Stránky jsou určené odborníkům ve zdravotnictví.
Pátek 18. říjen 2019 | Svátek má Lukáš
  |  Politika  |  Komentáře  |  Finance  |  Kongresy  |  Z regionů  |  Tiskové zprávy  |  Legislativa  |  Rozhovory  |  

INFORMACE

PŘIHLÁŠENÍ
Registrovaný e-mail:
Heslo:
 

Význam správné sekvenční léčby u pokročilého NSCLC

Význam správné sekvenční léčby u pokročilého NSCLC

Medical Tribune 19/2019
07.10.2019 13:11
Zdroj: MT
Autor: kol

Současné možnosti využití inhibitorů tyrosinkináz (TKI) v první i druhé linii léčby nádorů s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a možnosti optimální sekvenční terapie byly hlavním tématem odborného sympozia podpořeného společností Boehringer Ingelheim, které se konalo 8. září v Barceloně v rámci 20. světové konference karcinomu plic.



Nemalobuněčný karcinom plic tvoří až 80 procent všech plicních nádorů. Zahrnuje řadu podtypů, které se liší nejen svými vlastnostmi, ale i reakcí na léčbu. Pokrok v molekulárním rozlišení jednotlivých kategorií NSCLC umožňuje lépe definovat pacienty, kteří budou benefitovat z cílené léčby. Významná je zejména identifikace mutace genu EGFR, která se v bělošské populaci objevuje až u 15 procent, v asijské populaci dokonce u 40 procent pacientů s NSCLC. Zatímco některé mutace jsou běžnější, k jiným dochází vzácněji. V ČR se standardně vyšetřuje přítomnost mutací EGFR u adenokarcinomů, adenoskvamózního karcinomu a blíže nespecifikovaných NSCLC. V této souvislosti narůstá na významu léčba inhibitory tyrosinkináz (TKI), která může být po stanovení morfologické diagnózy indikována u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR.

Léčba karcinomů s mutacemi EGFR zůstávala dlouho nejasná. V současné době však přibývá klinických studií i dat z reálné praxe, přinášejících data právě o méně běžných mutacích. Ukázalo se, že v 1. linii léčby oproti cytotoxické chemoterapii platinovými deriváty přinášejí TKI lepší léčebnou odpověď a prodlužují přežití bez progrese onemocnění s lepší kvalitou života. Avšak i přes iniciální odpověď na léčbu a dlouhotrvající remise se u většiny pacientů léčených EGFR TKI vyvine rezistence vedoucí k progresi onemocnění. Důležitá je proto správně volená sekvenční léčba. Tam, kde zůstávají možnosti biologické cílené léčby omezené, je další nadějí imunoonkologická terapie. I ta má ale své limity, a řešením je tedy často terapie kombinovaná.



Co při sekvenční léčbě zvažovat

S přednáškou na téma Maximalizace času pro EGFR TKI terapii vystoupil prof. Keuchil Park, Samaung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Jižní Korea. Na jeho otázku, jakou léčbu by volili přítomní lékaři v 1. linii léčby u pacientů s NSCLC s běžnou mutací EGFR, by jich 55 procent vybralo afatinib, 25 procent osimertinib, 12 procent gefitinib a osm procent erlotinib. U pacientů s EGFR M+ NSCLC, kteří byli rezistentní na 1. linii léčby osimertinibem, by 55 procent volilo chemoterapii, 24 procent imunoterapii s chemoterapií, 13 procent druhou generaci TKI a šest procent první generaci TKI.

V zemích EU je cílená léčba afatinibem v monoterapii indikována pro léčbu EGFR TKI u naivních dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s aktivační mutací EGFR a u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC se skvamózní histologií při progresi v průběhu chemoterapie nebo po chemoterapii založené na platině. Tato léčba musí probíhat pod dohledem zkušeného onkologa a před jejím započetím je nutné stanovení statusu mutace genu EGFR.

