Dosahováním nových cílů krevního tlaku ke snižování celkového rizika

Není pochyb o tom, že kontrola vysokého krevního tlaku, ideálně zahájená co nejdříve, zlepšuje klinické výsledky pacientů a významně snižuje jejich celkové kardiovaskulární riziko. Dnes se diskutuje především o tom, které hodnoty krevního tlaku jsou pro pacienty nejvýhodnější, jakými strategiemi co nejefektivněji a nejbezpečněji dosáhnout cíle a jak minimalizovat riziko non‑adherence nemocných a klinické inercie lékařů.

Přesně tato témata nastolilo jedno ze sympozií podporované společností Servier na nedávno skončeném kongresu Evropské kardiologické společnosti v Paříži. Prof. Venkata S. Ram z University of Texas and Apollo Hospitals v americkém Dallasu v úvodu připomněl, že řada velkých studií ukázala, že k dosahování kontroly krevního tlaku (TK) je zapotřebí více léků. Např. v ALLHAT, HOT a MDRD se podařilo dosáhnout systolického TK v rozmezí od 132 do 138 mm Hg, přičemž ve studii HOT a MDRD užívali všichni nemocní dva antihypertenzní léky a část pacientů tři léky. Podobně tomu bylo ve studiích diabetologických, jako jsou ACCORD, INVEST, RENAAL nebo UKPDS. „Retrospektivní analýzy ukazují, že mnoho lékařů není motivováno ke změně nebo intenzifikaci léčby, ačkoli je zřejmé, že pacient nedosahuje cílových hodnot krevního tlaku. Hovoříme o takzvané klinické inercii, netečnosti. Lékaři jsou podle analýz nejvíce inertní u pacientů s hodnotami systolického krevního tlaku mezi 150 a 159 mm Hg,“ uvedl prof. Ram. U takových pacientů až v 87 procentech návštěv nedošlo ke změně medikace. U TK v rozmezí 160–169 mm Hg to bylo v 79 procentech návštěv (Andrade et al., Am Journal Manag Care 2004; Chobanian AV et al., Hypertension 2003). Potenciál překonat klinickou inercii mají fixní kombinace antihypertenziv. Podle prof. Rama ale nabízejí příležitostí ještě mnohem více – léčbou fixními kombinacemi je dosahováno lepší kontroly TK, což se následně promítá do lepších klinických výsledků pacientů. Doložena je též nižší incidence individuálních nežádoucích účinků léčby nebo neutralizace nežádoucích účinků, což vede ke zlepšení adherence pacientů. „Fixní kombinace znamenají pro nemocné více pohodlí – užívají méně pilulek a v jejich léčbě je méně titračních kroků a méně změn nebo přidávání léků,“ doplnil prof. Ram.

Proč by měl každý pacient dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku?

Na tuto otázku odpovídal ve svém sdělení přední odborník prof. Giuseppe Mancia, University of Milano‑Bicocca, Milán. Připomněl post hoc analýzu studie INVEST, kterou publikoval v časopise Hypertension v roce 2007. Zaměřil se v ní na zjištění, zda výskyt kardiovaskulárních (KV) příhod souvisí s konzistencí kontroly TK, definovanou jako počet návštěv u lékaře, na kterých je TK v cílových hodnotách. Více než 22 500 pacientů s hypertenzí a ICHS bylo rozděleno do čtyř skupin podle počtu návštěv, při nichž byl TK v cílových hodnotách, tj. < 140/90 mm Hg: < 25 %, 25 až < 50 %, 50 až < 75 % a 75 % nebo více. Ukázalo se, že riziko primárního cíle (mortalita, nefatální infarkt myokardu – IM nebo nefatální cévní mozková příhoda – CMP), IM a CMP bylo nejnižší ve skupině, která dosahovala u nejméně 75 procent návštěv cílových hodnot TK. A naopak, nejvyšší riziko měli pacienti ve skupině < 25 %. Ukázalo se, že výchozí hodnota TK neměla vliv na predikci výsledků. „Potvrdil se protektivní efekt účinné antihypertenzní léčby na kardiovaskulární riziko pacientů. Lékaři by proto měli při každé kontrole reagovat na kompenzaci krevního tlaku,“ zdůraznil prof. Mancia. Letos publikovaná metaanalýza studií od stejného autora dokumentuje pokles KV rizika v závislosti na snížení TK k hodnotám systolického TK < 130 mm Hg nebo diastolického TK < 80 mm Hg. Komparátory byly osoby s vyšším TK. Při dosažení hodnot systolického TK < 130 mm Hg pokleslo v jedné z analyzovaných studií riziko CMP o 27 procent, srdečního selhání o 25 procent a celkové mortality o 11 procent, podobný vliv mělo i dosažení cílových hodnot diastolického TK. Jak připomněl prof. Mancia, podle loňských evropských a také amerických doporučení pro léčbu hypertenze se cílové hodnoty TK snižují. Americké konsensy jsou o něco přísnější, dle ACC/AHA je cílem TK < 130/80 mm Hg u všech pacientů, u doporučení ESC/ESH jsou cílem hodnoty < 130/80 mm Hg u všech pacientů mladších 65 let, u starších jsou doporučovány hodnoty < 140/80 mm Hg. Guidelines také doporučují začít u většiny pacientů léčbu rovnou dvojkombinací antihypertenziv, protože je známo, že monoterapie stačí k dosahování cílových hodnot TK jen menšině. V této souvislosti prof. Mancia citoval metaanalýzu Walda DS et al. (Am J Med 2009), jež měla za cíl kvantifikovat účinek kombinované léčby antihypertenzivy (thiazidy, betablokátory, inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů) ve srovnání s jedním antihypertenzivem a dále srovnat účinky kombinace antihypertenziv se zdvojnásobením monoterapie. Ukázalo se, že snížení TK pomocí kombinace léků ze dvou různých skupin je přibližně pětkrát větší než při zdvojnásobení dávky jednoho antihypertenziva.

