Když klinické studie a reálná praxe nejsou v rozporu
Význam klinických registrů pro zlepšování výsledků léčby roztroušené sklerózy byl jedním z průřezových témat programu nedávného zasedání ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) ve Stockholmu. Zaměřilo se na něj i sympozium, které podpořila společnost Merck.
Téma prospektivního sběru dat z reálné klinické praxe se nabízelo už jen díky volbě místa konání kongresu. Švédsko je považováno v tomto ohledu za velmoc. Švédské klinické registry v řadě oborů jen těžko hledají konkurenci, ať už jde o rozsah, nebo délku sledování. Především ale jsou vzorem v kvalitě zpracování dat a jejich využití. To platí i pro oblast neurologie a pro roztroušenou sklerózu obzvlášť. I proto sympozium otevřel prof. Jan Hiller z Karolinska Institutet ve Stockholmu. „Registry překonávají mezeru mezi klinickou studií a konkrétním pacientem. Díky nim dostáváme ve strukturované formě informace o tom, jak probíhá reálná klinická praxe, což má přímý pozitivní dopad na péči o naše pacienty,“ řekl v úvodu svého sdělení.
Švédský registr roztroušené sklerózy je vodítkem pro řadu dalších databází, které jeho design více či méně napodobují. „Nelze nepřiznat, že některé z nich jsou na první pohled modernější a uživatelsky přívětivější než náš registr,“ připustil prof. Hiller. Přes tento sdílený zdroj inspirace přetrvává v této oblasti značná heterogenita. To prof. Hiller ukázal na srovnání 19 evropských registrů: „Všechny obsahují data o léčbě, většina také popisuje stupeň disability, výsledek magnetické rezonance a relapsy. Jen ale asi polovina registrů sbírá informace o kvalitě života nebo o hodnocení kognice. Navíc zrovna například u kognice vidíme, že k jejímu posouzení se používá mnoho rozdílných nástrojů, což pak znemožňuje porovnání a případnou agregaci dat. Určitá další standardizace by byla ku prospěchu všech,“ řekl prof. Hiller.
Do švédského registru přispívá 70 klinických jednotek, aktivně je v něm nyní registrováno přes 17 000 pacientů. „Byl založen už v roce 1990, zažili jsme s ním mnoho úspěchů, ale někdy také pocit frustrace, i v tom může být zdrojem poučení pro podobné projekty.“
Jednou z předností databáze je, že postihuje i psychosociální aspekty onemocnění, kromě kvality života například pracovní kapacitu a rehabilitaci.
Na longitudinálních datech z tohoto registru prof. Hiller dokumentoval, jak se v čase, dekádu od dekády, prognóza pacientů s roztroušenou sklerózou zlepšuje a progrese onemocnění je stále pomalejší, což je způsobeno především rozšiřujícím se spektrem léčebných možností.
Investice do léčby se vracejí
Takto sofistikovaný sběr dat umožnuje i farmakoekonomické analýzy. A z nich je patrné, že investice do léčby se vracejí. „Navzdory vyšším nákladům na léky se celkový ekonomický dopad onemocnění roztroušenou sklerózou snižuje – to je dáno hlavně nižšími náklady na sociální dávky,“ popsal prof. Hiller.
Pokud jde o zahájení léčby, analýzy registru jsou v plném souladu se závěry klinických studií – jednoduše platí, že čím dříve, tím lépe. „Vidíme, že pacienti, u nichž byla léčba zahájena do roka od nástupu symptomů, dosáhnou při posuzování disability pomocí skóre EDSS hodnoty 4 o deset let později než ti, kteří se k léčbě dostali až po třech letech. To je skutečně výrazný klinický rozdíl.“
Dobrou zprávou je i to, že se postupně daří zkracovat průměrnou dobu od prvních symptomů do stanovení správné diagnózy. Zatímco v roce 1995 se tento interval blížil k šesti letům, činí nyní dva roky. „I to ale je příliš, s tímto údajem nemůžeme být spokojeni,“ komentoval prof. Hiller.
Dále se prof. Hiller zaměřil na prospektivní observační studie, které odpovídají na některé specifické klinické otázky. „Příkladem může být ambiciózní projekt CLARION, na kterém participuje devět evropských registrů.“
Do této neintervenční studie se plánuje zařadit 8 000 pacientů z patnácti zemí, kteří zahajují léčbu kladribinem. Průměrná doba sledování by měla dosáhnout deseti let a finalizace výsledků je plánována na rok 2034. Kladribin představuje první perorální přípravek s mechanismem účinku, který je označován jako selektivní imunorekonstrukční terapie, a je nyní schválen v 65 zemích světa.
Velkou část pacientů s roztroušenou sklerózou tvoří mladé ženy, které onemocnějí ještě před naplněním svých reprodukčních plánů. Otázky spojené s léčbou v těhotenství jsou proto u roztroušené sklerózy ještě naléhavější než u jiných onemocnění. I proto vznikla prospektivní studie CLEAR, v jejímž rámci se buduje databáze žen, které byly léčeny kladribinem půl roku před graviditou a během ní. „Plánuje se nábor 447 gravidních žen ze sedmi center, děti budou sledovány minimálně po dobu jednoho roku. Výsledky lze v tomto případě očekávat již v roce 2028. V rámci této studie bude výskyt vrozených vad porovnáván s populací těhotných žen, které nebyly exponovány žádné chorobu modifikující léčbě,“ popsal prof Hiller a zakončil svou prezentaci slovy: „Registry jsou nenahraditelným zdrojem informací o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti léčby, a také nástrojem pro standardizaci péče.“
Další významnou databází, která posouvá léčbu roztroušené sklerózy, je mezinárodní registr MSBase. V tomto případě počet pacientů překročil už 68 000, přes 4 000 z nich zařadilo některé z českých center. O registru na sympoziu hovořila Suzanne Hodgkinsonová z University of New South Wales v australském Sydney: „MSBase je užitečným nástrojem, který nám dává vodítka pro péči především o nemocné s dlouhou trajektorií onemocnění a komplexní léčbou,“ řekla.
