Současné trendy v diagnostice a léčbě pacientů s NAFLD/NASH

NAFLD/NASH (nealkoholové tukové onemocnění jater/steatohepatitida) je poškození jater podobné alkoholové chorobě u osob, které nepožívají nadměrné množství alkoholu. V současnosti mluvíme o globální epidemii NAFLD/NASH, neboť každý čtvrtý obyvatel Země trpí NAFLD, což souvisí s prevalencí obezity a metabolického syndromu. Kromě rizika závažných jaterních komplikací je NAFLD spojeno s kardiovaskulárními komorbiditami. Kazuistiky a současný přístup k pacientům s NAFLD/NASH byly obsahem satelitního sympozia společnosti PRO.MED.CS, konaného v rámci XLVII. májových hepatologických dnů 15.–17. května 2019 v Kongresovém centru Parkhotelu Plzeň.

ČÁST POPULACE JE NÁCHYLNĚJŠÍ K POŠKOZENÍ JATER ZVÝŠENÝM KALORICKÝM PŘÍJMEM

Profesor MUDr. Radan Brůha, CSc., ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze po obecném úvodu přednesl kazuistiku pacienta, který byl v roce 2008 vyšetřován pro náhodně zjištěnou elevaci hodnot jaterních enzymů. Měl index tělesné hmotnosti (BMI) kolem 30, netrpěl diabetem, nebyl hypertonik. Jaterní biopsie prokázala steatózu 2. stupně NASH+ a mírnou fibrózu. Po režimových opatřeních pacient redukoval hmotnost z původních 98 kg na 78 kg. Úměrně snížení hmotnosti se snížila i aktivita gamaglutamyltransferázy (GMT) a alaninaminotransferázy (ALT). Po čtyřtýdenní epizodě průjmového onemocnění se urychlila redukce hmotnosti a s tím i pokles aktivity GMT a ALT, což ilustruje, že při redukci hmotnosti jako první mizí tuk z jater. Elastograficky byla hodnota zjištěna pomocí ARFI (Acoustic Radiotion Force Impulse) lehce nad normou, v průběhu sledování nejprve stoupala a pak klesla do normálního rozmezí.

 Ve druhé části přednášky se prof. Brůha věnoval etiologii NAFLD – považuje se za multifaktoriální, velký podíl se přikládá genetice, životnímu stylu, dále se zmiňuje střevní mikrobiom a metabolické změny. Zmínil studii, podle níž je prevalence NAFLD vysoká u pacientů s obezitou, s metabolickým syndromem a s diabetem (75, 70, resp. 70 %), zatímco ve „zdravé“ populaci je mnohem nižší (20 %). Zároveň však bylo prokázáno, že diabetici s NAFLD se od pacientů bez NAFLD liší hmotností, BMI a obvodem pasu, ale nikoli v parametrech charakterizujících diabetes. Z toho lze soudit, že diabetes sám o sobě nebude rizikovým faktorem rozvoje NAFLD, ale spíše komorbiditou. To podpořil vlastními daty ze studie s podáváním omega‑3 mastných kyselin pacientům, z nichž polovina měla a polovina neměla diabetes, sledoval se obsah tuku v játrech, skupiny se vzájemně nelišily. V literatuře se uvádí jako rizikový faktor rozvoje NAFLD jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotide polymorphisms, SNP) genu PNPLA3 (pattin like fosfolipázy). V této souvislosti byla zmíněna studie MONIKA MUDr. Pavla Trunečky, CSc., z IKEM, ve které se porovnával výskyt variant genu PNPLA3 u dárců jater a u jejich příjemců. Ukázalo se, že běžná populace má četnost nepříznivé varianty v monozygotní formě šest procent, zatímco u pacientů podstupujících transplantaci je to 12 procent. Podobně mezi pacienty s NAFLD je 13 procent nositelů nepříznivé alely oproti kontrolní skupině, kde byla prevalence nepříznivé alely sedmiprocentní. Z asociačních studií však víme, že se přítomnost NAFLD u pacientů s nepříznivou alelou výrazně zvyšuje s přítomností obezity. U pacientů bez nadváhy riziko rozvoje NAFLD není tak vysoké. Jiná studie prokázala, že i pacienti povšechně štíhlí, kteří přesto mají NAFLD, mají ve skutečnosti metabolický profil směřující k metabolickému syndromu – glykemii, cholesterol, systolický tlak a BMI na horní hranici normy.