Investigátoři observační, čtyřměsíční otevřené studie PIANIST (Am J Cardiovasc Drugs 2014) zase zkoumali účinnost trojkombinace inhibitoru ACE, diuretika a blokátoru kalciových kanálů (perindoprilu, indapamidu a amlodipinu) u více než 4 000 vysoce rizikových pacientů s obtížně léčitelnou hypertenzí dvojkombinační léčbou. Průměrný bazální TK měřený ambulantně byl 160,5 ± 13,3/93,8 ± 8,7 mm Hg. Po čtyřměsíční trojkombinační léčbě došlo k poklesu na 132,2 ± 8,6/80,0 ± 6,6 mm Hg (p < 0,0001). Cílových hodnot TK bylo dosaženo u 72 procent pacientů včetně těch se druhým a třetím stupněm hypertenze. Léčba byla potvrzena jako bezpečná a dobře snášená. „Kombinační terapie hypertenze je nezbytná až u 90 procent pacientů – duální kombinace u dvou třetin osob a trojkombinace zhruba u 20 až 25 procent osob,“ řekl prof. Mancia.

V roce 2015 byla v časopise NEJM publikována studie SPRINT srovnávající intenzivní a standardní léčbu hypertenze. Do studie bylo randomizováno více než 9 300 pacientů se systolickým TK 130 mm Hg nebo více a se zvýšeným KV rizikem, ale bez diabetu. Cíl pro systolický TK byl < 120 mm Hg v intenzivním rameni a < 140 mm Hg ve standardním rameni studie. Primárním složeným cílem byl IM nebo další akutní koronární syndrom, CMP, srdeční selhání nebo mortalita z KV příčin. Za rok léčby se podařilo ve skupině s intenzivní léčbou dosáhnout průměrné hodnoty systolického TK 121 mm Hg, ve standardně léčené skupině 136 mm Hg. Terapie byla ukončena již v mediánu sledování 3,2 roku, a to kvůli signifikantně nižšímu výskytu primárního cíle v intenzivně léčené skupině (1,65 vs. 2,19 % ročně; HR ve skupině s intenzivní léčbou 0,75; 95% CI 0,64–0,89; p < 0,001). Celková mortalita byla také signifikantně nižší u intenzivně léčených. Na druhou stranu, úspěšná intenzivní léčba byla do jisté míry vykoupena signifikantně vyšším výskytem nežádoucích účinků.

Vytyčování léčebných cílů v souladu s nejmodernějšími důkazy o jejich protektivitě je však jen jednou stranou mince. Druhou stranou jsou podmínky a možnosti reálné klinické praxe. Tzv. real‑life data ukazují, že dosahování cílových hodnot je v praxi obtížné – např. ve studii PURE z roku 2013 dosáhlo hodnot < 140/90 mm Hg jen 13 procent osob. Ve studii FORLIFE (2005) dosáhla cíle < 130/80 mm Hg jen tři procenta hypertoniků s diabetem. Ve studii DIGIT (2012, taktéž hypertonici s diabetem) dosáhlo cíle < 130/80 mm Hg 4,4 procenta nemocných. Podobné výsledky přinesla práce prof. Mancii a kol. (Circ Res 2019) – ukázalo se, že u téměř 800 000 nově léčených hypetoniků k přerušení léčby alespoň jednou docházelo často, u téměř 63 procent osob. Adherence vyšší než 75 procent dosahovalo po dobu sledování jen cca 24 procent osob. Podle Mancii za problematikou nedostatečné kontroly hypertenze stojí kromě nedostatečné prevence na úrovni národních opatření rovněž nízká compliance pacientů a klinická inercie lékařů, ale i nedostatečné využívání kombinační léčby navzdory důkazům o její superioritě v dosahování cílových hodnot TK. Jak upozornil prof. Mancia, kombinační léčba umožňuje dosáhnout kontroly TK nejen snadněji, ale také rychleji než monoterapie, což je pro rizikové nemocné, jimiž pacienti s hypertenzí jsou, důležité.

Kombinace dvou antihypertenziv již od začátku

Podle prof. Mancii je dobrou léčebnou strategií postupné přidávání antihypertenziv k monoterapii (tzv. step‑care), které je podporováno doporučenými postupy posledních dvou až tří dekád. Tato strategie se opírá o heterogenní patofyziologii hypertenze, jež může být při postupné intenzifikaci léčby dobře intervenována. Překážkou této strategie je již zmíněná klinická inercie, která brání progresivní intenzifikaci léčby, a špatná adherence pacientů. Důraz by proto měl být kladen především na kombinační léčbu pomocí dvou antihypertenziv již jako první krok v léčbě hypertenze u většiny pacientů, především těch s vysokým a velmi vysokým KV rizikem. Tento přístup ostatně doporučují i evropské a americké guidelines z loňského roku; má několik výhod, např. významnější a rychlejší snížení TK ve srovnání s monoterapií, strmější vztah mezi dávkou a léčebnou odpovědí, navíc je zde malé nebo žádné zvýšení rizika hypotenze. Při tomto postupu je prokazována lepší adherence nemocných a nižší inercie lékařů.

Další důležitou otázkou je, zda by počáteční kombinace dvou léčiv měla být podávána samostatně, nebo jako jediná tableta s pevnou dávkou (fixní kombinace). Podle prof. Mancii sice mohou fixní kombinace snížit flexibilitu přechodu na účinnou léčbu, velké množství studií však ukázalo, že snížení počtu denních tablet je spojeno se zlepšeným dodržováním předepsaného antihypertenzního léčebného režimu bez ohledu na základní kardiovaskulární riziko, délku léčby a věk a komorbiditu pacientů. Evropská doporučení fixní kombinace proto doporučují jako výhodnou strategii již od začátku léčby tam, kde je to možné. V současné době jsou k dispozici nejen fixní dvojkombinace, ale i trojkombinace v různých dávkováních, což podporuje flexibilitu uptitrace léčby.

Prof. Mancia, prof. Zambon a kol. (J Hypertens 2014) využili záznamů lékařské databáze k tomu, aby zjistili, které faktory se nejčastěji podílejí na přerušení antihypertenzní léčby v reálné klinické praxi. Bylo analyzováno téměř půl milionu nových uživatelů antihypertenziv. Přerušení léčby bylo uznáno, pokud trvalo aspoň tři měsíce. Každý pacient byl sledován většinou po dobu jednoho roku. Ukázalo se, že adjustované riziko přerušení léčby bylo závislé na druhu léčby (větší riziko přerušení nastalo u monoterapie diuretikem) a bylo nižší u mužů, starších osob, u pacientů užívajících navíc antidiabetika nebo nemocných hospitalizovaných pro KV nebo renální onemocnění. Vyšší bylo naopak u pacientů na antidepresivech nebo hospitalizovaných pro onemocnění plicní, nádorová, neurologická nebo revmatická. Více osob také přerušilo léčbu v metropolích než v menších městech.

Lze shrnout, že optimální cílové hodnoty TK se pravděpodobně liší mezi jednotlivými nemocnými, lze však doporučit snižování TK na hodnoty < 130/80 nebo < 140/80 mm Hg u všech pacientů. Jak ukazuje reálná praxe, dosahování cílových hodnot není jednoduché, téměř vždy je zapotřebí kombinace dvou až tří antihypertenziv. Účinné léky a jejich podávání v kombinacích nestačí k úspěchu – je současně důležité vyvinout efektivní opatření proti nízké adherenci a klinické inercii. Jedním z nich může být iniciace léčby dvojkombinací a využívání fixních kombinací.

