Kombinace betablokátorů a inhibitorů ACE v léčbě podle nových guidelines ESC: kdy, komu a proč?
Na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Paříži měla odborná sdělení mnoho formátů, a jedním z nich byla půlhodinová sympozia spojená se závěrečnou diskusí nazvaná Experts on the Spot. V pondělí 2. září dopoledne proběhlo sympozium zaměřené na problematiku léčby betablokátory u pacientů s hypertenzí a jejich kombinací s inhibitory ACE.
Dr. Christoph Maack, University Clinic Würzburg, Německo, se zaměřil na využití betablokátorů u hypertenze a přednáška dr. Jacka Wolfa, Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdaňsk, Polsko, byla zaměřena na pacienty, kterým je vhodné indikovat kombinační léčbu inhibitoru ACE s betablokátorem.
Místo betablokátorů v léčbě hypertenze s komorbiditami
V aktuálních doporučených postupech ESC/EHS pro léčbu hypertenze z roku 2018 nejsou betablokátory doporučeny v první a druhé linii léčby u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí, jsou však u nich doporučeny v případě rezistentní hypertenze jako jedna z možností kromě spironolaktonu, jiných diuretik nebo alfablokátoru. Betablokátory jsou pak podle těchto guidelines také vyhrazeny v jakémkoli kroku nemocným se srdečním selháním, anginou pectoris, po infarktu myokardu (IM), s fibrilací síní (FS) nebo ženám, které jsou těhotné nebo těhotenství plánují. Výsledky klinických studií u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí a bez kardiovaskulárních komorbidit sice ukazují, že betablokátory nedosahují takových výsledků v redukci vaskulárních příhod jako jiné skupiny antihypertenziv, ale pokud u pacientů s hypertenzí dojde ke vzniku kardiovaskulárních komplikací, situace se mění. Když při akutním infarktu myokardu dojde k fibrotizaci infarktového ložiska, dilataci levé komory, snížení ejekční frakce a ke vzniku ischemické mitrální regurgitace, směřují pacienti k chronickému srdečnímu selhání,“ popsal takzvané kardiovaskulární kontinuum dr. Maack. Schopnost zpomalit, zvrátit, nebo dokonce zlepšit dilataci levé komory u pacientů po IM mají inhibitory ACE, ale také betablokátory s bradykardizujícím účinkem jsou schopny navodit příznivou remodelaci levé komory a zvýšit EF. Z toho je zřejmé, že z této léčby budou pacienti nejvíce profitovat při časném podání, tedy záhy po ischemické příhodě. Dokládá to např. metaanalýza více než 460 000 pacientů ze 147 randomizovaných studií (Law MR et al., BMJ 2009), kteří buď neprodělali žádné KV onemocnění, nebo kteří byli po akutním IM či měli v osobní anamnéze CMP. Byly srovnávány aktivní terapie mezi sebou nebo aktivní léčba s placebem. Ukázalo se, že všechny skupiny antihypertenziv měly srovnatelný účinek na snížení ischemických příhod a CMP díky svému antihypertenznímu účinku. Betablokátory nicméně prokázaly větší protektivní účinky u pacientů, kteří byli léčeni betablokátory během jednoho (nebo během čtyř) měsíců po ischemické příhodě (snížení relativního rizika o 31 procent). U pacientů, kteří měli IM v osobní anamnéze, ale prodělali jej dříve než čtyři měsíce před léčbou betablokátory, neměla tato léčba významný vliv na snížení relativního rizika. Jak zmínil dr. Maack, velmi zajímavý je vztah mezi tepovou frekvencí při propuštění z nemocnice u pacientů po akutním infarktu myokardu a tříletou mortalitou. Na zkoumání tohoto vztahu se zaměřila studie publikovaná v letošním roce (Alapati V et al., JAHA 2019). Sledovala také, zda podání betablokátorů má protektivní účinky. Ve studii byly analyzovány výsledky více než 6 500 pacientů ze dvou amerických multicentrických registrů osob po IM. Po adjustaci na řadu zkreslujících faktorů se ukázalo, že tepová frekvence při propuštění byla více spojena s rizikem úmrtí než tepová frekvence při přijetí do nemocnice (graf 1). „Podstatné je, že se prokázala statisticky významná interakce mezi tepovou frekvencí při propuštění, léčbou betablokátory a mortalitou. Vyšší riziko úmrtí měli pacienti s vysokou tepovou frekvencí, kteří nedostali při propuštění betablokátory, ve srovnání s těmi, kteří je dostali,“ řekl dr. Maack. Jiná práce (Dondo TB et al., J Am Coll Cardiol 2017) sledovala vliv betablokátorů na mortalitu u nemocných s akutním IM bez srdečního selhání nebo levokomorové systolické dysfunkce. Tato studie využila britských registrových dat více než 91 000 pacientů se STEMI a více než 87 000 pacientů s non‑STEMI (IM s elevací úseku ST a bez elevace úseku ST). Většina z obou skupin užívala betablokátory. Neadjustovaná jednoroční mortalita byla nižší u nemocných, kteří užívali betablokátory, ve srovnání s těmi, kteří nikoli (4,9 % vs. 11,2 %; p < 0,001). Po adjustaci se nicméně neprokázaly signifikantní rozdíly v mortalitě mezi těmito dvěma skupinami. Výsledky byly srovnatelné u pacientů se STEMI a pacientů s non‑STEMI. U pacientů s IM, kteří neměli srdeční selhání nebo levokomorovou systolickou dysfunkci, tedy léčba betablokátory nesnížila riziko mortality během jednoho roku po příhodě.