„Pokrok v léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s aktivačními mutacemi genu EGFR nabízí několik linií léčby vedoucích k prodloužení přežití. Výběr léčebné strategie, která oddálí progresi onemocnění za současného udržení kvality života, je dnes klíčovým požadavkem při volbě optimální terapie. Setrvání na léčbě bez chemoterapie přitom může pomoci pacientům i lékařům dosáhnout těchto cílů,“ zdůraznil prof. Park.

Při volbě nejvhodnější sekvenční léčby je podle něho třeba zvažovat pět oblastí:

1. TKI jako standard léčby

První, druhá i třetí generace EGFR TKI patří ke standardům 1. linie léčby NSCLC pro běžné mutace EGFR. První a druhá generace demonstruje v klinických studiích fáze III delší dobu do progrese onemocnění (PFS) oproti léčbě chemoterapií založenou na platině. Druhá a třetí generace pak vykazuje ještě lepší výsledky PFS oproti generaci první.

2. Ne všechny TKI jsou srovnatelné

Například klinická studie LUX‑Lung 7 porovnávající afatinib s gefitinibem v 1. linii léčby u pacientů s EGFR M+ NSCLC ukázala odpověď na léčbu o 17 procentních bodů vyšší u pacientů léčených afatinibem (73 % vs. 56 %). Klinická studie FLAURA hodnotící osimertinib vs 1. generaci TKI v 1. linii léčby EGFR M+ NSCLC potvrdila vyšší odpověď na léčbu u 3. generace o čtyři procentní body (80 % vs. 76 %), avšak medián doby bez progrese dosáhl u osimertinibu 18,9 měsíce (vs. 10,2 měsíce u 1. generace TKI). Zatímco 1. generace TKI cílí selektivně na EGFR a reverzibilně inhibují jeho aktivitu, TKI 2. a 3. generace ireverzibilně inhibují všechny tři kinázy z rodiny ErbB (EGFR/HER1, HER2 a HER4) (viz tabulku).

3. Biologie – základ sekvencování

Podle prof. Parka prezentované studie potvrzují, že afatinib je nejlepším kandidátem pro pacienty s mutací EGFR M+, zvláště v případě mutace Del19. Výsledky studie LUX‑Lung 3 přinesly OS s mediánem 33,3 měsíce (vs. 21,1 u cisplatiny v kombinaci s pemetrexedem). Japonská studie zkoumající Del19 prezentovala dokonce OS s mediánem 46,9 měsíce (vs. 31,5). Analýza dat klinických studií LUX‑Lung 2/3/6 uvádí odpověď na léčbu v případě afatinibu i u vzácných mutací (bodové mutace nebo duplikace v exonech 18–21) podobnou jako u běžných mutací – 77,8 procenta u G719X, exon 18 (14 z 18), 56,3 procenta u L861Q, exon 21 (9 ze 16) a 100 procent u S768I, exon 20 (8 z 8). Medián PFS u těchto mutací byl 13,8 měsíce, 8,2 a 14,7 měsíce. Ve studii fáze II s osimertinibem u pacientů s NSCLC s vzácnou mutací EGFR dosáhlo objektivní odpovědi na léčbu 50 procent pacientů, medián PFS činil 9,5 měsíce. Prezentovaná data fáze III studie AURA3 porovnávající účinnost osimertinibu s platinovým dubletem u pacientů s prokázanou mutací T790M po předchozí léčbě EGFR TKI 1. či 2. generace ukázala signifikantně i klinicky významné zlepšení PFS a objektivní léčebné odpovědi (ORR), lepší bezpečnostní profil a zlepšení kvality života pacientů.

4. Klíčový je biologický monitoring

K aktivační mutaci EGFR dochází nejvíce na exonech 18–21, které kódují kinázovou aktivitu receptoru. Nejčastější příčinou selhání cílené terapie u TKI 1. a 2. generace je mutace T790M (exon 20), která se vyvine až v 60 procentech případů. Po 1. generaci TKI může dojít i např. k rezistenci na HER2 (8 %) či HER2 T790M (4 %). Na rozdíl od dvou prvních je 3. generace TKI právě u pacientů s mutací T790M účinná. Nejčastější rezistentní mechanismy 3. generace TKI jsou MET (15 %) a EGFR mutace C7976 (7 %). Další studie prokázaly, že frekvence histologické transformace po rezistenci na osimertinib dosahovaly 14 procent.