Management hypertenze a pasti prokrastinace

Dr. Jacek Wolf, Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdaňsk, se ve svém sdělení snažil vysvětlit, že účinná léčba hypertenze má začít včas a bez zbytečného prodlení, které může jinak negativně ovlivnit klinické výsledky pacientů. Prodlení léčby má řadu důvodů, které leží jak na straně lékaře, tak na straně pacienta. Dr. Wolf to ilustroval na případu 53letého muže, který celý život pracoval jako úředník. Muž měl asi rok zvýšený TK, bez chronických onemocnění. Byl nekuřák, ale udával vyšší příjem alkoholu a poruchy spánku a chrápání. Dosud neužíval žádné léky, jen příležitostně volně prodejné přípravky na spaní (melatonin). Domácí měření tlaku ukazovalo hodnoty v rozmezí 150–165/90–105 mm Hg. Při první návštěvě u lékaře byl naměřen TK 157/101 mm Hg, zjištěno BMI 32, obvod pasu 110 cm, laboratorně elevované triglyceridy, jinak lipidogram, stejně jako glykémie, krevní obraz a eGFR v normě. V rámci diagnostického procesu bylo doplněno osmidenní domácí měření TK, další laboratoř (např. koncentrace kyseliny močové), EKG a echokardiografie nebo spánkový test na vyloučení obstrukční spánkové apnoe. Lékař zatím vydal doporučení omezit příjem alkoholu, začít s redukcí hmotnosti a zlepšit spánkovou hygienu. Po sedmi dnech domácího měření byl průměrný TK 157/99 mm Hg, v ordinaci pak při druhé návštěvě o měsíc později 162/98 mm Hg. Vyšetření na EKG odhalilo hypertrofii levé komory (LVH), kterou potvrdilo i následující echokardiografické vyšetření (LVMI 131 g/m2, bez valvulárního defektu). „Tento nález nebyl navzdory doporučeným postupům zahrnut do stratifikace rizika pacienta, ačkoli jde o faktor klasifikující nemocného jako vysoce rizikového,“ konstatoval dr. Wolf. Měsíc od první návštěvy začal pacient užívat plnou dávku inhibitoru ACE v monoterapii, ve třetím měsíci byl přidán blokátor kalciových kanálů v poloviční dávce (pacient užíval dvě tablety). Další návštěva lékaře se odehrála až 9. měsíc (pacient léčbu na několik měsíců přerušil), kdy došlo ke změně léčby na inhibitor ACE plus thiazidové diuretikum. Pacient nicméně stále nedosahoval cílových hodnot TK. Teprve 12. měsíc došlo ke změně léčby na fixní trojkombinaci inhibitoru ACE, blokátoru kalciových kanálů a thiazidového diuretika. Pacient poté dosáhl hodnot TK 127/78 mm Hg. „Jaké chyby nastaly na straně lékaře? Jistě to bylo podhodnocení kardiovaskulárního rizika pacienta, který měl hypertrofii levé komory, dále zahájení léčby s měsíčním zpožděním, monoterapie v první linii nebo blokátory kalciových kanálů chybně vyhodnocené jako neúčinné léky. Pacientovým prohřeškem pak bylo to, že vynechal návštěvy a byl non‑perzistentní k medikaci,“ shrnul dr. Wolf.

Studie z reálné klinické praxe POLFOKUS (Prejbisz A et al., PAMW 2015) poukázala na rezervy v dosahování cílových hodnot u pacientů s rezistentní hypertenzí. Problém spočíval do velké míry v tom, že nebyl dostatečně využit potenciál kombinované léčby. Studie zahrnula více než 12 000 pacientů s hypertenzí sledovaných jeden rok nebo déle. Téměř 30 procent z nich mělo nekontrolovanou hypertenzi a 25 procent mělo rezistentní hypertenzi. Téměř 15 procent nemocných užívalo jeden lék, 33 procent dvojkombinaci, 31 procent trojkombinaci, 16 procent kombinaci čtyř léků a necelá čtyři procenta pět léků. „Je však zřejmé, že nejméně polovina z nich měla užívat minimálně trojkombinační léčbu hypertenze. Studie tedy odhalila podléčenost pacientů s nekontrolovanou a rezistentní hypertenzí v běžné praxi. Dodejme, že osoby s rezistentní hypertenzí jsou většinou nositeli vysokého nebo velmi vysokého kardiovaskulárního rizika,“ podotkl dr. Wolf. Práce Egana BM et al. (Curr Opinion in Cardiol 2011) potvrdila již opakovaně řečené – pacienti, kteří užívají jeden až dva léky (70 procent případů), nejčastěji nedosahují kontroly hypertenze. Dr. Wolf připomněl, že podle evropských doporučení z roku 2018 by osoby s hypertenzí druhého a třetího stupně měly léčbu zahájit okamžitě a cílového TK by měly dosáhnout již během prvních tří měsíců. Zde se jako vhodná strategie opět jeví fixní kombinace. Dr. Wolf v tomto ohledu zmínil studii, která prokázala účinnost a bezpečnost fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu v první linii. Laurent S et al. (J Hypertens 2018) srovnávali fixní kombinaci perindoprilu 3,5 mg s amlodipinem 2,5 mg s monoterapií inhibitorem ACE nebo sartanem v první linii léčby hypertenze. Efektivita obou intervencí byla vyhodnocena po jednom měsíci léčby. Data cca 5 500 pacientů pocházela ze tří randomizovaných kontrolovaných studií. Ukázalo se, že fixní kombinace byla dobře snášena a statisticky významně účinněji snižovala TK během měsíční léčby ve srovnání s monoterapií (perindopril 5 mg, irbesartan 150 mg nebo valsartan 80 mg). Fixní kombinace byla spojena se signifikantně nižším systolickým (p = 0,002) a diastolickým TK (p = 0,005) ve srovnání s monoterapií.

