Mesalazin: molekula mnoha tváří

SOUHRN

Ulcerózní kolitida je kontinuálně se proximálně šířící zánět, který postihuje nejčastěji distální část tlustého střeva. Terapeuticky jsou zde mj. využívány přípravky s obsahem mesalazinu. Následující text pojednává jeho terapeutický potenciál v daném kontextu, zabývá se léčivými přípravky dostupnými v ČR a současně upozorňuje na zřejmé rozdíly ve farmakokinetice, které jsou dány odlišnými technologickými postupy výroby těchto přípravků.

Klíčová slova: ulcerózní kolitida, 5‑ASA, aminosalicyláty, mesalazin

SUMMARY

Ulcerative colitis is a continual and proximal spread of inflammation affecting most frequently the distal part of the colon. Among other things, therapies containing mesalazine are used. The following text discusses its therapeutic potential in the given context and at the same time highlights the obvious differences in pharmacokinetics in the Czech Republic available medicinal products given by their different technological processes.

Key words: ulcerative colitis, 5‑ASA, aminosalicylates, mesalazine

ÚVOD

Terapeutické režimy využívané u ulcerózní kolitidy obvykle zahrnují aminosalicyláty s dominantně voleným mesalazinem (kyselina 5‑aminosalicylová; 5‑ASA). Jakkoli je v dané indikaci využíván již několik dekád, jeho přesný mechanismus účinku stále není zcela objasněn, třebaže je zřejmé, že topicky ovlivňuje střevní sliznici modulací tvorby mediátorů zánětu (prostaglandiny, leukotrieny) a omezením vzniku reaktivních forem kyslíku. V indikaci ulcerózní kolitidy je mesalazin k dispozici v několika léčivých přípravcích, které však vzhledem k odlišným farmakologickým (zejména farmakokinetickým) vlastnostem nelze vnímat jako vzájemně zaměnitelné.

MECHANISMUS ÚČINKU MESALAZINU

Jak již bylo nastíněno, přesný mechanismus farmakologického působení mesalazinu, jakkoli jsou 5‑aminosalicyláty klinicky využívány bez jedné dekády prakticky celé století, není přesně znám. Dominantní je především výrazný inhibiční účinek na řadu mediátorů zánětu – reaktivní formy kyslíku, leukotrieny, interleukin 1 (IL‑1) či tumory nekrotizující faktor alfa (TNF α). Vlastní účinky 5‑ASA jsou dle některých prací zprostředkovány ovlivněním aktivity peroxizomových receptorů PPAR gama, respektive zde působí jako jejich agonista.⁴

Účinek 5‑ASA u idiopatických střevních zánětů tedy není systémový, nýbrž je dán přímo lokálním ovlivněním zánětu, a tak bezprostředně koreluje s dosaženou koncentrací ve sliznici.^6,7 Ve snaze o docílení maximálního terapeutického účinku je proto zcela klíčové dosáhnout odpovídající koncentrace účinné látky v buňkách sliznice. Po perorálním podání se mesalazin rychle a poměrně velmi dobře vstřebává zejména v horní části tenkého střeva.¹² Proto je žádoucí jeho adjustace do odpovídající lékové formy (viz níže) s cílem dosažení distálnějších partií trávicí trubice (pouhá eskalace dávky není bohužel postačující).

KLÍČOVÁ JE FARMAKOKINETIKA

Perorální lékové formy jsou nemocnými obvykle dobře snášeny, problematická však může být rozličná distribuce účinné látky napříč trávicí trubicí. Naproti tomu rektální aplikace zajišťuje dosažení optimální koncentrace pouze v terminální části tlustého střeva a nemocnými není povětšinou kladně hodnocena pro zřejmý diskomfort plynoucí ze způsobu aplikace doprovázený nechtěným únikem aplikovaného roztoku, pocitem pálení nebo nadýmáním.

V klinické praxi je proto mesalazin adjustován do takových lékových forem, které modifikují jeho absorpci, respektive ovlivňují jeho uvolňování v různých etážích střeva. Ačkoli všechny dnes komerčně využívané léčivé prostředky s obsahem dané účinné látky vykazují veskrze příznivý bezpečnostní profil i účinnost u lehké až středně těžké formy ulcerózní kolitidy, z klinické praxe je zřejmé, že při nedostatečné účinnosti jednoho přípravku může nemocný zaznamenat přínos po záměně za jiný i přesto, že účinná látka zůstává identická.^5,11,15,19

Patrná je tedy odlišnost jednotlivých přípravků na úrovni jejich farmakokinetických vlastností. Dokládá to ostatně i poměrně nedávno publikovaná studie prokazující výrazné odlišnosti v jejich disoluci v závislosti na čase od podání a na aktuální hodnotě pH (obr. 1).⁸

De facto lze rozlišit čtyři různé typy léčivých přípravků s obsahem mesalazinu:

• 5‑ASA ve vazbě s přenašečem, ze kterého je odštěpen působením střevní flóry (olsalazin a balsalazid; svým způsobem sem lze zařadit rovněž sulfasalazin sestávající z 5‑ASA a sulfapyridinu, jenž se rovněž ve střevě odštěpuje a zůstává farmakologicky neaktivní);
• přípravky uvolňující 5‑ASA v přímé závislosti na hodnotě pH (Asacol, Salofalk tablety);
• mikrosféry s kontrolovaným uvolňováním (Pentasa, Salofalk granule);
• multimatricové (MMX) systémy (Lialda).