Kde využít kombinaci inhibitoru ACE a betablokátoru
Na letošním kongresu ESC byly také představeny doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu chronických koronárních syndromů – CCS (Knuuti J et al., Eur Heart J 2019), které do první linie standardní léčby stavějí betablokátory (nebo blokátory kalciových kanálů) (schéma 1). Betablokátory jsou doporučeny i v první linii u nemocných s CCS a vysokou tepovou frekvencí (> 80 tepů/min), se srdečním selháním nebo dysfunkcí levé komory, nízké dávky betablokátorů pak u pacientů s CCS a nízkým krevním tlakem (schéma 2). Na betablokátory pamatují i již zmíněné doporučené postupy ESC/ESH pro léčbu hypertenze, a to u nemocných s ICHS – u nich je jako první krok doporučena fixní kombinace inhibitorů ACE či sartanů s betablokátorem nebo blokátorem kalciových kanálů (ev. může být betablokátor kombinován s blokátorem kalciových kanálů nebo s diuretikem). A jaká je situace u nemocných s fibrilací síní? Zjednodušeně řečeno, betablokátory díky ovlivnění aktivace sympatiku brání rozvoji FS nebo zlepšují kontrolu srdečního rytmu u pacientů s FS. Jako takové jsou betablokátory v konsensech ESC/ESH doporučovány u hypertoniků s FS jako iniciální léčba v kombinaci s inhibitory ACE nebo sartany nebo v kombinaci s blokátory kalciových kanálů. „Řada studií ukázala, že betablokátory snižují celkovou mortalitu rovněž u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, a to o 34 až 35 procent,“ konstatoval dr. Maack s odkazem na studie s bisoprololem, metoprololem a carvedilolem.
„Máme‑li shrnout, betablokátory příznivě ovlivňují prognózu pacientů s hypertenzí a vaskulárními komorbiditami. Lze je s výhodou indikovat u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, kde mají především účinky na symptomatologii, nebo u nemocných po akutním infarktu myokardu, kde z této léčby nejvíce profitují pacienti se sníženou ejekční frakcí a pacienti časně po infarktu myokardu. Z léčby betablokátory v neposlední řadě profitují nemocní s fibrilací síní a nemocní se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí,“ uzavřel dr. Maack.
Nová doporučení jsou přísnější, tlak by měl být navíc snížen rychle
Dr. Wolf ve svém krátkém sdělení připomněl, že evropská doporučení pro cílové hodnoty krevního tlaku (TK) se zpřísnila. Hypertonici a diabetici s hypertenzí do 65 let věku by měli dosahovat hodnot systolického TK < 130 mm Hg, stejně jako pacienti s ICHS a osoby po CMP (tab. 1v). „Většina pacientů by navíc měla cílových hodnot krevního tlaku dosáhnout co nejdříve, a to do tří měsíců od začátku léčby,“ zdůraznil dr. Wolf a dodal, že nová doporučení preferují zahájení léčby pomocí fixní kombinace antihypertenziv, která zlepšuje adherenci pacienta a snižuje riziko klinické inercie na straně lékaře. „Studie dokládají, že non‑adherence pacientů má významné klinické konsekvence v podobě zvýšení rizika celkové mortality. Riziko je nejvyšší u non‑adherence ke statinové léčbě, ale zůstává markantní i u inhibitorů ACE a betablokátorů,“ uvedl dr. Wolf. Doplnil, že míra adherence pacienta k terapii by měla být vždy posuzována a hodnocena. Aby bylo možné non‑adherenci úspěšně řešit, je nezbytné znát její důvody. Práce Khatiba R et al. z letošního roku publikovaná v Open Heart ukázala, že pacienti nejčastěji zapomínají lék užít. Jako druhá příčina non‑adherence se ukázala obava z nežádoucích účinků. Asi třetina pacientů přestala užívat lék v okamžiku, kdy se po jeho užití cítila hůře než předtím. Léčba betablokátory může být spojena například také s erektilní dysfunkcí. Studie A. Silvestriho et al. (Eur Heart J 2003) sledovala muže ve třech skupinách. V první byli muži léčení atenololem v dávce 50 mg denně zaslepeně, v druhé byli informováni o léku, ale ne o nežádoucích účincích v podobě erektilní dysfunkce, a ve třetí byli informováni o léku i o nežádoucích účincích své léčby v podobě erektilní dysfunkce. Po třech měsících léčby se ukázalo, že incidence erektilní dysfunkce byla nejvyšší u nemocných, kteří o tomto nežádoucím účinku věděli (3,1 % vs. 15,6 % vs. 31 %, dle pořadí). V druhé části studie došlo k překřížení a nemocní byli randomizováni k léčbě sildenafilem 50 mg nebo k placebu. Ukázalo se, že jak aktivní léčba, tak placebo byly srovnatelně účinné v léčbě erektilní dysfunkce. „Studie dokládá, že znalost nežádoucích účinků a jejich předjímání může být zdrojem úzkosti, která může vyvolat nežádoucí účinek,“ řekl dr. Wolf.