I dr. Hodgkinsonová uvedla příklady některých analýz dat z registru. Jedna z nich potvrdila trend zvyšujícího se počtu žen, které počnou během léčby. Práce popisovala celkem 635 těhotenství, 42 procent z nich začalo během podávání chorobu modifikujících léků. Tento podíl v čase roste – zatímco v roce 2006 činil 26 procent, o deset let později už 62 procent. „Vidíme tedy mnohem širší penetraci této léčby mezi mladými ženami,“ komentovala dr. Hodgkinsonová.
Další práce založená na datech z MSBase se týkala predikce aktivity onemocnění po přerušení léčby. Ta analyzovala záznamy 4 842 nemocných s mediánem sledování 5,6 roku. „Důvodů, proč je léčba přerušena, je mnoho. Může jít o intoleranci nebo přesvědčení pacienta, že mu léčba nepomáhá, ale také o plánované těhotenství,“ popsala S. Hodgkinsonová.
V této klinické situaci byla dokumentována srovnatelná aktivita nemoci pro fingolimod, interferon i glatiramer acetát – po vysazení těchto léků se roční míra relapsu pohybuje kolem hodnoty 0,2. U natalizumabu je pak riziko relapsu znatelně vyšší. „Takové poznatky jsou užitečné i pro komunikaci s nemocnými, ti by měli mít informaci o tom, jaké důsledky přerušení terapie má.“
Suzanne Hodgkinsonová se dále věnovala vlastním datům popisujícím účinnost kladribinu v reálné klinické praxi. V Austrálii byl lék schválen v roce 2017 pro léčbu remitentní‑relabující roztroušené sklerózy za účelem snížení frekvence klinických relapsů a zpomalení progrese disability. Dr. Hodgkinsonová představila soubor 43 nemocných, kteří byli takto léčeni více než tři měsíce a souhlasili se zařazením do MSBase. Jednalo se o pacienty s průměrným věkem 50 let a relativně dlouhým trváním nemoci (s průměrem 15,7 roku). Průměrná vstupní hodnota EDSS byla 4,4. „Všichni tito pacienti mají doteď hodnotu EDSS buď stabilní, nebo nižší než na začátku léčby kladribinem,“ řekla Suzanne Hodgkinsonová s tím, že tento výsledek přitom není za cenu významné toxicity. „U tří nemocných se vyskytly gastrointestinální potíže – průjem a zvracení, ostatní nežádoucí účinky byly méně frekventní.“
Registr MSBase obsahuje data od 388 nemocných, kteří zahájili léčbu kladribinem do července 2019. Pro 17 procent z nich šlo o léčbu první linie, na druhé straně spektra je třetina pacientů, kteří byli předléčeni třemi nebo více léky. Suzanne Hodgkinsonová ve své prezentaci ukázala křivku popisující podíl nemocných, kteří na této léčbě setrvávají, ta je v čase téměř vodorovná, stejně tak jako křivka, která zobrazuje podíl nemocných bez relapsu, zatím však je doba sledování relativně krátká. Tato analýza byla na letošním kongresu ECTRIMS představena formou posteru.
Další zemí s vysokou úrovní sběru dat z reálné praxe je Německo. O současném stavu a ambicích německých registrů na sympoziu hovořil prof. Heinz Wiendl z univerzitní nemocnice v Münsteru. V Německu je aktivních několik velkých projektů týkajících se roztroušené sklerózy. Především jde o databázi KKNMS, tedy o registr, který organizuje Kompetenznetz Multiple Sklerose, což je sdružení výzkumných kapacit založené z vládní iniciativy. Jeho součástí je longitudinální kohortová prospektivní studie, která mapuje vývoj onemocnění u 1 400 nemocných, u nichž byl mezi lety 2010 a 2018 zachycen klinicky izolovaný syndrom (CIS) nebo diagnostikována časná remitentní‑relabující roztroušená skleróza. Další registr pod zkratkou MSFR vede od roku 2001 Německá společnost pro roztroušenou sklerózu, což je primárně pacientská organizace.
I prof. Wiendl zmínil observační studie s německými pacienty popisující průběh onemocnění při léčbě kladribinem. Jedná se o studii CLEVER, zaměřenou na to, jak jsou pacienti spokojeni s terapií. Druhé takové hodnocení představuje studie CLADQoL. Jak její název napovídá, jde v ní především o sběr dat týkajících se kvality života. Nábor do obou studií stále probíhá, k dispozici již ale jsou první data. „Pokud jde o bezpečnost, i zde se potvrzuje výhodný bezpečnostní profil kladribinu, jak jej známe z klinických studií. Nebyly zaznamenány žádné nové varovné signály, i výskyt leukopenie byl nižší, než tomu bylo v registrační studii CLARITY. Leukopenie je při léčbě kladribinem poměrně častá, jen zřídka si ale vyžádá přerušení terapie,“ řekl prof. Wiendl s tím, že ani zde se při léčbě kladribinem neobjevuje rozpor mezi kontrolovaným klinickým hodnocením a daty z reálné praxe.
Zdroj: MT