného krvácení je 1,4–2,7 % a je v naprosté většině řešeno endoskopicky. Pro technickou a časovou náročnost je tato terapeutická metoda soustředěna do specializovaných endoskopických center. Vzhledem k vysokému riziku komplikací Evropská společnost pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) doporučuje použití ESD v tračníku (vyjma rekta) u lézí o velikosti nad 20 mm s vysokou pravděpodobností malignity (jako alternativní metoda chirurgické léčby u polymorbidních pacientů). V rektu jsou kritéria provedení ESD rozšířena na všechny léze s průměrem větším než 20 mm, vzhledem k relativní bezpečnosti výkonu v tomto terénu (silnější stěna konečníku, nižší riziko perforace) (obr. 4A–C).20

ENDOSKOPICKÁ FULL‑THICKNESS RESEKCE (EFTR)

FTR je nová endoskopická technika, která umožňuje provedení endoskopické resekce celé stěny trávicí trubice s následným rychlým uzávěrem vzniklého defektu. Výhodou EFTR je bezpečné odstranění léze i s celou šířkou stěny trávicího traktu a tím vyšší radikalita výkonu, která může zabránit nutnosti operačního výkonu. Díky nasazení speciálního kovového klipu OVESCO (Over‑The‑Scope Clip) před vlastním odříznutím tkáně nedochází k volné perforaci stěny trávicí trubice. Na konci endoskopu je OVESCO klip uložen na průhledném nástavci (cap), uvnitř kterého je umístěna polypektomická klička. Do capu je pomocí speciálních kleští vtahována patologická léze s celou stěnou tračníku. Po vtažení celé léze do capu je na její spodinu aplikován OVESCO klip a následně je provedena resekce léze pomocí polypektomické kličky. Vzniká tak perforace, která je však cíleně uzavřena pomocí OVESCO klipu ještě předtím, než je vytvořena. Mezi potenciální indikace EFTR patří kolorektální neoplázie se submukózní fibrózou (pozitivní non‑lifting příznak), lokální reziduální neoplazie, léze v obtížných lokalizacích (ústí apendixu či divertiklu), subepiteliální tumory vyrůstající z muscularis propria (stromální tumory, neuroendokrinní tumory) a reresekce inkompletně odstraněného časného karcinomu. Limitací metody je maximální průměr léze 25 mm a nemožnost dosáhnout transmurální resekce v rektu, jehož stěna je fixována perirektálním tukem. Úspěšnost kompletní resekce pomocí EFTR je kolem 80 %, výskyt komplikací je popisován přibližně v 9–10 % případů a patří mezi ně nejčastěji perforace při nedokonalém uzavření klipu či sklouznutí klipu, píštěl, krvácení a apendicitida; míra chirurgické revize byla popsána ve 2,2 % případů (obr. 5A–C).21

LOKÁLNÍ REZIDUÁLNÍ/ REKURENTNÍ NEOPLÁZIE (LRN)

LRN je výskyt neoplázie v jizvě po předchozí nekompletní endoskopické resekci. Mezi hlavní rizikové faktory vzniku LRN patří piece meal technika EMR, velikost léze ≥ 20 mm a adenomy s vilózní složkou.22 Prevencí výskytu LRN je en bloc EMR nebo provedení ESD. Výskyt LRN u en bloc EMR se udává mezi 0–18 %, zatímco u piece meal EMR je to 5–54 %.14 Technika ESD je spojena s výskytem LRN ve 2 % případů.19 LRN je nositelem rizika vzniku intervalového karcinomu, jelikož reziduální adenomová tkáň rychle proliferuje s následným vývojem karcinomu. Proto je v současnosti dle evropských standardů doporučována po piece meal EMR časná endoskopická kontrola s odstupem 6–12 měsíců.23 Morfologický vzhled LRN je variabilní a její detekce může být někdy obtížná, proto se doporučuje po provedené piece meal EMR označit dané místo tetováží. Endoskopická léčba LRN je dostatečně účinná v 91 % pomocí standardních endoskopických technik.24 V případě obtížných LRN lze použít techniku endoskopické transmurální resekce (EFTR).


ZÁVĚR

Technický vývoj v oblasti digestivní endoskopie umožnil nejen přesnější diagnostiku, ale i zdokonalení endoskopické terapie. Použití nových technik endoskopické terapie je v současné době vhodnou alternativou chirurgické léčby, která je zejména u polymorbidních pacientů vysoce riziková. Endoskopická submukózní disekce je vhodnou metodou en bloc resekce větších plochých nebo přisedlých lézí. Z důvodů technické i časové náročnosti je tato metoda vyhrazena pro histologicky pokročilé kolorektální neoplázie. Endoskopická transmurální resekce je vítaným doplňkem endoskopických resekčních technik – je rezervována pro léčbu menších, obtížně resekovatelných kolorektálních lézí. Současný pokrok posouvá endoskopickou terapii do úrovně efektivních miniinvazivních operačních technik v terapii kolorektální neoplázie.