Která antihypertenziva do kombinace?

Prof. Neil Poulter z Imperial College London v závěru sympozia ke všemu výše řečenému doplnil, která antihypertenziva mají silná data o KV prospěšnosti, a která jsou tak nejvýhodnější pro rizikové pacienty s hypertenzí. Studie ON‑TARGET (NEJM 2008) hledala odpověď na otázky, zda je antagonista receptoru AT1 pro angiotensin II telmisartan podobně účinný jako inhibitor ACE ramipril a zda je kombinace telmisartan + ramipril účinnější než samotný ramipril v prevenci KV příhod u pacientů s prokázaným KV onemocněním či diabetem. Primární cíl byl definován jako kompozitní a zahrnoval počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, počet infarktů myokardu, CMP nebo hospitalizací kvůli srdečnímu selhání v průběhu studie. Ukázalo se, že telmisartan (80 mg/den) byl ekvivalentně účinný jako ramipril (10 mg/den) v prevenci vaskulárních příhod, léčbu telmisartanem provázelo menší množství nežádoucích KV příhod. Podávání kombinace telmisartanu a ramiprilu provázel vyšší počet nežádoucích příhod než při užívání látek samotných a nebyl prokázán další benefit léčby kombinací těchto látek oproti léčbě samotným ramiprilem.

Inhibice RAAS je preferována v léčbě hypertenze, k dispozici jsou jednak inhibitory ACE a jednak sartany. Vliv obou těchto skupin na celkovou mortalitu v klinických studiích hodnotila nizozemská analýza (Van Vark et al., Eur Heart J 2012). Zároveň byl posouzen účinek inhibitorů ACE a sartanů samostatně. Metodou byla poolovaná analýza 20 morbiditně‑mortalitních studií, v nichž alespoň dvě třetiny pacientů měly hypertenzi. Pacienti byli randomizováni k léčbě inhibitory RAAS nebo ke kontrolní léčbě. Celkem bylo zahrnuto téměř 159 000 osob. Ukázalo se, že inhibice RAAS byla spojena s pětiprocentním snížením celkové mortality (HR = 0,95; 95% CI 0,91–1,00; p = 0,032) a sedmiprocentním snížením mortality z KV příčin (HR = 0,93; 95% CI 0,88–0,99; p = 0,018). Výsledky byly taženy především skupinou inhibitorů ACE, které byly spojeny se signifikantním desetiprocentním snížením celkové mortality, zatímco snížení této mortality u sartanů nebylo demonstrováno. Rozdíly mezi inhibitory ACE a sartany ve vlivu na celkovou mortalitu byly statisticky významné.

Do kombinace s inhibitory ACE jsou doporučovány blokátory kalciových kanálů. „Nejúčinnější je amlodipin, který má také nejdelší trvání účinku a důkazy z velkých randomizovaných klinických studií, jako jsou ALLHAT, VALUE nebo ASCOT,“ uvedl prof. Poulter. Pokud jde o diuretika, dobrou evidenci KV benefitů mají vyšší dávky thiazidových diuretik včetně kalium šetřících, dále nethiazidová diuretika chlortalidon a indapamid. Nízké dávky thiazidových diuretik byly ve studiích non‑inferiorní (např. ANBP2, ASCOT, ACCOMPLISH). Zcela na závěr prof. Poulter doplnil, že většina pacientů s hypertenzí je ve středním a vysokém KV riziku a jako takoví by měli užívat statiny na snížení hypercholesterolémie.

Zdroj: MT