Přeskočit na obsah

Dosažení nových horizontů léčby psoriázy je realitou

Akcelerace vývoje v léčbě psoriázy je mimořádná – a to nejen v kontextu dermatologie. Rychle přibývají nové, specificky zacílené lékové skupiny. Jednu z posledních představují inhibitory interleukinu 23. Na jejich potenciál se zaměřili přednášející v rámci odborného sympozia podpořeného společností AbbVie, které bylo součástí programu letošního kongresu EADV (European Academy of Dermatology and Venereology), který se konal od 9. do 13. října v Madridu.



Psoriáza je chronické recidivující autoimunitní systémové onemocnění, při kterém dominuje kožní symptomatologie. Ve svých závažných formách má výrazně negativní dopad na kvalitu života – a také život zkracuje. Terapeutické možnosti se u této nemoci ale rychle mění. Do roku 2004 byla pro léčbu závažné psoriázy lékařům k dispozici pouze konvenční systémová terapie založená zejména na metotrexátu, retinoidech a cyklosporinu. Velký zlom nastal s nástupem biologik. Nejprve byla schválena anti‑TNF léčba etanerceptem, v roce 2006 přichází infliximab a o rok později adalimumab. V posledních deseti letech se objevují monoklonální protilátky cílené na interleukiny 12/23, 17 a nejnověji pak na interleukin 23. A právě ten podle všeho představuje hlavní regulační cytokin v patogenezi psoriázy. Jeho terapeutické zablokování tak zasahuje přímo v podstatě zánětlivých psoriatických procesů.

V úvodu sympozia se mohli přítomní vyjádřit k tomu, co považují při léčbě středně závažné až závažné formy psoriázy za nejdůležitější. Pro 31 procent z nich to byla vysoká míra odpovědi a pro stejný počet i délka trvání odpovědi na léčbu, následovala bezpečnost léčby (21 %), možnost volby podle individuálních potřeb pacienta (10 %) a rychlost nástupu odpovědi (8 %). V odpovědi na otázku, co je nejdůležitější pro pacienta, se 28 procent dotázaných domnívalo, že pro nemocné je nejpodstatnější zhojení psoriatických projevů, stav bez symptomů, jako je svědění a bolest (19 %), méně nežádoucích účinků léčby (17 %), méně času stráveného každodenní léčbou (13 %), konec obav ze zhoršení onemocnění (12 %) a důvěra v léčbu (11 %).



Přelom v léčbě psoriázy – inhibitor IL‑23

Inhibitory interleukinu 23 (IL‑23) přitom vycházejí vstříc jak očekáváním kliniků, tak potřebám pacientů. To demonstroval prof. Richard Langley, Dalhousie University, Halifax, Kanada, na výsledcích tří programů klinického hodnocení fáze III. Jednalo se o studie VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE a ECLIPSE s guselkumabem, studie reSURFACE1, reSURFACE 2 s tildrakizumabem a studie UltIMMa‑1, UltIMMa‑2, IMMvent a IMMhance s risankizumabem. Všechny tyto přípravky již byly schváleny k léčbě psoriázy, poslední z nich, risankizumab, schválila EMA (Evropská léková agentura) v dubnu 2019 pro léčbu středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty na systémovou léčbu.

Dvojitě zaslepené, randomizované celosvětové studie UltIMMa‑1 a UltIMMa‑2 fáze III proběhly na 139 místech včetně ČR a byly zaměřeny na účinnost a bezpečnost risankizumabu u středně těžké až těžké psoriázy, jako komparátory sloužily ustekimumab a placebo. Studie splnily primární sledované cílové parametry. Z integrovaných analýz bylo dosaženo v 52. týdnu PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index – index postižené plochy a závažnosti psoriázy) u 81 procent pacientů na risankizumabu oproti 47 procentům na ustekinumabu. Úplného klinického zhojení, tedy PASI 100, dosáhlo z integrovaných analýz při léčbě risankizumabem 58 procent pacientů, u ustekimumabu to bylo 26 procent. Léčebná odpověď na risankizumab přitom přetrvávala dlouhodobě, a to i po vysazení léku.

Ve studii VOYAGE 1 bylo po 48 týdnech léčby dosaženo PASI 90 u 76 procent pacientů na guselkumabu vs. 48 procent na adalimumabu (PASI 100: 47 % vs. 23 %). Právě schopnost přípravku dosáhnout čisté nebo téměř čisté kůže je pro pacienty s psoriázou jedním z nejdůležitějších cílů léčby.

Odpovídají všichni pacienti na biologickou léčbu stejně? Které parametry výsledky léčby nejvíce ovlivňují? Je to jejich hmotnost, věk, předchozí biologická léčba, předchozí selhání biologické léčby, délka trvání nemoci? Všechny tyto parametry byly brány v úvahu při analýze provedených klinických hodnocení.

„Inhibitory IL‑23 přinášejí do léčby psoriázy setrvalou vysokou účinnost léčby, která není běžná u jiných klasických terapií. Ukazuje se, že čistá nebo téměř čistá kůže je dosažitelným cílem pro mnoho pacientů, kterým je tato léčba podávána. Na základě dlouhodobých dat nebyla potvrzena žádná specifická bezpečnostní rizika související s touto terapií. Rozdíly mezi jednotlivými inhibitory IL‑23 jsou předmětem dalších výzkumů,“ shrnul prof. Langley.



Nový horizont – jak jsme ho dosáhli?

V následující přednášce se prof. Wolf‑Henning Boehncke, University of Geneva, Švýcarsko, zaměřil na objasnění významu IL‑23 v lidském organismu v souvislosti s psoriázou. „IL‑23 iniciuje diferenciaci patogenních buněk Th17 a produkci IL‑17 v prepsoriatické kůži, v případě počátečních lézí pak IL‑23 podporuje přežití a expandování patogenních lymfocytů Th17. U chronické psoriázy přetrvávající vysoká koncentrace IL‑23 nadále udržuje nadměrnou produkci IL‑17, který je zdrojem zánětlivé reakce.“

Jak zdůraznil, právě porozumění klíčové úloze IL‑17 a především pak IL‑23 v imunopatogenezi psoriázy vedlo k významnému posunu v jejích terapeutických možnostech. Vysoká účinnost inhibitorů IL‑23 učinila PASI 90 a PASI 100 převládajícími primárními cíli v klinických studiích. Ještě před několika lety se účinnost léku hodnotila jeho schopností navodit PASI 50 či PASI 75. „Nové přístupy založené na inhibici IL‑23 mají všechny charakteristické vlastnosti, které považujeme u středně těžké až těžké plakové psoriázy za důležité, je to především díky jejich schopnosti omezit aktivitu klíčové zánětlivé kaskády IL‑23/IL‑17,“ dodal s tím, že pomocníkem pro interpretaci dat klinických studií je i koncept efektorových a regulačních cytokinů.

Systém cytokinů je podle prof. Boehnckeho charakteristický redundancí a synergií, což vyžaduje, abychom výše uvedenou klasifikaci používali s opatrností. Blokováním IL‑23 specifického k podjednotce p19 (jakým je i risankizumab) na rozdíl od inhibitoru IL‑23 s dominující podjednotkou p40 šetří buňky Th1 a na rozdíl od blokování IL‑17A může cílit primárně na patogenní Th17 buňky.



Rozdíly a podobnosti jednotlivých inhibitorů IL‑23

Je třeba mít na paměti, že i mezi jednotlivými inhibitory IL‑23 existují rozdíly. Risankizumab, guselkumab a tildrakizumab se od sebe navzájem liší v afinitě, poločasu rozpadu a účinnosti. Jejich odlišné vazebné stránky pak vysvětlují různé způsoby působení. Např. risankizumab je protilátkou s vysokou afinitou IL‑23, která je čtyřikrát až osmkrát vyšší než u tildrakizumabu.

Risankizumab a guselkumab blokují vazbu IL‑23 na IL‑23Rα, zatímco tildrakizumab redukuje afinitu IL‑23 na IL‑23Rα (např. ustekinumab blokuje kompletně vazbu IL‑23 na IL‑23p40/IL‑12Rβ). Všechny tyto molekuly mají odlišné (i když překrývající se) epitopy na podjednotce p19.

Mezi potenciální rizika a komplikace biologické terapie patří infekce, malignity, infuzní reakce, reakce v místech vpichu nebo neurologické příznaky. Vzhledem k tomu, že TNF hraje klíčovou úlohu při tvorbě granulomů, například tuberkulotických, je třeba zejména před zahájením terapie vyloučit přítomnost latentní tuberkulózy. Dnes již víme, že riziko TBC může být u některých monoklonálních protilátek (infliximabu a adalimumabu) vyšší ve srovnání s jinými (např. etanerceptem), nicméně je doporučeno pacienty pečlivě sledovat pro infekce, včetně TBC, před léčbou, v jejím průběhu i po ní. Diskutovanou otázkou je tedy i vztah mezi užíváním inhibitorů IL‑23 a IL‑17 a možností zvýšení rizika TBC. V případě těchto interleukinů IL‑17 a IL‑23 ve vztahu k tuberkulóze připomněl prof. Boehncke následující výsledky studií:

  • Ustekinumab – analýza napříč pěti klinickými studiemi ukazuje, že podává‑li se souběžně s profylaxí INH (izoniazid), neukazuje, že by znamenal zvýšené riziko reaktivace TBC nebo míru závažnosti ve spojení s INH toxicitou u psoriatických pacientů s LTBI (latent tuberculosis infection).
  • Secukinumab – ze 107 pacientů léčených tímto lékem testovaných na pozitivitu TBC jich 25 mělo historii plicní TBC nebo LTBI, nikdo z nich neužíval anti‑TB léčbu v průběhu studie a u nikoho nedošlo k reaktivaci TBC.
  • Ixekizumab – data z 11 klinických studií ukázala, že napříč 5 730 pacienty nedošlo k aktivaci TBC (13 478 pacientoroků), identifikováno bylo 72 pacientů s TE‑LTBI (treatment emergent latent tuberculosis infection), u 14 pacientů byla diagnostikována LTBI po 52 týdnech léčby IXE, 12 bylo léčeno LTBI specifickou terapií. U žádného pacienta s TE‑LTBI se v průběhu pozorování nevyvinula aktivní forma TBC.
  • Guselkumab – ze studie VOYAGE 1 a VOYAGE 2 byla analyzována data 130 pacientů s pozitivním testem na LTBI randomizovaných k různé souběžné anti‑TBC terapii. Nebyl zaznamenán žádný případ aktivní TBC, včetně reaktivace LTBI u pacientů na léčbě guselkumabem, ať s předchozí LTBI do 100. týdne léčby, nebo bez ní. Dlouhodobá léčba se ukázala být dobře tolerována i u pacientů s LTBI na souběžné anti‑TBC terapii.
  • Risankizumab – napříč klinickými studiemi III. fáze bylo sledováno 72 pacientů s latentní TBC, kteří byli zároveň s risankizumabem léčeni i příslušnou profylaxí TBC. V průběhu studie ani v jejím follow‑up v 84. týdnu nebyl zaznamenán žádný výskyt aktivní TBC. Z celkem 31 pacientů ze studie IMMhance s latentní TBC, kteří v průběhu studie nedostali profylaktickou léčbu, nedošlo u nikoho k rozvoji aktivní formy TBC ani v následném sledování do 55. týdne léčby risankizumabem.

„Screening latentní TBC a testování je požadováno při užívání jakékoli biologické léčby. Dnes již máme k dispozici řadu povzbuzujících bezpečnostních dat pro antagonisty dráhy IL‑23/IL‑17 týkajících se tuberkulózy a další nově vznikající bezpečnostní údaje nám pomáhají při analýze rizik a přínosů moderních terapií,“ shrnul prof. Boehncke.



Budoucnost již nastala a přináší pacientům život bez vlivu psoriázy

Na praktické aspekty léčby a na využití IL‑23 v praxi se soustředila profesorka Jo Lambertová, Ghent University Hospital, Belgie. To, že je zapotřebí aktualizovat management léčby psoriázy, se domnívaly tři čtvrtiny přítomných v sále.

Lékařka prezentovala kazuistiku 51leté pacientky se závažnou psoriázou (PASI 20), se svědící a krvácející pokožkou, trpí úzkostí (HADS 11) (Hospital Anxiety and Depression Scale) a od rozpadu vztahu i depresí (HADS 9), sporadicky navštěvuje psychologa, denně užívá léky na spaní a antidepresiva, má hypertenzi (158/140 mm Hg), nadváhu (BMI 27,4), závislost na alkoholu (2 láhve vodky týdně). Je dlouhodobě na nemocenské (déle než rok). Léčba psoriázy založená pouze na lokální terapii neměla dostatečný efekt. Onemocnění má značný vliv na kvalitu života (DLQI 24). Pacientka je demotivovaná, žádná léčba podle ní nefunguje, přestala užívat všechny léky, praktický lékař jí prý již dříve řekl, že žádná léčba neexistuje. Na dermatologickou kliniku přišla z vlastní iniciativy (našla na webu) a po vysvětlení léčebných možností je připravena zkusit cokoli dalšího.

Co je třeba udělat:

  • screening dalších s psoriázou souvisejících komorbidit, v případě potřeby odeslat k odborníkovi (psoriatická artritida, diabetes, dyslipidémie),
  • zahrnout do péče řešení známých zdravotních problémů (hypertenze, deprese, psoriáza, závislost na alkoholu, nadváha),
  • věnovat pozornost psychosociálním aspektům (QoL) a faktorům životního stylu,
  • řešit nedostatečnou léčbu (zahájit systematickou terapii co možná nejdříve) a pokrytí celého spektra potřebné péče.

V této souvislosti prof. Lambertová upozornila na data z registru BioCAPTURE, která ukazují, že ženy trpící psoriázou jsou s biologickou léčbou onemocnění obecně méně spokojeny než muži. Ukazuje se, že také hlásí více nežádoucích účinků. „Pacienti doufají v život, kdy budou moci zapomenout na své onemocnění. Jak toho ale dosáhnout? Jsme na to připraveni?“ zeptala se s tím, že přístup k této problematice se v jednotlivých zemích liší.

Např. ve Španělsku vešla v roce 2016 v platnost dohoda Španělské dermatologické a venerologické akademie o cílech léčby, vytvořená skupinou zaměřenou na problematiku psoriázy, v níž odborníci navrhli biologika jako první linii léčby pro středně závažnou až závažnou formu psoriázy, na stejnou úroveň jako konvenční systémové léky a fototerapii. Za terapeutické cíle označili:

  • Ideální terapeutický cíl: PASI 90, PGA ≤ 1 nebo alternativně minimální a kontrolovatelné lokalizované zapojení pomocí lokální léčby (PGA ≤ 2 a absolutní PASI < 5), DLQI ≤ 1, prodloužení remise bez ztráty účinnosti léčby, nezhoršování komorbidit. Zde je třeba připomenout, že zátěž způsobená zánětem znamená bezpečnostní riziko pro léčbu s vlivem na její účinnost a do značné míry ovlivňuje možnou volbu vhodné terapie.
  • Kritéria pro vhodnou odpověď na počáteční léčbu a na léčbu z dlouhodobého hlediska (déle než šest měsíců) minimálně jedno z následujících: PASI 75, absolutní PASI < 5, PGA ≤ 1, DLQI < 5.
  • Požadovaná kritéria minimální účinnosti: PASI 50, při PASI < 50, je‑li pacient spokojen s výsledkem léčby, musí být DLQI < 5.

Obdobně již vznikla i belgická dohoda léčby k cíli u psoriázy, i ta představuje ambiciózní léčebnou strategii (viz schéma).

„Při současných možnostech mají při dostupnosti léčby pacienti již šanci dosáhnout čistší kůže. Je tedy nějaký důvod, proč k tomu nedochází? K nejčastějším překážkám patří chování pacienta, jeho přesvědčení o účinnosti léčby, přítomné komorbidity, zátěž zánětu, ale i charakteristika určitého léku. Všechny tyto faktory lze překonat tak, že je integrujeme do své praxe, přijmeme je společně s naším pacientem a řešíme,“ shrnula prof. Lambertová.

Jak se přednášející v rámci sympozia shodli, inhibitory IL‑23p19 mají schopnost transformovat léčbu psoriázy a zásadně zlepšit výsledky léčby pacientů. Nová éra, kdy budeme schopni dostat většinu pacientů do stavu, ve které bude mít jejich onemocnění minimální a velmi omezený vliv na jejich život, je již zde. Tři v poslední době schválené inhibitory IL‑23 se od sebe navzájem liší a podle toho je třeba je využívat. „Ukazuje se, že léčba směrem k vysokému, ale dnes již můžeme říci realistickému cíli, jako je čistá nebo téměř čistá kůže, je možná a je součástí našich odborných klinických doporučení. Je na nás, jako na dermatologické komunitě, abychom tuto účinnou léčbu zavedli do praxe, která bude řešit dosud neuspokojené potřeby pacientů s psoriázou a umožní jim žít životy, které touto nemocí již nebudou ovlivněny,“ uzavřela profesorka Lambertová.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…