Práce byla podpořena granty AZV ČR s reg. č. 17‑31909A a NV18‑08‑00246, granty Ministerstva obrany MO1012 a Progres Q28/LF1 a subkatedrou gastroenterologie IPVZ.


LITERATURA

1. Ferlay J, et al. Global and Regional Estimates of the Incidence and Mortality for 38 Cancers: GLOBOCAN 2018. Lyon: International Agency for Research on Cancer/World Health Organization; 2018.

2. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR: Národní onkologický registr (NOR).

3. Muto T, Bussey HJ, Morson BC. The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 1975; 36: 2251–2270.

4. Zauber AG, Winawer SJ, O’Brien MJ, et al. Colonoscopic polypectomy and long term prevention of colorectal cancer deaths. N Engl J Med 2012;366:687–696.

5. Urban O. Endoskopická léčba časných kolorektálních neoplazií. Onkologie 2013;7:183–187.

6. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach and colon. Gastrointest Endosc 2003;58:S3–S43.

7. Hayashi N, Tanaka S, Hewett DG, et al. Endoscopic prediction of deep submucosal invasive carcinoma: validation of the narrow‑band imaging international colorectal endoscopic (NICE) classification. Gastrointest Endosc 2013;78:625–632.

8. Falt P, et al. Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii. Gastroent Hepatol 2016;70:523–538.

9. Kikuchi R, Takano M, Takagi K, et al. Management of early invasive colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines. Dis Colon Rectum 1995;38:1286–1295.

10. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clinical Oncol 2012;17:1–29.

11. Urban O, Fojtík P, Kliment M, et al. Endoskopická diagnostika a léčba plochých nádorových lézí střevních. Rozhl Chir 2009;88:310–313.

12. Tranquillini CV, Bernardo WM, Brunaldi VO, et al. Best polypectomy technique for small and diminutive colorectal polyps: A systematic review and meta‑analysis. Gastroenterol 2018;55:358–368.

13. Jegadeesan R, Aziz M, Desai M, et al. Hot snare vs. cold snare polypectomy for endoscopic removal of 4 ‑10 mm colorectal polyps during colonoscopy: a systematic review and meta‑analysis of randomized controlled studies. Endosc Int Open 2019;7:E708–E716.

14. Belderbos TD, Leenders M, Moons LM, et al. Local recurrence after endoscopic mucosal resection of nonpedunculated colorectal lesions: systematic review and meta‑analysis. Endoscopy 2014;46:388–402.

15. Schmiegel W, Buchberger B, Follmann M, et al. S3‑Leitlinie – Kolorektales Karzinom. Z Gastroenterol 2017;55:1344–1398.

16. Robertson DJ, Lieberman DA, Winawer SJ, et al. Colorectal cancers soon after colonoscopy: a pooled multicohort analysis. Gut 2014;63:949–956.

17. Takahashi, H, Arimura, Y, Masao, H, et al. Endoscopic submucosal dissection is superior to conventional endoscopic resection as a curative treatment for early squamous cell carcinoma of the esophagus (with video). Gastrointest Endosc 2010;72:255–264.

18. Arezzo A, Passera R, Marchese N, et al. Systematic review and metaanalysis of endoscopic submucosal dissection vs endoscopic mucosal resection for colorectal lesions. United European Gastroenterol J 2016;4:18–29.

19. Repici A, Hassan C, De Paula Pessoa D, et al. Efficacy and safety of endoscopic submucosal dissection for colorectal neoplasia: a systematic review. Endoscopy 2012;44:137–150.

20. Pimentel‑Nunes P, Dinis‑Ribeiro M, Ponchon T, et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2015;47:829–854.

21. Schmidt A, Meier B, Caca K, et al. Endoscopic full‑thickness resection in the colorect um using an over‑the‑scope device – interim results of a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 2016;83(Suppl 5):AB119.

22. Brogyuk N, Grega T, Voška M, et al. Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie po endoskopické mukózní resekci. Gastroent Hepatol 2017;71:394–400.

23. Hassan C, Quintero E, Dumonceau JM, et al. Post‑polypectomy colonoscopy surveillance: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2013;45:842–851.

24. Urban O, Pipek B, Mikoviny Kajzrlikova I, et al. The efficacy of treatment of local residual neopasia under standardized conditions. Vnitř Lék 2016;62:365–369.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky