Trifluridin/tipiracil rozšiřuje terapeutické možnosti léčby metastatického karcinomu žaludku

Trifluridin/tipiracil byl původně schválen pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu ve třetí a vyšší linii léčby. Nově, od září 2019, se stává také vůbec prvním schváleným lékem u metastatického karcinomu žaludku ve třetí linii, a přináší tak důležité rozšíření léčebných možností a další zlepšení prognózy pro pacienty. Možnosti optimální volby léčebné strategie u těchto dvou diagnóz byly předmětem odborného sympozia podpořeného společností Servier, které se konalo 27. září v rámci kongresu ESMO v Barceloně.

Karcinom žaludku (GC) spolu s kolorektálním karcinomem (CRC) patří k jedněm z nejčastěji se vyskytujících nádorových onemocněním s vysokou mortalitou. GC je globálně pátým nejčastějším typem malignit (1 003 701 případů v roce 2018) a třetí nejčastější v případě úmrtí na zhoubné nádory. Přesto až do září 2019 nebyla pro jeho léčbu schválena v Evropě žádná 3. linie léčby. CRC je hned třetím nejčastějším zhoubným novotvarem (1 849 518 v roce 2018) a druhou nejčastější příčinou úmrtí. Zde byly pro třetí linii léčby schváleny již dva léky, v současnosti se jí dostává 43–52 procentům nemocných.

Optimalizace volby pacientů a správně načasovaná a zvolená terapie tak dnes může pomoci rozšířit pokračování léčby. Jak se účastníci sympozia shodli, při volbě léčebných postupů je ale důležité mít na paměti rovnováhu mezi celkovým přežitím (OS) a kvalitou života. Na otázku, jaký faktor je pro přítomné lékaře při volbě 3. linie léčby nejdůležitější, jich 73 procent zvolilo právě zachování kvality života, dalších 18 procent vidělo prioritu v prodloužení přežití.

Třetí linie léčby mGC realitou

Karcinom žaludku se řadí k zhoubným nádorům s tradičně špatnou prognózou. U celých dvou třetin pacientů s GC v západních zemích je onemocnění diagnostikováno až v době lokálně pokročilé nebo metastatické formy nemoci. Dlouhodobého přežití je dosaženo jen u 25 procent pacientů s karcinomem žaludku a jícnu. Na téma využívání nových dat při volbě terapeutických postupů u pacientů s metastatickým karcinomem žaludku (mGC) vystoupila Elizabeth Smythová z anglického Cambridge University Hospital. Jak uvedla, ačkoli je mnoho pacientů s pokročilým GC vhodnými kandidáty pro 3. linii léčby, dostává se jí jen malé části z nich. „Třetí linie léčby může být možností pro pacienty s adekvátním projevem onemocnění, kteří jsou ochotni podstoupit další léčbu. Přesto je podíl těch, kterým se jí dostalo, velmi nízký, např. USA 16 procent, Itálie 15 procent oproti 42 procentům a 39 procentům pacientů, kteří podstoupí 2. linii,“ uvedla.

Dr. Smythová prezentovala výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III TAGS (n = 507), která probíhala ve 110 nemocnicích 17 zemí u pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce, kteří již absolvovali minimálně dva režimy chemoterapie. Výsledky studie ukázaly medián OS ve skupině s trifluridin/ tipiracilem (FTD/TPI) 5,7 měsíce vs 3,6 měsíce u pacientů na placebu (HR = 0,69). Ve 12. měsíci stále žilo ze skupiny na FTD/TPI 21 procent pacientů, v placebové skupině pouze 13 procent. Potvrdilo se, že léčba FTD/TPI prodloužila období bez progrese onemocnění (PFS), kdy kontroly nad onemocněním bylo dosaženo u 44 procent pacientů léčených FTD/TPI. Výsledky studii potvrdily, že léčba FTD/TPI je spojena s klinicky a statisticky významným prodloužením OS a snížením rizika úmrtí o 31 procent.

„Výsledky ukazují, že přípravek Lonsurf (trifluridin/tipiracil) významně zlepšil celkové přežití ve srovnání s placebem, byl dobře tolerován v této předléčené populaci pacientů s pokročilým karcinomem žaludku a že by se právě tento lék mohl stát novou možností léčby pro zmíněnou populaci nemocných,“ uvedla dr. Smythová s tím, že americká FDA schválila v únoru 2019 FTD/TPI pro léčbu pacientů již léčených pro pokročilý GC a adenokarcinom gastroezofageální junkce, v Japonsku byl lék ve 3. linii onemocnění u pacientů s progresí po chemoterapii schválen v srpnu. V Evropě v září 2019 i EMA schválila FTD/TPI jako monoterapii pro dospělé s mGC a adenokarcinomem gastroezofageální junkce, kteří prošli minimálně dvěma léčebnými režimy pokročilého onemocnění.

Jak dr. Smythová shrnula, až donedávna nebyl dostatek dat podporujících léčbu mGC/mGEJC po 2. linii léčby, a neexistovala tudíž žádná schválená terapie pro 3. linii léčby. Studie TAGS je první globální studií fáze III potvrzující pozitivní léčebný efekt trifluridin/tipiracilu a ukazující klinicky významné zlepšení OS. Účinnost trifluridin/tipiracilu byla potvrzena napříč všemi skupinami pacientů, včetně pacientů s předchozí gasteroktomií u mGC nebo mGEJC i pacientů bez gasteroktomie. „Neméně důležitou skutečností je, že kvalita života byla zachována v průběhu studie u většiny funkčních a symptomatických hodnocení, díky dosavadním výsledkům se tak trifluridin/tipiracil stává nově schválenou klinicky ověřenou možností 3. linie léčby pacientů s mGC a mGEJC v Evropě,“ uzavřela dr. Smythová.

Prodloužení OS spolu se zachováním kvality života

Na prodloužení přežití pacientů za současného udržení kvality života v pozdějších liniích léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) se v přednášce zaměřil dr. Gerald Prager z rakouské Medical University of Vienna. Jak připomněl, pro 3. linii léčby mCRC jsou jedinými schválenými možnostmi trifluridin/tipiracil a regorafenib.

Na otázku, jakou 3. linii léčby by přítomní volili u pacienta s mCRC s mutací RAS, uvedlo 60,7 procenta přítomných FTD/TPI, 25,8 procenta regorafenib, 10,1 procenta zařazení do klinické studie a 3,4 procenta by se rozhodlo pro reintrodukci nebo rechallenge předchozí léčby.

Léčby FTD/TPI je doporučena pro pacienty předléčené fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem a bevacizumabem a pro pacienty s RAS‑wt s protilátkami EGFR. Toto doporučení vychází z dat (úroveň doporučení I) z klinických studií fáze III, obdobně jako doporučení regorafenibu, který míří na stejnou skupinu pacientů. Poslední, třetí možností, kterou v případě 3. linie léčby dnes lékaři mají, je rechallenge. „Avšak evidence na podporu rechallenge je zatím limitovaná. Máme k dispozici zatím jen data studií fáze II,“ vysvětluje. Např. studie CRICKET fáze II se zaměřuje na rechallenge s cetuximabem a irinotekanem ve 3. linii léčby mCRC.

Jak dr. Prager připomněl, schválení FTD/TPI ve 3. linii léčby ovlivnilo i výsledky fáze III studie RECOURSE (n = 800) pro pacienty s refrakterním mCRC, která ukázala signifikantní zlepšení OS u FTD/TPI oproti placebu (7,2 měsíce vs. 5,2 měsíce), hazard ratio (HR) pro úmrtí ve skupině s FTD/TPI 0,68 (95% CI 0,58–0,81; p < 0,001), medián PFS 2,0 vs. 1,7 měsíce (HR = 0,48). K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila neutropenie a leukopenie (38 %, 21 %). Febrilní neutropenie se vyskytovala vzácně (4 %). Důležité je, že v době přerušení terapie trifluridin/tipiracilem si skóre ECOG PS udrželo 84 procent pacientů a benefit z podávání FTD/TPI byl konzistentní napříč podskupinami pacientů.

Z dat vyplývá, že nejvýraznější přínos v přežití byl zaznamenán v nejlepší prognostické skupině pacientů, tedy s ECOG PS 0–1, s < 3 metastatickými lokacemi, ≥ 18 měsíců od diagnózy a bez jaterních metastáz v době diagnózy. V této skupině byl OS 16,4 měsíce při léčbě FTD/TPI vs. 8,6 měsíce na placebu. Celých 47–60 procent pacientů nezaznamenalo žádné zhoršení kvality života a 20 procent dokonce hlásilo zlepšení.