Užití sulfasalazinu (určen i pro těžké formy onemocnění) vyvinutého již ve 30. letech minulého století je limitováno výraznou toxicitou (zejm. agranulocytóza, kožní toxicita, gastrointestinální obtíže, mužská infertilita), která je přisuzována právě odštěpenému sulfapyridinu, a to s četností až u 10–45 % léčených.¹⁸ Olsalazin sestával ze dvou salicylátových radikálů spojených diazovazbou. Látka byla intenzivně studována již v 80. letech. Sice byla účinná, ovšem pro vysoký výskyt nežádoucích účinků (zejm. průjem) byla stažena z klinického užívání.¹⁷ Obdobný osud stihl rovněž balsalazid, kterýžto je proléčivem – 5‑ASA je vázána na beta‑alanin.² Prakticky ve stejné době je vyvíjen gastrorezistentní přípravek s obalem, jehož kapsle zajišťuje dodávku 5‑ASA do terminálního ilea a céka.³ Do téhož období se datuje rovněž vývoj mikrosférických forem zajišťujících uvolňování 5‑ASA počínaje duodenem a konče proximální částí kolon.¹⁴ Nejnovějším přístupem jsou multimatrixové systémy, ve kterých je 5‑ASA obalena polyakrylátovou pryskyřicí a zalita do hydrofilní a lipofilní matrix. Vlastní účinná látka se postupně kontinuálně uvolňuje při průchodu gastrointestinálním traktem (GIT) z pozvolna vznikajícího gelu.¹⁶

Z řečeného vyplývá, že se přípravky zjevně vzájemně odlišují v místě svého působení, tj. pro každý z nich je typický jinak načasovaný peak různého tvaru maximálního uvolnění z podané lékové formy (tab. 1 a obr. 2).^9,1 Nabízí se tak zcela legitimní úvaha o různé účinnosti jednotlivých přípravků s ohledem na rozsah postižení střeva přítomným zánětem. Tuto domněnku je však bohužel poměrně nelehké prokázat, mj. i s ohledem na častou non‑adherenci k chronicky užívané léčbě.¹

OPTIMÁLNÍ LÉKOVÁ FORMA?

Optimální lékovou formou by byla nepochybně taková, která by zajistila optimální distribuci 5‑ASA v místě maximálního postižení. V kontextu výše uvedené variability lékových forem je však např. zřejmé, že pH‑dependentní formy mohou mít různou disoluci v závislosti na aktivitě onemocnění, neboť při zánětu klesá hodnota pH, a lze tedy očekávat i příslušnou variabilitu, respektive modifikaci disolučních křivek oproti fyziologickému stavu. Předčasným uvolněním se zvyšuje absorbovaný podíl léčiva, a klesá tak jeho terapeutický účinek. Jako optimální se přitom z pohledu aborálně‑orálního kontinuálního šíření choroby jeví taková léková forma, která zajistí maximální uvolnění léčivé látky až v distální části GIT, tj. optimálně je účinná látka uvolňována až v tlustém střevě, nikoli dříve.

Léčivými přípravky s obsahem mesalazinu pro perorální užití dostupnými na českém trhu jsou Asacol (tbl ent), Pentasa (gra pro, gra pro scc, tbl pro) a Salofalk (gra enp, tbl ent). Zatímco účinná látka z přípravku Pentasa se uvolňuje bez ohledu na aktuální hodnotu pH, mesalazin z přípravku Salofalk se uvolňuje až při pH ≥ 6 a z přípravku Asacol při pH ≥ 7.

Jestliže si uvědomíme variabilní hodnotu pH v průběhu celé trávicí trubice (žaludek 1,2, duodenum 6,0, jejunum 6,8, proximální ileum 7,2, distální ileum 7,5), je v rámci uvedených přípravků zřejmé odlišné uvolňování mesalazinu, a tedy i odlišné místo jeho působení. Pentasa jej tak prakticky okamžitě po požití uvolňuje v žaludku, celém tenkém i tlustém střevě, přípravky Salofalk a Asacol teprve v terminálním ileu a v kolon (Salofalk poněkud dříve, tj. proximálněji).