„U 50–70 procent pacientů můžeme počítat se vznikem T790M po léčbě afatinibem, pravděpodobnost je dokonce vyšší u pacientů s mutací Del19 (73 %). Přibližně 80 procentům léčených v 1. linii léčby tímto TKI by se mělo dostat 2. linie léčby a z této sekvenční strategie by mohlo benefitovat minimálně 50 procent nemocných,“ uvedl prof. Park.

5. Sekvenční léčba přispívá k prodloužení přežití

Jak potvrzují prezentované studie, sekvenční terapie je cestou k překonání rezistence. O to důležitější je správná volba následné léčby. Na rozdíl od 1. a 2. generace TKI jsou ale po léčbě osimertinibem v 1. linii léčby možnosti omezené a jak ukazuje např. studie FLAURA, spočívají u většiny pacientů na chemoterapeutických základních režimech. Celkem 56 procent jich po ukončení léčby osimertinibem v 1. linii léčby bylo následně léčeno platinovou terapií. I proto by osimertinib měl být lékem 2. linie léčby, který rozšiřuje možnosti cílené léčby, a prodlužuje tak dobu léčby bez použití chemoterapie.

Jak prof. Park shrnul, při optimalizaci sekvenční léčby je vždy důležité myslet na tři základní oblasti: klinické faktory (onemocnění CNS a progrese choroby), optimalizaci léčby (antiangiogenní léčba, chemoterapie) a porozumění biologickým mechanismům (mechanismy rezistentní vůči sekvenční léčbě).



Vzácné, ne však neznámé

O účinnosti léčby EGFR TKI v případě vzácných mutací hovořil prof. Martin Schuler, West German Cancer Center, University Hospital Essen, Německo. Na otázku, jakou 1. linii léčby pro pacienta s vzácnou mutací EGFR by zvolili, odpovědělo 68 procent přítomných afatinib, 17 procent osimertinib, osm procent chemoterapii a pět procent erlotinib/ gefitinib. Jak se lékaři shodli, u většiny z nich výskyt těchto vzácných mutací nepřesahuje patnáct procent. Nejčastějšími mutacemi EGFR jsou Del19 (45–62 %) a L858R (33–40 %), zbylých deset až patnáct procent tvoří právě vzácné mutace exonu 18–21.

Zkoumání in vitro aktivity všech tří generací TKI prokázalo, že ireverzibilní TKI druhé a třetí generace překonávají rezistenci vyvolanou neobvyklými sekundárními mutacemi. První a třetí generace TKI vykazuje omezenou aktivitu u buněčných linií nesoucích vzácné mutace (L858M/L681Q, L861Q a S768I), zatímco afatinib je senzitivnější na mutace na exonu 18 (G719A, E709K a Del18) než 1. a 3. generace TKI. Data retrospektivní analýzy PFS v 1. linii léčby 56 pacientů léčených afatinibem nebo 1. generací TKI ukazují, že ve všech analyzovaných skupinách mutací vykázal afatinib podstatně delší mPFS než TKI 1. generace (vzácné mutace samotné nebo v kombinaci 18,3 vs. 2,8 měsíce).

Jak prof. Schuler uvedl, předběžná data ze studií s erlotinibem/gefitinibem zatím ukazují různé a převážně limitované odpovědi na léčbu EGFR TKI u pacientů s NSCLC s vzácnou mutací. Limitovaná data (n = 36) s osimertinibem z fáze II korejské studie naznačují aktivitu u většiny vzácných mutací. Zatím bylo léčeno afatinibem v klinických studiích více než 600 pacientů s vzácnou mutací a výsledky zhruba sta již byly publikovány. Z dosavadních zjištění je zřejmé, že afatinib prokazuje klinicky významnou aktivitu u NSCLC s bodovou mutací nebo duplikací v exonech 18–21. „Data, která máme z reálné praxe s afatinibem, jsou ve stejné linii s analýzami studií LUX‑Lung. Další nové studie již zkoumají i látky zacílené na léčbu pacientů s rezistencí exonu 20 EGFR. Souhrnně lze tedy říci, že se nám postupně daří uzavírat mezeru v používání cílené terapie i pro léčbu NSCLC s vzácnými mutacemi EGFR,“ uzavřel prof. Schuler.