„Dosavadní výsledky demonstrují dlouhodobou odpověď na léčbu u FTD/TPI, zároveň zdůrazňují důležitost pacientova profilu, kterou musíme při volbě 3. linie léčby vždy brát v úvahu, protože je nutné zachovat optimální rovnováhu mezi účinností léčby a kvalitou života. FTD/TPI je jedním ze dvou léků schválených pro 3. linii léčby u mCRC, ale v praxi jsou běžně používány i další léčebné možnosti. Avšak vezmeme‑li v úvahu 84 procent pacientů, kteří setrvali na ECOG PS 0–1 po přerušení léčby, je zřejmé, že tento přípravek významně rozšiřuje možnosti péče o pacienty s mCRC,“ uzavřel dr. Prager.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Trifluridin/tipiracil

Trifluridin/tipiracil je perorálně podávaná kombinace analogu thymidinu na bázi nukleové kyseliny – trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy – tipiracil hydrochloridu. Jde o spojení cytostatika a látky, která brzdí jeho degradaci. Aktivní komponentou je v tomto případě trifluridin – antineoplastický nukleosidový analog, který je po fosforylaci začleňován přímo do DNA, čímž ovlivňuje její funkce. Koncentrace trifluridinu v krvi se udržuje prostřednictvím tipiracilu, který je inhibitorem thymidin fosforylázy – enzymu degradujícího trifluridin. Trifluridin/tipiracil je vysoce účinným přípravkem používaným zatím ve vyšších liniích léčby – nyní již nejen u metastatického CRC, ale i metastatického karcinomu žaludku, kde může prodloužit OS pacientů v řádu několika měsíců při zachování dobré kvality života.

Využívání dat ze studií v reálné praxi

Na rozdíly mezi daty z klinických studií fáze III a evidencí z reálné praxe (RWE) se ve své přednášce zaměřil prof. Alfredo Falcone, University of Pisa v Itálii. Jak připomněl, zatímco pacienti zařazení do studií jsou prospektivně randomizováni do skupin, v praxi k randomizaci nedochází a data jsou shromažďována převážně retrospektivně. Do klinických studií jsou pacienti vybíráni na základě striktních kritérií, která jsou však v běžné praxi mnohem mírnější. I průběh léčby a její pokračování má v případě klinických hodnocení přesně danou fixní podobu, zatímco v reálné praxi je léčba a follow‑up mnohem variabilnější. „Je zřejmé, že RWE může lépe reflektovat účinnost a bezpečnost léčby v praxi u reálné populace. Je ale třeba mít na mysli, že data z praxe a z fází III klinických studií se vzájemně doplňují,“ zdůraznil.

Účinnost a bezpečnost dvou schválených přípravků doporučených pro léčbu mCRC ve třetí a dalších liniích léčby, tedy FTD/TPI a regorafenibu, byla podle něho již potvrzena nejen klinickými studiemi, ale i daty z reálné praxe. Navíc studií stále přibývá, např. evidence fáze IIIB globální klinické studie PRECONNECT (n = 464) potvrdila účinnost a bezpečnost FTD/TPI srovnatelnou s výsledky fáze III globální studie RECOURSE (n = 534) – viz tabulku 1.

Adherencí k léčbě FTD/TPI a regorafenibem se v reálné praxi zabývala retrospektivní studie analyzující americké databáze léčebných postupů (n = 3 055). Z dat vyplývá, že podíl pacientů, kteří přerušili léčbu, byl vyšší v případě regorafenibu – 78 procent pacientů v šestém měsíci léčby oproti 62 procentům pacientů léčených FTD/TPI (p < 0,001).

Účinnost FTD/TPI v klinické praxi potvrzují i data z několika menších retrospektivních studií:

• systematická review (n = 1 008), PFS 2,2 m, OS 6,6 m
• španělská studie SI (n = 59), PFS 2,8 m, OS 7,2 m
• britská studie SI (n = 91), PFS 4,1 m, OS 8,7 m
• britská studie SI (n = 75), PFS 94 dní, OS 236 dní
• portugalská multicentrická studie (n = 98), PFS 3,0 m, OS 5,6 m (SI – single institution, studie pořádaná v jednom zařízení)

Bezpečnostní profil RWE studií byl totožný s klinickými studiemi, přičemž studie v jednotlivých zařízeních (SI) zaznamenaly lepší výsledky u FTD/TPI oproti regorafenibu.

„Můžeme říci, že bezpečnost a účinnost léčby FTD/TPI potvrzují i výsledky z retrospektivních studií v reálné praxi. RWE by měla být analyzována a sloužit jako doplněk dat z klinických studií, aby bylo možno lépe identifikovat pacienty, kteří mohou z léčby nejvíce benefitovat. Při absenci validačních prediktivních faktorů záleží výběr pacientů a volba terapie na stanovení přesné prognózy a dalších klinických charakteristik, včetně profilu tolerance k léčbě,“ uzavřel prof. Falcone.