V léčbě hypertenze jsou inhibitory ACE mírně účinnější než blokátory receptoru AT1, sartany. Velká metaanalýza 39 studií (Strauss MH et al., Circulation 2006), které zahrnovaly více než 150 000 osob užívajících inhibitory ACE, a 11 studií, jichž se zúčastnilo více než 55 000 osob léčených sartany, ukázala (v porovnání s aktivní antihypertenzní léčbou) příznivý dopad inhibitorů ACE i sartanů na snížení rizika iktu. Naopak výskyt infarktu myokardu byl významně snížen při podávání inhibitorů ACE, ale zvýšen při podávání sartanů. Při sledování poklesu celkové mortality u hypertoniků mají inhibitory ACE doloženo snížení tohoto ukazatele asi o 10 procent; sartany v této ani v pozdější metaanalýze mortalitu nesnížily (ON‑TARGET, NEJM 2008). Dr. Wolf zmínil i studii z roku 2018, která sledovala účinnost dvojkombinace buď inhibitoru ACE s betablokátorem, nebo sartanu s betablokátorem u nemocných po úspěšné PCI. Ukázalo se, že během 24měsíčního sledování byla celková mortalita nižší ve skupině užívající kombinaci s inhibitorem ACE (kumulativní incidence 1,8 % vs. 2,9 % ve skupině se sartanem) a nižší byl v této skupině také výskyt MACE (8,2 % vs. 9,7 %) (graf 2). „U léčby hypertenze je důležitý nejen rychlý nástup účinku vedoucí k brzké kontrole krevního tlaku, ale také udržení účinku v průběhu dne. Studie ukazují, že ze srovnávaných inhibitorů ACE je to perindopril, který udrží během celého dne snížený krevní tlak nejlépe,“ uvedl dr. Wolf. Lze tedy říci, že z inhibitorů RAAS je výhodné preferovat inhibitory ACE pro jejich pozitivní účinky na KV cíle a snížení mortality. „Pokud jde o betablokátory, u pacientů s hypertenzí je to bisoprolol, který prokazuje přetrvávající účinek na snížení rizika mortality ve srovnání s ostatními zástupci skupiny,“ doplnil dr. Wolf informace k betablokátoru, který je vhodný do fixní kombinace s inhibitorem ACE – i v České republice je již dostupná tato fixní kombinace perindoprilu a bisoprololu v různých možnostech dávkování. Německá studie (Sabidó M et al., Pharmacol Res 2018) se snažila srovnat dlouhodobou incidenci a riziko mortality a KV příhod u pacientů britské zdravotnické databáze začínajících léčbu bisoprololem ve srovnání s ostatními betablokátory a ostatními antihypertenzivy. Zahrnuto bylo přibližně 100 000 nemocných. Pacienti užívající bisoprolol měli signifikantně lepší přežívání – od dvou do patnácti let – ve srovnání s ostatními betablokátory (HR pro < 15 let 0,34; 95% CI 0,18–0,67) a od pěti do < 15 let ve srovnání s jinými antihypertenzivy (HR < 15 let 0,52; 95% CI 0,27–1,00). U pacientů na bisoprololu bylo vyšší riziko arytmií ve srovnání s ostatními betablokátory, ale bylo na druhou stranu zaznamenáno nižší riziko arytmií a anginy pectoris ve srovnání s jinými antihypertenzivy. Kohorty se mezi sebou nelišily ve výskytu embolismu, IM a CMP. Během sledování se tedy ukázalo, že bisoprolol přináší dlouhodobý benefit v oblasti přežívání pacientů.
Závěrečné shrnutí zdůraznilo využití fixních kombinací také u rizikových pacientů z důvodu zlepšení adherence s farmakoterapií následované lepšími klinickými výsledky u těchto specifických skupin pacientů.
Zdroj: MT