Čím je tedy postižení trávicí trubice lokalizováno distálněji, tím se jako efektivnější jeví volba přípravků uvolňujících mesalazin v závislosti na hodnotě pH, neboť uvolňování ve vyšších etážích neskýtá žádnou výhodu, ba naopak jeho vstřebání a systémová expozice může být provázena vyšší pravděpodobností rozvoje nežádoucích účinků.¹⁰ Ze studií in vitro simulujících prostředí GIT přitom vyplývá, že až 50 % podaného množství mesalazinu v přípravku Pentasa je uvolněno již v žaludku.^8,20

Aby se dostalo relevantní množství účinné látky až do místa zánětu, je v případě distálnějšího postižení GIT nezbytné užití příslušně vyšší dávky, neboť výše uvolněný mesalazin je mezitím vstřebáván a metabolizován v játrech na farmakologicky neúčinný N‑acetylmesalazin (Pozn.: částečně metabolizován je rovněž již na úrovni střevní sliznice). Naopak užití perorálně podávaného přípravku Pentasa se jeví jako racionální při zánětlivém postižení proximálnějších částí trávicí trubice (zde jsou naopak oba zbylé přípravky spíše nevhodné), ať již probíhajícím diskontinuálně (m. Crohn), nebo kontinuálně se proximálně šířícím (ulcerózní kolitis).¹⁰

Přirozeně je při postižení proktosigmoidea vhodné terapeuticky využít rektální lékové formy, a sice buď samostatně, nebo v kombinaci s perorální léčbou v závislosti na rozsahu postižení.

LITERATURA

1. Caprilli R, Cesarini M, Angelucci E, Frieri G. The long journey of salicylates in ulcerative colitis: The past and the future. J Crohns Colitis 2009;3:149–156.

2. Chan RA, Pope DJ, Gilbert AP. Studies of two novel sulfasalazine analogs, ipsalazide and balsalazide. Dig Dis Sci 1983;28:609–615.

3. Dew, MJ, Hughes, P, Harries AD, et al. Maintenance of remission in ulcerative colitis with oral preparation of 5‑aminosalicylic acid. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;285:1012.

4. Dubuquoy, L, Rousseaux, C, Thuru, et al. PPARgamma as a new therapeutic target in inflammatory bowel diseases. Gut 2006;55:1341–1349.

5. Fadda, HM, Sousa, T, Carlsson, et al. Drug solubility in luminal fluids from different regions of the small and large intestine of humans. Mol Pharm 2010;7:1527–1532.

6. Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M, et al. Mucosal 5‑aminosalicylic acid concentration inversely correlates with severity of colonic inflammation in patients with ulcerative colitis. Gut 2000;47:410–414.

7. Frieri G, Pimpo MT, Palumbo GC, et al. Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis: oral vs. oral plus topical treatment. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413– 1417.

8. Goyanes A, Hatton GB, Merchant HA, Basit AW. Gastrointestinal release behaviour of modified‑release drug products: dynamic dissolution testing of mesalazine formulations. Int J Pharm 2015;484:103–108.

9. Ham M, Moss AC. Mesalamine in the treatment and maintenance of remission of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:113–123.

10. Klein S, Rudolph MW, Dressman JB. Drug Release Characteristics of Different Mesalazine Products Using USP Apparatus 3 to Simulate Passage Through the GI Tract. Disolut Technol 2002;9:6–12.

11. Klein S, Stein J, Dressman J. Site‑specific delivery of anti‑inflammatory drugs in the gastrointestinal tract: an in‑vitro release model. J Pharm Pharmacol 2005;57:709–719.

12. Lichtenstein GR, Kamm MA. Review article: 5‑aminosalicylate formulations for the treatment of ulcerative colitis‑‑methods of comparing release rates and delivery of 5‑aminosalicylate to the colonic mucosa. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:663–673.

13. Oliveira L, Cohen RD. Maintaining remission in ulcerative colitis‑‑role of once daily extended‑release mesalamine. Drug Des Devel Ther 2011;5:111–116.

14. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, et al. 5‑aminosalicylic acid in a slow‑release preparation: bioavailability, plasma level, and excretion in humans. Gastroenterology 1982;83:1062–1070.

15. Schellekens RC, Stuurman FE, van der Weert FH, et al. A novel dissolution method relevant to intestinal release behaviour and its application in the evaluation of modified release mesalazine products. Eur J Pharm Sci 2007;30: 15‑20.

16. Schreiber S, Kamm MA, Lichtenstein GR. Mesalamine with MMX technology for the treatment of ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008;2:299–314.

17. Selby WS, Barr GD, Ireland A, et al. Olsalazine in active ulcerative colitis. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1373–1375.

18. Taffet SL, Das KM. Sulfasalazine. Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983;28:833–842.

19. Yoshimura N, Tadami T, Kawaguchi H, et al. Sa1112 long‑term efficacy of a pH‑dependent release mesalamine formulation, Asacol in patients with ulcerative colitis who showed inadequate response to a time‑dependent release mesalamine formulation, Pentasa: a prospective study. Gastroenterology 2013;144: S‑205.

20. Yu A, Baker JR, Fioritto AF, et al. Measurement of in vivo Gastrointestinal Release and Dissolution of Three Locally Acting Mesalamine Formulations in Regions of the Human Gastrointestinal Tract. Mol Pharm 2017;14:345–358.

Zdroj: MT