Pokrok v managementu mCRC

Nové cílené terapie přinášejí stále nové možnosti pro zlepšení výsledků léčby nemocných s mCRC. Na jejich význam v léčbě tohoto prognosticky špatného onemocnění se ve své přednášce zaměřil prof. Thierry André ze Saint‑Antonine Hospital ve Francii. Jak připomněl, před 25 lety, kdy začínal klinickou praxi, byl medián přežití mCRC 10 měsíců, nyní je trojnásobný a nyní je poprvé za pomoci imunoonkologie možné některé pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem vůbec léčit. Přitom se očekává, že v blízké budoucnosti se právě léčba mCRC může od té dnešní zásadně lišit.

„Nesmíme zapomínat, že na základě genomického statusu rozlišujeme dva typy kolorektálního karcinomu – MSI (mikrosatelitní instabilita) a CIN (chromozomální instabilita), lišící se nejen fenotypovým obrazem, lokalizací primárního nádoru, ale hlavně zastoupením mutací onkogenů, a tedy i léčbou. K běžným mutacím mCRC patří mutace KRAS (mutace na exonu 2, 3 nebo 4), NRAS (mutace na exonu 2, 3 nebo 4) a mutace BRAF V600E, které tvoří nové cíle léčby mCRC,“ uvedl s tím, že medián OS po první linii léčby mCRC se u jednotlivých mutací liší, u mutací wt‑ ‑KRAS a NRAS se pohybuje mezi 17 a 32 měsíci, u mt‑KRAS a NRAS mezi 14 a 21 měsíci a u mt‑BRAF V600E je 11 měsíců. Zde se nyní objevuje mnoho impresivních výsledků ze studií fáze II, ale je třeba počkat na konečná data.

Jak prof. André zdůraznil, fáze III studie BEACON CRC (encorafenib + cetuximab +/– binimetinib u pacientů s mutací BRAF) byla vůbec první, která potvrdila prodloužené přežití na základě cílené léčby bez použití chemoterapie u pacientů s mCRC definovaným na základě biomarkerů. „Výsledky této studie definují nové standardy péče pro populaci pacientů s progredujícím onemocněním po 1. nebo 2. linii léčby metastatického onemocnění,“ zdůraznil. Nová data přináší i cílená léčba HER2 pozitivního mCRC, jde o kombinaci trastuzumabu a lapatinibu (italská studie HERACLES) nebo trastuzumabu s pertuzumabem (MyPathway). Problémem těchto studií je podle prof. Andrého, že byly provedeny příliš pozdě v procesu onemocnění a je třeba provést studie i v dřívějších fázích nemoci.

Ukazuje se, že FTD/TPI je léčebnou možností u pacientů s 5‑FU rezistentním mCRC. Pro většinu pacientů znamená chemoterapie fluoropyrimidiny stále základ léčby. FTD/TPI se ukazuje jako zajímavý lék, jak zlepšit výsledky léčby právě zde. Jak 5‑fluorouracil (FU), tak i FTD inhibují metabolismus nukleotidů v buňce za využití rozdílných mechanismů. TPI inhibuje degradaci FTD, tím napomáhá zajistit a prodloužit protinádorovou odpověď u 5‑FU rezistentních pacientů s buněčnou linií karcinomu žaludku. Tyto poznatky naznačují, že právě FTD/TPI je terapeutickou možností pro pacienty již dříve léčené terapiemi založenými na 5‑FU.

I další preklinické studie ukazují protinádorovou aktivitu FTD/TPI u 5‑FU buněčné linie rezistentního karcinomu žaludku. Tato zjištění naznačují nejen to, že FTD/TPI je možností léčby pro pacienty dříve léčené terapií založené na 5‑FU, ale z dalších klinických studií vyplývá i to, že kombinovaná léčba může prodloužit kontinuum péče.

Podle prof. Andrého pokrok do managementu mCRC přinesly hlavně průlomové terapie anti‑PD‑1 a anti‑CTLA‑4, které, jak potvrzují klinické studie, přinášejí výbornou odpověď na léčbu pacientů s MSI/dMMR mCRC, zlepšení PFS a OS. Výsledky fáze III studie BEACON prokázaly, že cílená terapie přináší zlepšení OS u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s mutací BRAF.

„Optimalizace chemoterapie a cílené léčby může zlepšit výsledky léčby pro většinu pacientů s mCRC. Ukazuje se, že kombinace FTD/TPI s jinými léky zlepšuje výsledky v první linii i následných liniích léčby mCRC. Nyní čekáme na výsledky fáze III studie SOLSTICE, která přinese data o kombinaci FTD/TPI a bevacizumabu v 1. linii léčby mCRC u pacientů, kteří nejsou kandidáty pro léčbu intenzivní chemoterapií, a posune nás zase o krok dále,“ shrnul prof. André.

Zdroj: MT