Role EGFR TKI v léčbě skvamózního NSCLC

V další přednášce se dr. David R. Gandara, UC Davis Comprehensive Center, Kalifornie, USA, zaměřil na léčbu skvamózního NSCLC. Na otázku, jaká je preferovaná 2. linie léčby u pacienta ve 4. stadiu skvamózního NSCLC s přidruženou diagnózou revmatoidní artritidy, již dříve léčeného gemcitabinem/cisplatinou, zvolilo 42 procent přítomných docetaxel, 24 procent kombinaci docetaxel/ ramucirumab, 21 procent afatinib a 13 procent pembrolizumab.

Skupina NSCLC je z 55 procent zastoupena adenokarcinomem (ADC), ze 34 procent skvamózním (SqCC) karcinomem a 11 procent tvoří další histologické subtypy. V poslední době významně přibývá klinických studií s imunoterapií v 1. linii léčby, zaměřených na léčbu pacientů se SqCC.

Dr. Gandara prezentoval výsledky randomizované klinické studie LUX‑ Lung 8 fáze III (n = 795), porovnávající léčbu afatinibem oproti erlotinibu, které potvrzují zlepšení PFS (medián 2,6 vs. 1,9 měsíce) i OS (medián 7,8 vs. 6,8 měsíce). Retrospektivní analýzy studie potvrdily dlouhodobý benefit afatinibu – pět procent pacientů bylo afatinibem léčeno 12 a více měsíců (medián 19 měsíců) s mOS 27,5 měsíce (vs. 7,8) a mPFS 12,9 měsíce (vs. 2,6). Podle dr. Gandary výsledky studie LUX‑Lung 8 potvrzují, že afatinib oproti erlotinibu signifikantně zlepšuje PFS (HR = 0,81; p = 0,016) i OS (HR = 0,84; p = 0,0193). Počet pacientů, jejichž doba přežití dosáhla 12 a 18 měsíců, je také ve prospěch afitinibu – 12 měsíců 36 % vs. 28 % (p = 0,016), 18 měsíců 22 % vs. 14 %. Pacienti léčení afatinibem 12 a více měsíců jednoznačně benefitovali z dlouhodobé léčby, jejich přežití se prodloužilo o více než dva roky.

„Studie prokázaly, že pacienti dosáhli lepších výsledků PFS a OS při léčbě afatinibem oproti erlotinibu. Afatinib se osvědčil i při léčbě pokročilého SqCC. Jeho užití by tedy mělo být v léčbě tohoto onemocnění zváženo jako terapeutická možnost u pacientů, u nichž selhaly předchozí linie léčby chemoterapií a imunoterapií, a v 2. linii léčby u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě ICI. Dlouhodobý přínos afatinibu můžeme tedy očekávat i u skvamózního karcinomu,“ uzavřel.Antiangiogenní terapie u NSCLC Rolí antiangiogenní terapie v případě přetrvávající rezistence v imunologické léčbě u NSCLC se zabýval prof. Nick Pavlakis, Royal North Shore Hospital, St. Leonard v Austrálii. Jak zdůraznil, i léčba neskvamózního NSCLC prochází v současné době nárůstem terapeutických možností. Po desetiletí byla 1. linie léčby pro většinu pacientů s pokročilým/ metastatickým NSCLC postavena na terapii platinovým dubletem. Avšak výsledky studií s imunoterapií v 1. linii léčby vedou k rapidní změně paradigmatu léčby u pacientů s NSCLC bez alternace EGFR, ALK, ROS1 nebo BRAF.