Závěrem prof. Brůha zdůraznil, že s ohledem na etiologii by léčba NAFLD měla být především výživová a zaměřená na změnu životního stylu, vždy by měl být zvážen i možný abúzus alkoholu. Okrajově zmínil farmakologické možnosti léčby, kterým se věnovali další přednášející.

I MÍRNOU ELEVACI JATERNÍCH PARAMETRŮ JE POTŘEBA ŘEŠIT

Profesor MUDr. Petr Hůlek, CSc., z LF UK a FN Hradec Králové se věnoval pacientům s NAFLD a DM 2. typu. V jeho kazuistice se jednalo o muže odeslaného v roce 2007 diabetoložkou pro elevaci hodnot jaterních testů na gastroenterologii. Zpětně bylo dohledáno, že se v gastroenterologické ambulanci objevil pro elevaci jaterních testů už pět let předtím, nicméně biopsie tehdy indikována nebyla a elastografie ještě nebyla běžně k dispozici. Nyní po pěti letech měl nově hypertenzi, DM 2. typu, hypercholesterolemii, 183 cm, 103 kg, alkohol nepil. Ultrazvuk prokázal steatózu, vícečetnou cholelitiázu, hraniční velikost sleziny, cystu ledviny. Hodnoty transamináz byly dvakrát až třikrát zvýšené oproti normě. Biopticky byla prokázána velkokapénková steatóza, degenerace hepatocytů, mírná periportální fibróza – obraz odpovídající asi F1–F2 elastograficky (tehdy se elastografie neprováděla). Pacient začal užívat Ursosan (kyselinu ursodeoxycholovou, UDCA), v roce 2010 byl na základě americké publikace o efektivitě léčby pioglitazonem (u diabetiků) nebo vitaminem E (u nediabetiků) po dohodě s diabetoložkou převeden na pioglitazon. Nicméně očekávaný efekt se nedostavil, aktivita transamináz po celou dobu střídavě klesala a stoupala. Pacient přechodně snížil hmotnost o 4 kg, ani to však nevedlo k poklesu aktivity transamináz. V současnosti má pacient elastograficky jaterní fibrózu F2, stále je léčen UDCA, na diabetologii inzulinoterapií v kombinaci s metforminem, léčba je nastavena dobře, avšak pacient upřímně přiznává, že přísně dietní jídelníček nechce dodržovat, neboť při něm trpí hladem.

Profesor Hůlek zmínil, že se sice lze dobrat doporučení, jak léčit pacienty s NAFLD, ale ta nejsou jasná. Zdá se, že benefit může přinést podávání UDCA. Léčba vitaminem E má u diabetiků rozporuplné výsledky a v současnosti je jeho podávání v tabletách diabetikům kontraindikováno. Na konferenci v Paříži se objevily dobré výsledky podávání kyseliny obeticholové, avšak zatížené zvyšováním LDL cholesterolu, tedy potřebou současně užívat statin. Nakonec prof. Hůlek zdůraznil potřebu režimových opatření a compliance pacientů vedle limitovaného efektu tablety užité několikrát denně. Na závěr vzkázal, aby gastroenterologové spolupracovali s diabetology, zajímali se o základy jejich léčby, aby společně sestavovali vhodnou léčbu pacientů s diabetem a NAFLD.

Profesor Hůlek zmínil, že se sice lze dobrat doporučení, jak léčit pacienty s NAFLD, ale ta nejsou jasná. Zdá se, že benefit může přinést podávání UDCA. Léčba vitaminem E má u diabetiků rozporuplné výsledky a v současnosti je jeho podávání v tabletách diabetikům kontraindikováno. Na konferenci v Paříži se objevily dobré výsledky podávání kyseliny obeticholové, avšak zatížené zvyšováním LDL cholesterolu, tedy potřebou současně užívat statin. Nakonec prof. Hůlek zdůraznil potřebu režimových opatření a compliance pacientů vedle limitovaného efektu tablety užité několikrát denně. Na závěr vzkázal, aby gastroenterologové spolupracovali s diabetology, zajímali se o základy jejich léčby, aby společně sestavovali vhodnou léčbu pacientů s diabetem a NAFLD.

NĚKTEŘÍ PACIENTI S NAFLD/ NASH MOHOU VELMI DOBŘE ODPOVĚDĚT NA LÉČBU

MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky FN Hradec Králové uvedl přednášku několika poznatky k diferenciální diagnostice elevace hodnot jaterních testů – elevace GMT a ALT je sice typická pro cholestázu, nicméně elevace ALT může doprovázet i např. kostní a revmatologická onemocnění, hyperparatyreózu, GMT se produkuje např. i v ledvinách a dalších sekretorických orgánech, může být zvýšená u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nebo u pacientů s CHOPN, diabetem, hypertyreózou apod. Nejčastější příčinou elevace hodnot jaterních transamináz však bývá NASH. Bývá pro ni typická vyšší aktivita alaninaminotransferázy než aspartátaminotransferázy (AST), na rozdíl od pacientů s abúzem alkoholu, může být vyšší koncentrace GMT. Riziko NAFLD/NASH narůstá spolu s přítomností parametrů metabolického syndromu a koreluje s BMI.

V kazuistickém sdělení představil doktor Fejfar pacienta sledovaného od roku 2003 pro elevaci hodnot jaterních testů, který zpočátku požíval dvě až čtyři piva týdně. Laboratorně dominovala pětinásobná elevace ALT, méně výrazná byla elevace AST a GMT. V anamnéze nebyl shledán větší abúzus alkoholu ani terapie cholestatickými léky. Laboratorně byly vyloučeny jiné příčiny (hepatitidy, Wilsonova nemoc, deficit α1‑antitrypsinu a další). Sonograficky byla prokázána hepatomegalie a steatóza jater, v roce 2006 byla histologicky verifikována těžká steatóza, NASH skóre aktivity 4–5. Tehdy byly k dispozici studie potvrzující pozitivní efekt podávání UDCA, její sekretorické, protizánětlivé, imunomodulační a antifibrotické účinky. Zahájení léčby UDCA u pacienta vedlo k poklesu aktivity ALT a mírně i AST. Na základě dalších publikací byl posléze přidán do terapie vitamin E. Při podávání této léčby klesla hmotnost, zlepšily se hodnoty jaterních testů, při přechodném vynechání pacient přibral a aktivita transamináz se zvýšila, proto se nemocný k původní léčbě vrátil. V současnosti jsou pacientovy jaterní testy zcela v normě, vitamin E již opět neužívá (v některých studiích bylo zmíněno, že mnohaleté užívání vitaminu E může být spojeno s rizikem rozvoje karcinomu prostaty), zlepšily se výsledky sonografie i elastografie. Kombinovaná léčba UDCA a vitaminem E byla bez nežádoucích účinků. Kyselina ursodeoxycholová byla užívána po celou dobu léčby, a tedy i po vysazení vitaminu E.

Jak se ukázalo, u některých pacientů lze dosáhnout pozitivních léčebných účinků. U všech to takto dobře nejde, NAFLD je heterogenní onemocnění, vývoj nemoci je obtížně predikovatelný a pacienti mají k úzdravě různé předpoklady. Zásadní je motivace pacientů k režimovým změnám. V každém případě by pacienti s NAFLD/NASH měli být léčeni a dispenzarizováni kvůli riziku rozvoje portální hypertenze a hepatocelulárního karcinomu.