Pro 1. linii imunoterapie je v EU schválena monoterapie pembrolizumabem (u metastatického NSCLC dospělých s expresí nádoru > PD‑L1 ≥ 50 %) a kombinovaná terapie pembrolizumab s chemoterapií pemetrexedem a platinou (u metastatického neskvamózního NSCLC u dospělých) nebo kombinace atezolizumab/bevacizumab, paclitaxel a karboplatina (metastatický neskvamózní NSCLC). Druhou linií léčby se zabývá řada studií:

  • LUME‑Lung 1, fáze III – nintedanib + docetaxel vs. docetaxel u NSCLC
  • mOS (ITT) 10,1 vs. 9,1 m. (HR = 0,94)
  • mOS (ADC) 12,6 vs. 10,3 (HR = 0,83; p < 0,05)
  • REVEL, fáze III – ramucirumab + docetaxel vs. docetaxel u NSCLC:
  • mOS (ITT) 10,5 vs. 9,1 m (HR = 0,86; p < 0,05)
  • mOS /non‑SqCC) 11,1 vs. 9,7 m (HR = 0,73; p < 0,05)
  • CHECKMATE 057, fáze III – nivolumab vs. docetaxel u non‑SqCC NSCLC:
  • mOS (ITT) 12,2 vs. 9,4 m (HR = 0,73; p< 0,01)
  • KEYNOTE‑010, fáze 2/3 pembrolizumab vs. docetaxel u NSCLC (PD‑L1 ≥ 1 %)
  • mOS (ITT) 2 mg/kg 10,5 vs. 8,6 m (HR = 0,73; p < 0,001)
  • 10 mg/kg 13,4 vs. 8,6 m (HR = 0,59; p < 0,001)
  • mOS (non‑SqCC) – pembrolizumab dávka souhrnně (HR = 0,63)
  • OAK, fáze III – atezolizumab vs. docetaxel u NSCLC
  • mOS (ITT) 13,8 vs. 9,6 m (HR = 0,75; p < 0,001)
  • mOS (non‑SqCC) 15,6 vs. 11,2 m (HR = 0,75; p < 0,01)



Všechny schválené terapie 2. linie demonstrují zlepšení celkového přežití u léčby TKI oproti docetaxelu, proto je docetaxel nadále doporučen již pouze v kombinaci, nikoli jako monoterapie.

Jak prof. Pavlakis připomněl, antiangiogenní terapie zajišťující blokaci receptorů VEGF je spojena s regresí abnormálních nádorových cév, inhibicí nového růstu cév, stabilizací cévního systému a se zlepšením průtoku krve. Důležitý je její vliv na nádorové mikroprostředí. To vše má pozitivní vliv na zlepšení účinnosti léčby. V této souvislosti prof. Pavlakis prezentoval výsledky studií s nintedanibem, který, jak uvedl, redukuje mikrocévní denzitu a mění architekturu nádorových cév. V zemích EU je používán v kombinaci s docetaxelem pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastatickým nebo lokálně rekurentním NSCLC.

„Používání imunoonkologické léčby v 1. linii narůstá, což ovlivňuje možnosti volby terapie použité v 2. linii léčby. Imunosupresivní nádorové mikroprostředí je úzce spojeno s angiogenezí a zvýšenou regulací imunosupresivních buněk. Antiangiogenní léčba kombinací nintedanibu s docetaxelem vykazuje medián celkového přežití u evropské populace o téměř pět měsíců delší ve srovnání s kombinací docetaxelu s placebem. Dosavadní data používání této kombinace jako 3. linie léčby u pacientů s pokročilým ADC plic v návaznosti na chemoterapii a imunoonkologickou léčbu ukazují klinicky relevantní účinnost a adekvátní bezpečnostní profil,“ uzavřel prof. Pavlakis.



Copyright © 2000-2019 MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o. a dodavatelé obsahu (ČTK).
All rights reserved.  Podrobné informace o právech.  Prohlášení k souborům cookie.  

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví. Informace nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Potvrzuji, že jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou léčivé přípravky vydávat.
Beru na vědomí, že informace obsažené dále na těchto stránkách nejsou určeny laické veřejnosti, nýbrž zdravotnickým odborníkům, a to se všemi riziky a důsledky z toho plynoucími pro laickou veřejnost.
Pro vstup na webové stránky je potřeba souhlasit s oběma podmínkami.
ANO
vstoupit
NE
opustit stránky