JATERNÍ NEMOCI MOHOU BÝT PREDIKTOREM KARDIOVASKULÁRNÍCH CHOROB

Jako poslední řečník vystoupil profesor MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, který se ve své přednášce věnoval novinkám v interpretaci zvýšených hodnot jaterních testů a otázce, zda by kyselina ursodeoxycholová nemohla prostřednictvím ovlivnění aktivity jaterních enzymů působit hepatoprotektivně.

Dlouhá desetiletí se myslelo, že chronická jaterní onemocnění nejsou spjata s kardiovaskulárními chorobami, dokonce se ještě v roce 2006 vyskytují práce, které ukazují na to, že by pacienti s jaterními chorobami měli být chráněni před rozvojem kardiovaskulárních onemocnění. S obrovským nárůstem pacientů s NAFLD vidíme, že kardiovaskulární rizika jsou vysoká i u těchto nemocných. V celkové populaci je prevalence NAFLD 10–30 procent, u pacientů s obezitou a DM 2. typu dokonce 70–90 procent! Bylo jednoznačně prokázáno, že nemocní s NAFLD mají vyšší riziko úmrtí na kardiovaskulární rizika než na jaterní komplikace.

Prevalence zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz v běžné populaci dosahuje 10–20 procent; toto zvýšení může být známkou steatózy jater a prediktorem kardiovaskulárních onemocnění. Často se elevace hodnot GMT spojuje pouze s abúzem alkoholu, nicméně dnes máme k dispozici práce o tom, že mnoho pacientů s NAFLD může mít izolovanou elevaci GMT i bez abúzu alkoholu, a dále o tom, že aktivita GMT může být zvýšená u pacientů s diabetem. Dále prof. Vítek podotkl, že se ukazuje, že i hodnoty jaterních testů na horní hranici normy mohou též signalizovat zvýšená kardiovaskulární rizika.

Dnes víme, že žlučové kyseliny svým endokrinním působením regulují kardiovaskulární funkce a glukózový metabolismus a ovlivňují buněčnou signalizaci. U pacientů s NAFLD byl prokázán narušený metabolismus žlučových kyselin, v séru se od kontrolní skupiny lišili jejich spektrem. Bylo prokázáno, že kyselina ursodeoxycholová významně snižuje aktivitu jaterních enzymů, ale i kardiovaskulární riziko a celkovou morbiditu a mortalitu. Její terapeutický potenciál je proto velký a dosud nevyčerpaný. Na základě experimentálních studií víme, že kyselina ursodeoxycholová má antiarytmogenní účinky (čehož se užívá v těhotenství při cholestáze), zlepšuje přijetí transplantátů srdce, zlepšuje periferní cirkulaci u pacientů se srdečním selháváním, snižuje intimomediální tloušťku karotid, ovlivňuje sekreci inkretinů a rozvoj obezity. Na základě těchto znalostí se v IKEM chystá ve spolupráci se společností PRO.MED.CS dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studie s cílem posoudit vliv terapie kyselinou ursodeoxycholovou na metabolismus – aktivity jaterních enzymů, lipidový a glukózový metabolismus, plánuje se i zapojení moderních zobrazovacích metod (NMRa spektroskopie) k posouzení parenchymu jater, vyšetření kardiovaskulárního aparátu. Po provedení pilotní studie z dostupných dat bude následovat prospektivní sledování.

V diskusi se pak hovořilo o dávkování UDCA v indikaci NAFLD/NASH: obvykle se podává stejná dávka jako u cholestatických chorob, spíše při dolní hranici rozmezí (10–15 mg/den).

Převzato z Medical Tribune 12/2019

Zdroj: MT